Einfluss der exokrinen Pankreasinsuffizienz auf die Verdauung

PL-Tiere — —

C18:2 C14:0,16:0, C18:0, C18:1 Die Nahrungsfette selbst beeinflussen die Verdauungsvorgänge. So führen hohe Gehalte an FFS zu einer negativen Rückkopplung der Gastrinsekretion, letztere wiederum stimuliert ihrerseits die Magensäureproduktion (MAAS et al. 1996). Triglyceride haben im Gegensatz dazu einen weit weniger stark hemmenden Einfluss auf die Magensäureproduktion (SHAY et al. 1939).

Die Lipasekonzentration hat auch indirekt einen Einfluss auf den pH-Wert (Senkung von 3,3 auf 2,7) in Magen und cranialem Darmabschnitt, da aufgrund des Fehlens der pankreatischen Lipasen bei einer EPI weit weniger freie Spaltprodukte der Nahrungsfette vorhanden sind (BOROVICKA et al. 2000). Die Senkung des pH-Wertes führt, ebenso wie auch die reduzierte Bikarbonatsekretion, zu einer Verringerung der Nährstoffresorption, da das pH-Optimum für die Verdauungsenzyme nicht erreicht wird. Durch den dann vorhandenen niedrigen pH-Wert werden zudem die möglicherweise noch in geringen Mengen vorhandenen Lipasen geschädigt (DIMAGNO et al. 1977). Die längerkettigen Fettsäuren verbleiben so, im Gegensatz zu kurzkettigen Fettsäuren (< C5), die größtenteils pH-unabhängig resorbiert werden (VON ENGELHARDT et al. 1989) im Darmlumen.

Hinzu kommt eine mögliche Ausfällung von Gallensäuren durch einen niedrigen pH-Wert.

Die Mizellenbildung ist dadurch beeinträchtigt, was die Fettresorption zusätzlich negativ beeinflusst (ZENTLER-MUNRO u. NORTHFIELD 1987).

2.3 Einfluss der exokrinen Pankreasinsuffizienz auf die Verdauung

Nachfolgend ein Überblick über die Einflüsse der EPI auf die Verdauungsvorgänge.

Das Fehlen der Verdauungsenzyme pankreatischer Herkunft hat verschiedene direkte als auch indirekte Auswirkungen auf die im Magen-Darm-Trakt stattfindenden Verdauungsvorgänge, wie im vorangegangenen Abschnitt 2.2 beschrieben wurde. Durch unverdaute

Nahrungsbestandteile kann es zu einer veringerten Flüssigkeitsretention im Dickdarm kommen, die u. a. zu flüssiger Faeces führen kann (MOORE 1980).

Vor allem der Mangel an pankreatischer Lipase prägt das Bild der EPI. Jedoch entsteht erst bei einem Rückgang von 90 % der Enzymkapazität des Pankreas die Symptomatik einer klinisch manifesten Steatorrhoe (DIMAGNO et al. 1973; LÖSER u. FÖLSCH 1995). Sowohl die linguale als auch die gastrische Lipase können den Mangel an pankreatischer Lipase nur unvollständig kompensieren. Die Inaktivierung der säureempfindlichen Lipasen durch die fehlende Abpufferung des sauren Mageninhalts im Duodenum infolge reduzierter Bikarbonatsekretion aus dem Pankreas steigert die Fettmalabsorption (REGAN et al. 1977;

DIMAGNO et al. 1977; STERNBY et al. 1992; NAKAMURA et. al. 1994). Bei gesunden Menschen ist die gastrische Lipase nur zu 10 % an der Fettverdauung beteiligt und wirkt bis in das Duodenum an der Lipolyse mit (CARRIERE et al. 1993). Die pankreasinsuffizienten Patienten setzen übel riechenden und voluminösen Kot ab, der, in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der aufgenommenen Nahrung, oftmals sehr fettreich ist. Als Leitsymptom der EPI gilt daher die Steatorrhoe. Deren Intensität ist zum einen abhängig von der aufgenommenen Fettmenge im Verhältnis zur noch vorhandenen Lipaseaktivität, zum anderen aber auch von der Länge der aufgenommenen Fettsäuren. Dabei werden kurz- und mittelkettige Fettsäuren (< C 12) trotz Mangel an pankreatischer Lipase direkt von den Enterozyten des Dünndarms resorbiert (SHIAU 1987; BEITZ u. ALLEN 1993). Wenn für die Verdauung nur eine geringe lipolytische Aktivität (wie bei einer EPI) zur Verfügung steht, kommt es zu einer unvollständigen Aufspaltung der Triglyceride. Es entstehen im Chymus nur geringe Mengen an freien Fettsäuren, jedoch vermehrt Diglyceride (KALSER et al. 1968;

