2.3 Material und Methoden der Versuche mit Magnesium
3.2.3 FACS-Analyse der Jurkat-Zellen nach der Einwirkung von
Die FACS-Analyse wurde von den selben Proben durchgef¨uhrt, von denen zuvor die Fotos f¨ur die manuelle Ausz¨ahlung der Zellen gemacht wurden. Nach der Ab-nahme von 50µl der Zellsuspension f¨ur die Hoechst-/PJ-F¨arbung, wurde der Rest
3.2 Magnesium 60
der Zellsuspension zentrifugiert und der ¨Uberstand dekantiert. Anschließend wur-den die Zellen mit der Annexin-V-Fluos-Markierungsl¨osung und Propidiumjodid (PJ) f¨ur 10 - 15 min inkubiert und dann mit dem FACS analysiert.
Die gemessene Intensit¨at der Fluoreszenz von PJ wird in einem Graphen ¨uber der Intensit¨at von Annexin aufgetragen (Abb. 21).
Die Ergebnisse der mikroskopischen Ausz¨ahlung konnten mit dem FACS best¨atigt werden. W¨ahrend nach 15 min Inkubation mit Magnesiumgranulat noch relativ wenig Zellen apoptotisch und kaum Zellen tot waren, stieg der Anteil der toten Zellen nach einer vierst¨undigen Inkubation auf 20 % an. Bei der niedrig kon-zentrierten Saccharosel¨osung wurden viele apoptotische Zellen gefunden. Bei der Positivkontrolle mit Staurosporin waren 75 % der Zellen apoptotisch, die Negativ-kontrolle dagegen zeigte, dass die Handhabung der Zellen w¨ahrend des Versuchs keine negativen Effekte auf die Zellen hatte.
3.2 Magnesium 61
Abbildung 21: Wirkung von Magnesium auf Jurkat-Zellen im FACS-Nachweis: Nach 4 h Inkubation mit Magnesiumgranulat sind ca. 15 % der Zellen apoptotisch und ca.
20 % tot. FL1: Annexin, FL2: Propidiumjodid, R1: lebende Zellen, R2: apoptotische Zellen, R3: tote Zellen.
62
4 Diskussion
4.1 Reaktionen von kultivierten Zellen auf Zuckerl¨ osungen
Um das Wasserstrahlverfahren auch f¨ur Osteotomien in der orthop¨adischen Chir-urgie einsetzen zu k¨onnen, m¨ussen dem Schneidfluid Wasser zur Effizienzsteige-rung Abrasivstoffe zugesetzt werden. Erst diese erm¨oglichen das Trennen von biologischen Hartgeweben (Knochen). Am vielversprechendsten unter den po-tentiellen Abrasivstoffen sind Saccharose, Laktose, Sorbit und Xylit, deren hohe Biovertr¨aglichkeit und die zus¨atzlich guten Schneideigenschaften beim Einsatz im Wasserstrahlverfahren auch in vivo die Durchtrennung von Hartgewebe erm¨og-lichen [39]. Es entstehen pr¨azise Schnitte mit glatten Schnittfl¨achen und gerin-ger Gewebesch¨adigung [27]. Die Standzeitverl¨angerin-gerungen von Totalendoprothesen durch ein optimal vorbereitetes Implantatlager ist nur eine von vielen Fortschrit-ten, die diese Methode mit sich bringen k¨onnte.
Um nicht der thermischen Gewebesch¨adigung, die f¨ur herk¨ommliche Trennver-fahren wie S¨age und Fr¨ase charakteristisch sind, eine toxische Gewebesch¨adigung durch zur¨uckgebliebene Abrasivreste gegen¨uberzustellen, m¨ussen potentielle Ma-terialien nicht nur auf gute Schneideigenschaften wie H¨arte und kristalline Struk-tur getestet werden, sondern auch auf Biokompatibilit¨at. Die Reste der L¨osungen im Operationssitus k¨onnen zwar verd¨unnt und auch abgesaugt werden, jedoch ist es durchaus m¨oglich, dass kleinere Mengen des Abrasivstoffes verbleiben. Daher ist es ¨außerst wichtig zu wissen, welche Konzentrationen und Einwirkzeiten Zellen tolerieren k¨onnen.
