Der Defekt lässt sich über die Amplifikation eines 206-bp-Fragments und anschließende Restriktionsanalyse nachweisen. Eine Restriktionsspaltung mit MwoI ergibt beim normalen Allel zwei Fragmente, während das defekte Allel in drei Fragmente gespalten wird (US-Patent 6780583).
3.1.3 Hämophilie A und B
Chromosom: CFAX Gen: F8 (Faktor 8)
NCBI: GeneID: 403875, GenBank: AF016234 DNA-Sequenz: NW_879563, Position 74395733-74248802 Mutationen: F8C-Mikrosatellitenpolymorphismus (Intron 21),
mittelschwere Hämophilie A, Golden Retriever ch8-Insertion (Intron 22), schwere Hämophilie, Irischer Setter, Zwergschnauzer, Redbone Coonhound
Chromosom: CFAX Gen: F9 (Faktor 9)
NCBI: GeneID: 404015, GenBank: M21757 DNA-Sequenz: NW_879563, Position 60900897-60933951
Mutationen: vollständige Deletion des Gens, Häophilie B, Labrador Retriever
Deletion der Exons 1-6, beginnend in 5’-UTR, endend zwischen Exons 6 und 7, nicht abschließend
charakterisiert, Pit Bull Terrier
1,5-kb-LINE1-Insertion nach Position 2071, Deutsch Drahthaar Vorstehhund
Del772-776+C777T, Lhasa Apso G1477A, Cairn Terrier
5-kb-Insertion nach Position 1471, Airdale Terrier
I. Krankheitsbild
Die Hämophilien A und B sind Störungen der sekundären Hämostase, die auf quantitativen oder qualitativen Defekten des Faktors VIII bei Hämophilie A und des Faktors IX bei Hämophilie B beruhen. Anhand der äußerlichen Anzeichen sind die beiden Erkrankungen kaum zu unterscheiden. In beiden Fällen handelt es sich um Störungen des intrinsischen oder intravascularen Gerinnungssystems. Die Ausprägung der Symptome ist bei beiden Erkrankungen abhängig von Grad und Art der Gerinnungsfaktorstörungen, denen zahlreiche verschiedene Mutationen zugrunde liegen.
Die Hämophilie gilt als der häufigste erbliche Gerinnungsdefekt bei Hunden und ist in zahlreichen Rassen beschrieben worden. Zur Häufigkeit der Erkrankungen innerhalb der einzelnen Rassen sind keine Zahlen veröffentlicht. Allerdings scheint Hämophilie A etwa drei bis viermal häufiger zu sein als Hämophilie B. Es wird unterschieden
zwischen Rassen mit sporadischen Fällen, die lediglich einzelne Individuen oder einzelne Würfe betreffen und Rassen mit familiären Fällen, mit mehr als einer betroffenen Generation innerhalb eines Pedigrees oder mehr als drei neuen Fällen pro Jahr.
Rassen in denen eine Form der Hämophilie A sporadisch auftritt sind Basenji, Basset, Bichon Frise, Blue Heeler, Bretonischer Spaniel, Cairn Terrier, Chihuahua, Chow Chow, Irischer Setter, Labrador Retriever (eine von drei verschiedenen Formen), Manchester Terrier, Pit Bull Terrier, Pembroke Welsh Corgi, Shetland Schäferhund, Shiba Inu, Toy Pudel West Highland White Terrier und Yorkshire Terrier. Rassen mit familiär auftretender Hämophilie A sind Akita, Australischer Schäferhund, Beagle, Boxer, Boykin Spaniel, Cocker Spaniel (zwei verschiedene Formen), Englische Bulldogge, Englischer Springer Spaniel, Deutscher Schäferhund (zwei verschiedene Formen), Deutsch Kurzhaar, Golden Retriever, Husky, Labrador Retriever (zwei von drei verschiedenen Formen), Lhasa Apso, Zwergdackel, Zwergschnauzer, Portugiesischer Wasserhund, Rottweiler, Rauhaarcollie, Scottish Terrier (zwei verschiedene Formen), Shar Pei, Shi Tzu und Viszla.
