Die Makrolid-Antibiotika bilden eine Gruppe makrozyklischer Laktone, die aus einem zentralen 14- bis 16gliedrigen Ring und einem glykosidisch gebundenen Neutral- oder Aminozucker bestehen. Sie werden je nach Größe des Zentralringes in Gruppen unterteilt. Zu den 14gliedrigen Makroliden zählen unter anderem Erythromycin als Prototyp der Makrolid-Antibiotika und Clarithromycin. Azithromycin ist 15gliedrig. Als Vertreter der 16gliedrigen Makrolid-Antibiotika sind Tilmicosin und Tylosin zu nennen (FREY und LÖSCHER, 2002). Zusammen mit Streptograminen und Lincosamiden bilden die Makrolid-Antibiotika die sogenannte MLS-Gruppe (VANNUFFEL und COCITO, 1996; FREY und LÖSCHER, 2002).
Wirkmechanismus der Makrolid-Antibiotika ist die Bindung an die 50 S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen. Sie verhindern die Bindung einer weiteren Aminoacyl-t-RNA und führen zu einer Freisetzung unreifer Polypeptidketten. Makrolid–Antibiotika zeigen eine bakteriostatische, bei zwei- bis vierfacher minimaler Hemmstoffkonzentration auch eine bakterizide Wirkung (RETSEMA et al., 1987;
GOLDSTEIN et al., 1990; NEU, 1991). Makrolid-Antibiotika zeigen eine gute antimikrobielle Aktivität gegen viele grampositive Keime, können auch gegen fakultativ intrazelluläre Erreger wie Mycoplasmen oder Rhodokokken erfolgreich eingesetzt werden und sind unwirksam gegen Enterobacteriaceae (NEU, 1991;
PETERS et al., 1992; WILLIAMS und SEFTON, 1993). Dabei zeigen die neueren Makrolid-Antibiotika wie Azithromycin im allgemeinen ein größeres Wirkspektrum als zum Beispiel Erythromycin.
Charakteristisch für die Makrolid-Antibiotika ist ihre gute Fettlöslichkeit (BURROWS, 1980; NEU, 1991; FREY und LÖSCHER, 2002), die ihnen eine gute Gewebspenetration und auch die Aufnahme in neutrophile Granulozyten und Gewebsmakrophagen ermöglicht (PETERS et al., 1992). Als schwache Basen werden sie im intrazellulär leicht sauren Milieu protoniert, verlieren ihre Membrangängigkeit und verbleiben intrazellulär (GLADUE et al., 1989; WILLIAMS und SEFTON, 1993). Durch ihre Bindung an Globuline und Akute Phase Proteine sowie durch den Transport in neutrophilen Granulozyten und Makrophagen liegen Makrolid-Antibiotika an Entzündungsherden konzentriert vor (MARTIN et al., 1985).
Zusätzlich existiert ein pH-unabhängiger synergistischer Effekt von Makrolid-Antibiotika mit Serum, wodurch sie in vivo eine größere Wirkung zeigen als anhand der in vitro erzielten pharmakologischen Daten zu erwarten wäre (MCDONALD und PRUUL, 1992).
Gastrointestinale Nebenwirkungen stehen bei den Makrolid-Antibiotika an erster Stelle (PERITI et al., 1993; WILLIAMS und SEFTON, 1993). Eine Induktion des p450-Enzymsystemes in der Leber ohne klinische Folgen wird gleichfalls beschrieben (LODE, 1991; WILLIAMS und SEFTON, 1993). Im allgemeinen zeigen die 15- und 16gliedrigen Makrolide weniger Nebenwirkungen als die 14gliedrigen (ITOH et al., 1984; PERITI et al., 1993; GIGUÈRE et al., 2004). Rhodokokken zeigen gerade unter Monotherapie eine schnelle Resistenzentwicklung gegen Makrolid-Antibiotika (KENNEY et al., 1994; PETERSON et al., 1992; KALENIĆ et al., 1998).
Als Mechanismus wird eine Methylierung der Ribosomenbindungsstelle angenommen. Innerhalb der Gruppe der Makrolide treten Kreuzresistenzen auf (FERNANDES et al., 1989; PETERS, 1992; FREY und LÖSCHER, 2002), wobei mittlerweile nicht mehr nur die Gruppen der 14- und 15gliedrigen Makrolide als
hauptsächlich betroffen gelten (FERNANDES et al., 1989), sondern allgemein alle 14- bis 17gliedrigen Makrolide (TRAEDER und GROTHUES, 2004). Auch bei den Makroliden verringert eine Kombination mit anderen Antibiotika das Auftreten von Resistenzen (NORDMANN und RONCO, 1992).