Insgesamt konnten in den getesteten Konzentrationen keine direkten toxischen Effekte der Schneidl¨osungen mit Zucker festgestellt werden. Die ¨Uberlebensrate der Zellen war zum Beispiel nach vierst¨undiger Inkubation mit 1,55 % Saccharose in physiologischer Kochsalzl¨osung 98,1 %, nach Inkubation der Zellen mit reiner Kochsalzl¨osung 98,4 % (s. Abb. 17). Diese Resultate deuten darauf hin, dass die
4.1 Reaktionen von kultivierten Zellen auf Zuckerl¨osungen 63
beobachteten Zellsch¨adigungen haupts¨achlich auf zwei Effekte zur¨uckzuf¨uhren sind:
Osmotischer Stress
Sowohl der Zelltod als auch der Transport von STAT-1 in den Zellkern (vgl. Sei-ten 20 ff.) kann durch die Hypoosmolarit¨at der L¨osungen erkl¨art werden. Dieser Transport war bei Inkubation der Zellen mit hypoosmolaren Saccharosel¨osungen weniger ausgepr¨agt und bei einem kleineren Anteil der Zellen zu beobachten als bei der Kontrolle mit Interferon-γ und verschwand v¨ollig bei Verwendung von isoosmolaren Zuckerl¨osungen. Auch der Anteil nekrotischer Zellen ließ sich da-durch minimieren.
Da das Schneidfluid mit Saccharose, Laktose, Xylit oder Sorbit hypoosmolar ist, kann Isoosmolarit¨at einfach erreicht werden, indem man niedermolekulare L¨osun-gen (z. B. Phosphatpuffer) zusetzt. Obwohl die Osmolarit¨at in vivo durch rasche Vermischung der Tr¨agerfl¨ussigkeit mit K¨orperfl¨ussigkeiten von selbst erh¨oht wird, sollten die Schneidl¨osungen aus Sicherheitsgr¨unden prim¨ar isoosmolar sein. In der Praxis k¨onnte die Erh¨ohung der Osmolarit¨at z. B. durch Verwendung von Tr¨a-gerfl¨ussigkeiten mit gel¨osten Zuckern erfolgen, zu welcher die abrasiven Kristalle dann bei Gebrauch zugemischt werden.
Entzug von Medienbestandteilen
Das verwendete Medium enth¨alt N¨ahrstoffe, Antibiotika und Wachstumsfakto-ren, ohne die das Wachstum der Zellen verlangsamt abl¨auft. Bei den Zellen, die zum Teil ¨uber mehrere Stunden mediumfrei inkubiert wurden, konnte eine Beein-tr¨achtigung der Zellproliferation beobachtet werden. Zwar war die ¨ Uberlebensra-te nicht wesentlich geringer als bei Zellen ohne Medienentzug, jedoch vermehr-ten sich letztere in den 24 Stunden nach der Behandlung deutlich st¨arker. Diese Proliferationseinschr¨ankung war bei den mit physiologischer Pufferl¨osung ohne
4.1 Reaktionen von kultivierten Zellen auf Zuckerl¨osungen 64
Zuckerzusatz inkubierten Zellen ebenso aufgetreten und war daher nicht auf die Zucker selbst zur¨uckzuf¨uhren.
In vivo kommt nur eine Zellschicht der exponierten Gewebeoberfl¨ache mit der zu-r¨uckbleibenden Schneidl¨osung in Ber¨uhrung. Die Blutversorgung, die Produktion von k¨orpereigenen Proliferationsfaktoren und der Kontakt mit dem Zellverband sind weiterhin gew¨ahrleistet. Eine relevante Wachstumseinschr¨ankung in vivo ist daher nicht zu erwarten, eine Supplementierung der Schneidfl¨ussigkeit mit Medi-umbestandteilen erscheint daher weder notwendig noch sinnvoll.
Die Zuckerl¨osungen zeigten also eine sehr gute Biokompatibilit¨at und sind deshalb von der medizinischen Seite f¨ur das Wasserabrasivstrahlschneiden geeignet.