NAKAMURA et al. 1995). In der Bürstensaummembran gibt es keine Enzyme zur Spaltung der Triglyceride, so dass keine freien Fettsäuren entstehen, welche resorbiert werden können (STERNBY et al. 1992). Hiervon ist vor allem die Aufspaltung langkettiger Triglyceride betroffen, die - im Gegensatz zu Fettsäuren mit 12 oder weniger C-Atomen - ohne pankreatische Enzyme weniger schnell hydrolysiert werden (CALIARI et al. 1995). Bis zu dieser Länge können die Fettsäuren aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit auch ohne enzymatische Abspaltung vom Glycerinmolekül und ohne die Hilfe von Gallensalzen als Triglycerid in die Mukosazellen gelangen (CHOW et al. 1990; KASPER 2004). Somit kommt es bei einer EPI zu einer relativen Anreicherung von langkettigen Triglyceriden im Chymus, da die Triglyceride mit kurz- und mittelkettigen Fettsäuren im Verhältnis dazu noch relativ gut resorbierbar sind. Nicht resorbierte Lipide können nicht nur Ursache für Durchfall und

Steatorrhoe sein, sie stehen zudem in Verdacht, die Tumorentwicklung zu fördern (VONK et al. 1997).

Mit verschiedenen Maßnahmen soll beim EPI-Patienten die Resorption von Fettsäuren erhöht werden. Hier ist in erster Linie die Substitutionstherapie zu nennen, hinzu kommen weitere diätetische Maßnahmen. So soll durch die Zufuhr von mittelkettigen Triglyceriden (MCT = medium chain triglyceride), die ohne pankreatische Lipasen resorbierbar sind, die in der Nahrung (siehe Kapitel 2.5.2 „Diätetik“) zur Resorption zur Verfügung stehende Menge an mittelkettigen Fettsäuren erhöht werden. Zum anderen wurden auch im Rahmen dieses Forschungsprojektes (Beginn 1996) verschiedene Studien zur Wirksamkeit substituierter Lipasen (pankreatischen oder mikrobiellen Ursprungs) durchgeführt (TABELING 1998;

FASSMANN 2001; HELDT 2001; MANDISCHER 2002; FUENTE-DEGE 2003;

KAMMLOTT 2003; KARTHOFF 2004; ZANTZ 2006; CLASSEN 2008; KALLA 2009).

Die substituierte Lipase übernimmt die Aufgabe der natürlichen pankreatischen Lipase und spaltet die Triglyceride, so dass die Fettsäuren resorbiert werden können.

Die bei einer EPI mangelhafte Resorption der Fettsäuren betrifft auch die essentiellen Fettsäuren. Wenn die im Körper vorhandenen Reserven verbraucht sind, kommt es nicht selten zu Krankheitssymptomen. Beim Hund sind für den Mangel an essentiellen Fettsäuren nach MEYER und ZENTEK (2005) unter anderem ein glanzloses Fell und Schuppenbildung sowie nach GROSS et al. (2002) Alopezie und feuchte Dermatitis beschrieben. Eine Supplementierung dieser Fettsäuren erscheint im Falle einer EPI also angezeigt und wird empfohlen.

Neben der Fettverdauung sind bei der EPI auch die Stärke- und Proteinverdauung eingeschränkt. Die Speichelamylase und die Oligosaccharidasen des Bürstensaumes können die aufgrund der EPI reduzierte Stärkeverdauung in beträchtlichem Umfang kompensieren, ebenso wie enterale Proteasen den Mangel pankreatischer Proteasen in Teilen auffangen (LAYER et al. 1986; LADAS et al. 1993; LÖSER u. FÖLSCH 1995; LAYER u. KELLER 1999; 2003). Die Speichelamylase übersteht dabei in gewissen Anteilen auch die Magenpassage und bedingt im Dünndarm immerhin noch ca. 11 % der Gesamtamylaseaktivität (ROSENBLUM et al. 1988; FRIED et al. 1987). HOLMES et al.