2.3.5 Erythromycin
Erythromycin (Strukturformel s. Abb. 2) wird als Prototyp der Makrolid–Antibiotika 1952 auf den Philippinen aus den Synthese-Produkten von Streptomyces erythreus isoliert und zählt zur Gruppe der 14gliedrigen Makrolide (HAIGHT und FINLAND, 1952; NEU, 1991; STRATTON–PHELBS et al., 2000).
Abb. 2: Strukturformel von Erythromycin (nach STAHLMANN und LODE, 2001)
Als Base mit hoher Fettlöslichkeit erreicht Erythromycin nach oraler Applikation unter anderem in der Lunge höhere Gewebs- als Serumspiegel (BURROWS, 1980;
PRESCOTT et al., 1983). Bei Stuten beobachtete PRESCOTT (1983) in der Milch eine doppelt so hohe Konzentration von Erythromycin wie im Serum. Zusätzlich wird Erythromycin in polymorphkernigen Granulozyten durch aktiven Transport zehn– bis dreizehnfach konzentriert (PROKESCH und HAND, 1982). Die minimale Hemmstoffkonzentration (MHK) von Rhodococcus equi liegt bei 0,25 µg/ml oder
darunter (PRESCOTT, 1981; NORDMANN und RONCO, 1992; GIGUÈRE et al., 2004). Nach oraler Gabe von 20 mg/kg wird bei Pferden für drei Stunden ein Serumspiegel oberhalb der MHK erzielt (PRESCOTT et al., 1983). Durch eine Verminderung der chemotaktischen Aktivität und der Adherenz der neutrophilen Granulozyten erzielt Erythromycin in der Lunge einen nicht antimikrobiell bedingten antiinflammtorischen Effekt (NELSON et al., 1987; VILLAGRASA, 1997;
STRATTON–PHELBS et al., 2000).
NELSON et al. (1987) beobachten nach Verabreichung von 50 oder 100 mg/kg Erythromycin i.v. bei Mäusen eine Verringerung der polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage im Vergleich zu mit Wasser behandelten Mäusen. Sie vermuten als Ursache eine Reduktion der Produktion chemotaktischer Faktoren (NELSON et al., 1987). Diese Eigenschaft begünstigt die Entstehung opportunistischer Infektionen (NELSON et al., 1987; STRATTON-PHELBS et al., 2000). In einer Studie an Nacktmäusen zeigt sich Erythromycin allein nicht in der Lage, eine experimentell intravenös induzierte Lungeninfektion mit Rhodococcus equi zur Abheilung zu bringen (KENNEY et al., 1994). In Kombination mit Rifampicin entsteht ein synergistischer Effekt (NORDMANN und RONCO, 1992;
KENNEY et al., 1994). Die Einführung dieser Antibiotikakombination in der Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie senkt die Mortalität deutlich (SWEENEY et al., 1987). Auch wegen der schnellen Entwicklung von Resistenzen unter Therapie empfiehlt sich eine Kombination mit Rifampicin zur Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie bei Fohlen (ZENT, 1987; KENNEY et al., 1994). PRESCOTT und SWEENEY (1985) empfehlen zur Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie die orale Gabe von 25 mg/kg Erythromycin-Estolat viermal täglich. ZENT (1987) arbeitet noch mit 10 mg/kg viermal täglich, während ZERTUCHE et al. (1987) eine Dosis von 25 mg/kg dreimal täglich verabreichen.
Nachteile beim Einsatz von Erythromycin sind eine variable Absorption nach oraler Applikation, eine relativ hohe Inzidenz vor allem gastrointestinaler Nebenwirkungen, die lebensbedrohlich sein können, sowie die mehrmals tägliche Verabreichung (LAKRITZ et al., 1999; STRATTON–PHELBS et al., 2000). Erythromycin ist im sauren Milieu äußerst instabil und zerfällt bei einem pH–Wert von 2 innerhalb von 37 Sekunden um 10 % (FIESE und STEFFEN, 1991; PETERS et al., 1992).
Azithromycin zeigt sich unter gleichen Bedingungen wesentlich stabiler und somit besser geeignet zur oralen Applikation (PETERS et al., 1992).