Rassen, in denen eine Form der Hämophilie B sporadisch auftritt sind Beagle, Bichon Frise, Chow Chow, Dobermann Pinscher, Golden Retriever, Jack Russel Terrier, Pit Bull Terrier, Scottish Terrier, Sealyham Terrier, Weimaraner und Drahthaarfoxterrier.
Rassen mit familärer Hämophilie B sind Airdale Terrier, Deutscher Schäferhund, Deutsch Drahthaar Vorstehhund, Labrador Retriever (zwei verschiedene Formen), Malteser, Rottweiler, Bernhardiner und Shi Tzu (Brooks 1999).
In Abhängigkeit von der Faktor-VIII-Aktivität wurden für die humane Hämophilie A drei Krankheitskategorien entwickelt (Barthels und Poliwoda 1993), die auf die canine Erkrankung übertragbar sind. Nach einer Darstellung von Mischke et al. (1996) fallen Hunde mit Faktor-VIII-Aktivitäten von < 1 % in die Kategorie schwere Hämophilie, Hunde mit Faktor-VIII-Aktivitäten zwischen 1 % und 4 % leiden an mittelschwerer Hämophilie, Faktor-VIII-Aktivitäten von 5-30 % liegen bei milder Hämophilie vor. In anderen Darstellungen sind die Untergrenzen der einzelnen Kategorien um einen Prozentpunkt nach oben verschoben (Brooks et al. 2005).
Bei Hämophilie B liegt die Faktor-IX-Aktivität bei den meisten beschriebenen Hunden
< 2 %. Einige betroffene Hunde mit weniger schweren Symptomen weisen jedoch auch Faktor-IX-Aktivitäten von bis zu 9 % auf (Littlewood et al. 1986).
Klassische Symptome einer Hämophilie wie Lahmheit, Schmerzen und Gelenkschwellungen aufgrund von Hämarthrosen treten bereits im Alter von sechs Wochen bis drei Monaten auf. Diese Erscheinungen können leicht als Rachitis fehlgedeutet werden. Zusätzlich zu den aufgezählten Symptomen treten durch subkutane Hämatome plötzlich große Schwellungen in unterschiedlichen Körperzonen auf, die sich nur langsam zurückbilden. In einigen Fällen fallen betroffene Hunde bereits direkt nach der Geburt durch lange anhaltende Blutungen aus der Nabelschnur auf (Hutt et al. 1948; Mustard et al. 1960; Rowsell et al. 1960). Beim Zahnwechsel oder nach chirurgischen Eingriffen kommt es zu langen Blutungen oder Hämatomen (Brooks et al. 2005). Je nach Grad der Hämophilie sind oft schon leichte Verletzungen oder Stöße beim normalen Spiel ausreichend, um anhaltende Blutungen, blutverlustbedingte Anämien und die Entstehung großer Hämatome zu provozieren (Hutt et al. 1948).
Mildere Formen der Erkrankung werden oft nur bei chirurgischen Eingriffen und Zahnwechsel offenbar, sonstige Anzeichen sind oft weniger eindeutig als bei schwerer Hämophilie (Horvath und Elodi 1991; Brooks et al. 2005).
Hämatologische Untersuchungen ergeben normale Blutungszeiten, extrem verlängerte Gerinnungszeiten, normale Thromboplastinzeiten, normale Fibrinogen- und Prothrombingehalte im Plasma (Hutt et al. 1948; Mischke et al. 1996; Brooks et al.
2005). Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist in den meisten Fällen von Hämophilie A und B verlängert (Peterson und Dodds 1979; Parry et al. 1988; Mischke et al. 1996; Brooks et al. 2005). Einige von der milden Form betroffene Hunde zeigen jedoch normale aPTT, so dass dieser Wert nicht als eindeutiges Kriterium für das Vorliegen einer Hämophilie herangezogen werden kann (Fitch und Wardrop 1992;
Brooks et al. 2005). Im Gegensatz zur Hämophilie A lässt sich die verlängerte aPTT bei Hämophilie B durch Zugabe von normalem Serum aufheben, da Serum zwar den aktivierten Faktor IX, nicht aber den aktivierten Faktor VIII enthält (Fitch und Wardrop 1992).