Die Scheideeigenschaften der unterschiedlichen Zucker sind in Abbildung 22 dargestellt. Von den hier untersuchten Sacchariden konnten mit Sorbit die be-sten Schneidergebnisse erreicht werden. Je nach Massenstrom kann hiermit bei 100 MPa eine Kerbtiefe von ¨uber 6 mm in PMMA erreicht werden [40].
0
Abbildung 22: Schneideigenschaften der verschiedenen Zucker. Druck: 100 MPa, Vor-schub: 100 mm/min, Fokussierung: 0,8 mm [40].
4.2 Reaktion von kultiverten Zellen auf Magnesium 65
4.2 Reaktion von kultiverten Zellen auf Magnesium
Im Vergleich zu den Zucker– / Zuckeralkoholsuspensionen hat Magnesium wesent-lich bessere Schneideigenschaften (Abb. 23). Dies liegt zum einen an dem h¨oheren spezifischen Gewicht des Metalls und zum anderen an der geringeren L¨oslichkeit, wodurch die Partikel nicht so stark abgerundet werden, wie bei den schneller l¨os-lichen Zuckern. Unter diesem Gesichtspunkt eignet sich Magnesium sehr gut als Abrasivstoff. Im Gegensatz zu den Zuckern hatte Magnesium aber eine direkte sch¨adigende Wirkung auf die Zellen, die sich allerdings erst nach ca. einer Stunde Einwirkzeit bemerkbar machte. Außerdem entsteht bei der Korrosion von Ma-gnesium H2, das zu einer Schaumentwicklung f¨uhrt. Die Korrosion des Metalls ist zwar erw¨unscht, da sich hierdurch im OP-Gebiet verbliebenes Abrasivmaterial aufl¨ost und resorbiert werden kann. Andererseits darf sich das Magnesium nicht zu schnell l¨osen, da sich durch die Gasbildung ein Weichteilemphysem bilden kann.
Gel¨ostes Magnesium verteilt sich im K¨orper und hat keine negativen Eigenschaf-ten. Ein ¨Uberschuss des essen nochtiellen Elements wird durch die Niere ausge-schieden und so eliminiert (vgl. S. 31).
Die Analyse der Zellen mit dem FACS (vgl. Kapitel 3.2.3) ergab, dass die Zel-len durch Einwirkung von Magnesium direkt desintegrierten, durch niedrigmola-re Zuckerl¨osungen dagegen eher ¨uber den Apoptosemechanismus starben. Unseniedrigmola-re Versuche zeigten, dass die Toxizit¨at durch die Wahl verschiedener Oberfl¨achenbe-handlungen beeinflusst werden konnte. Zum Beispiel reduzierte eine Fluorierung des Magnesiums die negativen Effekte, weil dadurch die Korrosion verlangsamt wird. Dagegen konnten zwischen den Legierungen AZ31 und AE21 keine wesent-lichen Unterschiede in ihrer Wirkung auf die Zellen festgestellt werden. Durch die Wahl anderer Legierungen konnte aber die Korrosionsgeschwindigkeit erheblich beeinflusst werden.
4.3 Schlussfolgerungen 66
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Sorbit Magnesium
Kerbtiefe [mm]
Abbildung 23: Schnitttiefen von Sorbit und Magnesiumlegierung in PMMA. Partikel-gr¨oße: 180 – 355µm, Druck: 125 MPa, Vorschub: 100 mm/min, Massenstrom: 2,75 g/s, Fokussierung: 0,8 mm [33]
4.3 Schlussfolgerungen
Schneidl¨osungen mit Zucker wiesen in unseren Versuchen eine deutlich h¨ohere Biokompatibilit¨at auf. Vergleicht man jedoch die Schneideigenschaften von Ma-gnesium und Sorbit (s. Abb. 23) zeigt sich, dass MaMa-gnesium bei gleicher Parti-kelgr¨oße eine fast doppelt so hohe Schneidleistung erreicht [33].