(1974) geben bei Tieren mit EPI für den praeduodenalen Stärkeabbau Werte von 41-53 % an, während KEYS und DEBARTHE (1974) den praeduodenalen Stärkeabbau sogar mit 45-76 % der insgesamt erreichten Stärkeverdaulichkeit beziffern. Dennoch darf die KH-Malabsorption nicht unterschätzt werden, da bei EPI- Patienten trotz der angesprochenen Kompensation eine

ungenügende Energieversorgung auftreten kann. Die erhöhte Ausscheidung von Kohlenhydraten und deren Abbauprodukten ist möglicherweise eine Ursache für Diarrhöen (HAMMER et al. 1990). Limitierender Faktor für die KH-Resorption ist vermutlich die eingeschränkte Stärke-Hydrolyse und nicht eine verminderte Absorption der Monosaccharide (MACKIE et al. 1981; HIELE et al. 1989). Wenn die Verdauungskapazität für „komplexe“

Kohlenhydrate im Dünndarm überschritten wird, kommt es durch die im Dickdarm vorhandenen Mikroorganismen in der Regel zu einem vollständigen fermentativen Abbau der anflutenden leicht verfügbaren Kohlenhydrate (HOLMES et al. 1973; KEYS u. DEBARTHE 1974; DROCHNER 1984; KAMPHUES 1987). Allerdings ist zu beachten, dass im Gegensatz zum enzymatischen Abbau bei einer mikrobiellen Umsetzung der Nährstoffe geringe energetische Verluste (100:80-90 %) in Form von Wärme und Gasbildung auftreten (KAMPHUES et al. 2009).

Die fehlende bakterizide Wirkung der Pankreasenzyme und das erhöhte Nährstoffangebot können bei EPI-Patienten zu einem „bacterial overgrowth“ mit nachfolgendem Meteorismus führen (PONGPRASOBCHAI u. DIMAGNO 2002). Dieser „bacterial overgrowth“ führt neben einer gesteigerten bakteriellen Fermentation der mit der Nahrung aufgenommenen Nährstoffe zudem zu einem verstärkten Abbau von Gallensalzen und somit zu Einbußen bei der Fettresorption (GRACEY 1981).

In den vorangegangenen Arbeiten konnten TABELING (1998) und MANDISCHER (2002) beim pankreasgangligierten Minischwein eine - im Vergleich zum Kontrolltier mit intaktem Pankreas - höhere Keimzahl im praecaecalen Darmabschnitt anhand indirekter Marker nachweisen (s. Tabelle 6). TABELING 1998, HELDT 2001, MANDISCHER 2002 und KAMMLOTT 2003 erreichten durch Enzymsubstitution beim PL-Schwein eine Reduktion der bei EPI erhöhten Keimzahlen (s. Tabelle 7). Auch beim Hund wurden im Dünndarm bei Vorliegen einer Pankreasinsuffizienz erhöhte Keimzahlen nachgewiesen (WESTERMARK et al. 1993). Auch bei dieser Spezies wurden durch Substitution von Pankreasenzymen die Keimzahlen im Duodenum auf die Werte gesunder Kontrolltiere gesenkt (SIMPSON et al.

1989).

Tabelle 6: Mittlerer LPS-Gehalt in Ileumchymus und Faeces von KT- und PL-Tieren (µg/g uS)

Ileumchymus Kot Autor

Kontrolltiere PL-Tiere Kontrolltiere PL-Tiere

29,0 ^a 634 ^b 58,7 ^a 1353 ^b TABELING (1998)

7,10 ^a 202 ^b 17,2 ^a 102 ^b HELDT (2001)

12,6 ^a 576 ^b 21,3 ^a 215 ^b FASSMANN (2001)

15,7 ^a 120 ^b 15,4 ^a 193 ^b MANDISCHER (2002)

3,98 ^a 335 ^b k.A. k.A. KAMMLOTT (2003)

(Signifikanzberechnung innerhalb einer Matrix (K- vs. PL-Tier))

Tabelle 7: Mittlerer LPS-Gehalt (µ g/g uS) in Ileumchymus bei Kontroll- und PL-Tieren ohne bzw. mit Enzymsubstitution (24 Kapseln Kreon^®)

pankreasgangligierte Tiere Kontrolltiere Autor ohne

Enzymsubstitution

mit

Enzymsubstitution

634 ^b 30,5 ^a 29,0 ^a TABELING (1998)

202 ^b 31,0 ^b 7,10 ^a HELDT (2001)

120 ^a 14,9 ^a 15,7 ^a MANDISCHER (2002)

335 ^b 8,91 ^ab 3,98 ^a KAMMLOTT (2003)

Signifikanzberechnung innerhalb einer Datenzeile

Die durch Maldigestion und Malabsorption bedingte höhere Nährstoffdichte im Chymus kann die mikrobielle Flora im Dünndarm, besonders aber im Dickdarm verändern (LAYER et al.

1986; LADAS et al. 1993; LÖSER u. FÖLSCH 1995; LAYER u. KELLER 1999). Dabei sind im Gegensatz zu den FFS nicht alle aus mikrobiellen Umsetzungen entstehende Fermentationsprodukte von Nutzen. Andere, wie zum Beispiel Ammoniak, stellen hingegen eher eine Belastung für den Stoffwechsel des Patienten dar (TABELING 1998).