Es ist daher anzustreben, eine geeignete Magnesiumlegierung zu finden, die die gu-ten Schneideigenschafgu-ten mit bestm¨oglicher Biokompatibilit¨at vereint. Dadurch sollte f¨ur die bereits aufgef¨uhrten Probleme, z. B. das der L¨oslichkeit und der Schaumentwicklung, eine L¨osung erarbeitet werden. Aufgrund der direkten To-xizit¨at des Magnesiums auf die Zellen sollte das Granulat nach dem Eingriff m¨oglichst schnell und r¨uckstandslos wieder aus dem Operationsgebiet entfernt werden.
4.3 Schlussfolgerungen 67
Kultivierte Zellen reagieren auf Stress wesentlich empfindlicher als Zellen im Ge-webe, da in der Zellkultur die Zellkontakte untereinander fehlen und es sich nur um eine einzelne Zellschicht handelt. Innerhalb dieser haben alle Zellen Kontakt mit den L¨osungen, es fehlen k¨orpereigene Proliferationsfaktoren, die von umge-benden Zellen gebildet werden. Schließlich proliferieren die Zellen in der Kultur unabl¨assig und sind dadurch wesentlich empfindlicher als die oft ruhenden Zellen im Gewebe. Des Weiteren werden Fremdstoffe und ¨ubersch¨ussige gel¨oste Stoffe in der Zellkultur nicht abtransportiert.
Aus diesen Gr¨unden ist zu erwarten, dass die beobachteten Zellsch¨adigungen in vivo noch wesentlich geringer sind als in unseren Versuchen. Daher k¨onnen sowohl Zucker als auch mit Einschr¨ankungen Magnesium als geeignete Abrasivstoffe zum Wasserstrahlschneiden angesehen werden.
Ausblick
In unserer Arbeit konnten wir zeigen, dass aus Sicht der Biokompatibilit¨at der Abrasivstoffe das Wasserabrasivstrahlschneiden durchaus praktizierbar ist. Bei der Wahl des geeigneten Abrasivstoffes m¨ussen die mechanischen Eigenschaften und die Biokompatibilit¨at gegeneinander abgewogen werden.
Allerdings gibt es noch viele offene Fragen in der praktischen Anwendung. In-zwischen wurden aber mehrere Operationen an Schweinen erfolgreich mit diesem Verfahren durchgef¨uhrt. Daher sind wir zuversichtlich, dass sich das Verfahren etablieren wird, so wie das Schneiden von weichen Geweben mit dem Wasser-strahl ohne Zusatz von Abrasivstoffen bereits heute praktiziert wird.
Zusammenfassung
Wasserstrahlverfahren wurden klinisch bislang im wesentlichen zur Bearbeitung von parenchymat¨osen Organen (Leber, Niere) eingesetzt. Neben der eigentli-chen Schneidleistung steht hierbei die F¨ahigkeit zur Gewebeseparation im Vor-dergrund. Gef¨aße k¨onnen z.B. selektiv dargestellt und anschließend ligiert wer-den. Reine Wasserstrahlverfahren arbeiten mit einem Wasserdruck von maximal 4 MPa. Um bei orthop¨adischen Operationen effektiv zu osteotomieren, reicht die damit erreichbare Schneidleistung nicht aus. Zur Effektivit¨atssteigerung m¨ussen dem Wasser Abrasivstoffe zugesetzt werden. Ziel dieser Arbeit war es, die Toxizi-t¨at potentieller Schneidfluide zu testen, um die Grundvoraussetzungen f¨ur einen klinischen Einsatz zu schaffen. Vor diesem Hintergrund wurden Zellkultursyste-me mit unterschiedlichen Zelllinien (BHK-21, NIH/3T3, L88-5, Jurkat) etabliert.
Diese Zellkulturen wurden mit den verschiedenen Abrasivstoffen bei standardi-sierten Versuchsbedindungen unter Variation einzelner Parameter in Kontakt mit den Abrasivl¨osungen gebracht. In den Versuchen wurden Schneidl¨osungen mit Zuckern oder Zuckeralkoholen (Saccharose, Laktose, Xylit, Sorbit) in unterschied-lichen Konzentrationen sowie verschiedene Magnesiumlegierungen verwendet.
Die L¨osungen mit Zuckern und Zuckeralkoholen hatten dabei keine direkt toxi-sche Wirkung auf die Zellen. Ein signifikanter Zelltod von bis zu 81,1 % trat nur bei hypoosmolaren Schneidfluiden nach mehrst¨undiger Inkubation auf (vgl. Sei-te 49). Dabei war eine Kerntranslokation von STAT-1 zu beobachSei-ten, die auch bei zuckerfreien hypoosmolaren L¨osungen auftrat. Der Zelltod ist daher nicht auf direkte Wirkung der Schneidl¨osungen zur¨uckzuf¨uhren. Bei Schneidl¨osungen, bei denen die niedrige Osmolarit¨at durch Kochsalzl¨osung ausgeglichen ist, betrug die Uberlebensrate ¨uber 98 % (Vgl. Seite 54).¨
Bei Zellen, die mit Magnesiumlegierungen (AZ31, AE21) inkubiert wurden, mach-te sich die toxische Wirkung des Magnesiums je nach L¨oslichkeit der Legierung ab einer Stunde Inkubationszeit bemerkbar. Die FACS-Analyse zeigte eine direk-te Desindirek-tegration der Zellen, w¨ahrend diese nach Inkubation mit Zuckerl¨osungen
eher durch Apoptose starben. Nach vierst¨undiger Inkubation mit Magnesiumgra-nulat lebten noch etwa 55 % der Zellen, 20 % waren nekrotisch.
Da die Schneideigenschaften von Magnesiumlegierungen verglichen mit denen von Zuckern und Zuckeralkoholen deutlich besser sind, m¨ussen erreichbare Schneid-leistung und Biokompatibilit¨at gegeneinander abgewogen werden.
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Lebenslauf
Pers¨onliche Daten
Name: Maren Schulze
Geboren: 18. Januar 1978 in G¨ottingen Familienstand: ledig
1994 – 1995 Auslandsschuljahr, Center High School, Center, Texas 1997 Abitur am Gymnasium Osterode am Harz
⊲Gesamtnote: 1,7
Studiengang Humanmedizin
10/1997 – 11/2005, Medizinische Hochschule Hannover Examina
09/1999 Arztliche Vorpr¨ufung¨
08/2000 Erster Abschnitt der ¨Arztlichen Pr¨ufung 09/2003 Zweiter Abschnitt der ¨Arztlichen Pr¨ufung 11/2004 Dritter Abschnitt der ¨Arztlichen Pr¨ufung
⊲Gesamtnote der ¨Arztlichen Pr¨ufung:
”gut“ Famulaturen
03/2000 Chirurgie, Klinikum Hannover Siloah
03/2001 Notaufnahme, Kenyatta National Hospital, Nairobi, Kenia 02/2002 Dermatologie, Osterode am Harz
09/2002 Innere Medizin, Illinois Masonic Hospital, Chicago, Illinois 12/2002 Innere Medizin, Klinikum Herzberg am Harz
Praktisches Jahr
10/2003 Innere Medizin
Hospital Universitario La Fe, Valencia, Spanien 05/2004 Dermatologie
Hautklinik Linden, Hannover 10/2004 Chirurgie
Wexford General Hospital, Wexford, Irland
Studiengang Maschinenbau
10/1999 – 06/2005, Universit¨at Hannover Pr¨ufungen
09/2001 Fachpraktikum im Bereich der Zellbiologie
Gesellschaft f¨ur Biotechnologische Forschung, Braunschweig 08/2002 Grundpraktikum, Horst Kirchner Maschinenbau, Osterode 02/2003 Grundpraktikum, Alstom Power, Mexicali, Mexico
Berufserfahrung
Seit 05/2005 Assistenz¨arztin
Hautklinik der Georg-August-Universit¨at G¨ottingen
Zus¨atzliche F¨ahigkeiten / Aktivit¨aten
EDV
Windows NT/95/98/2000, Netzwerkanwendungen, Internet, E-Mail
Windows NT/95/98/2000, Netzwerkanwendungen, Internet, E-Mail