Erythromycin verursacht bei Mensch, Hund und Kaninchen als Motilin–Agonist Dünndarmkontraktionen (ITOH et al., 1984; PEETERS et al., 1989). In der Humanmedizin wird von gastrointestinalen Nebenwirkungen hauptsächlich bei erwachsenen Versuchspersonen berichtet (AUCKENTHALER, 1986; NEU, 1991).
Bei Stuten beschreiben GUSTAFFSON et al. (1997) und BÅVERUD et al. (1998) eine durch die orale Aufnahme minimaler Dosen von Erythromycinmethylsuccinat bedingte tödlich verlaufende Colitis. Erythromycin scheint durch eine Veränderung der Darmflora eine nosocomiale Infektion mit Clostridium difficile zu begünstigen (BÅVERUD et al., 1998). PRESCOTT et al. (1983) beobachten allerdings bei einer Untersuchung an vier Stuten keine gastrointestinalen Nebenwirkungen. Für Fohlen, die mit Erythromycin therapiert werden, besteht ein achtfach höheres Risiko, Nebenwirkungen wie Durchfälle, Hyperthermie oder ein Atemnotsyndrom zu entwickeln (STRATTON–PHELBS et al., 2000). Sie scheinen weiterhin zu symptomlosen Trägern von Clostridium difficile zu werden (BÅVERUD et al., 1998).
2.3.6 Azithromycin
Azithromycin (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, Strukturformel s.
Abb. 3), der Prototyp der Azalide, ist ein halbsynthetisch hergestelltes, fünfzehngliedriges Makrolid (NEU, 1991) und zeigt im Vergleich mit Erythromycin eine verbesserte Säurestabilität, eine stärkere Gewebspenetration, ein erweitertes antimikrobielles Spektrum und geringere Nebenwirkungen (GIRARD, 1987; NEU, 1991; PETERS et al., 1992; WHITMAN und TUNKEL, 1992).
Abb. 3: Strukturformel von Azithromycin (nach STAHLMANN und LODE, 2001)
Azithromycin zeigt bei Mäusen, Ratten und Fohlen nach oraler Gabe eine sehr gute Absorption (GIRARD et al., 1987; JACKS et al., 2001). Nach 10 min liegen bei einem pH–Wert von 2 noch 90 % des Azithromycin unverändert vor und können somit in wirksamer Form die Darmschleimhaut passieren (FIESE und STEFFEN, 1990;
PETERS et al., 1992). Die Aufnahme von Nahrung beeinflusst die Absorption nach oraler Applikation beim Fohlen nicht (JACKS et al., 2001).
Die in menschlichem Lungengewebe erreichten Konzentrationen von Azithromycin liegen um das 52fache über dem gleichzeitig erzielten Serumspiegel (BALDWIN et al., 1990; MORRIS et al., 1991; PETERS et al., 1992). In alveolären Zellen liegt es bei Fohlen nach fünffacher intragastraler Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht 15– bis zu 170fach konzentriert vor (JACKS et al., 2001). Seine höchste Konzentration erreicht Azithromycin in den Alveolarmakrophagen (BALDWIN et al., 1990). Als Mechanismen für die intrazelluläre Anreicherung beschreiben GLADUE et al. (1989) passive Diffusion und lysosomales Trapping. Die Eliminationshalbwertszeit von Azithromycin beträgt beim Fohlen 20,3 Stunden (JACKS et al., 2001). Nach einer einmaligen oralen Gabe von 10 mg/kg werden bei Fohlen auch nach 48 Stunden in Zellen aus einer bronchoalveolären Lavage Konzentrationen oberhalb der
MHK90 von Rhodococcus equi gemessen (BALDWIN et al., 1990). JACKS et al.
(2001) empfehlen deshalb bei der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie während der ersten fünf Tage der Therapie eine Verabreichung von 10 mg/kg einmal täglich, danach nur noch jeden zweiten Tag. DAVIS et al. (2002) finden sogar noch nach 120 Stunden in polymorphkernigen Granulozyten Azithromycin in vierfacher Konzentration der MHK. Die genannten Eigenschaften und der intrazelluläre Transport zu Entzündungsherden rechtfertigen den Einsatz von Azithromycin in der Therapie von infektiöse Erkrankungen des Atmungstraktes und insbesondere der hier intrazellulär vorliegenden Erregern wie Rhodococcus equi (GIRARD et al., 1987).
Im Vergleich mit herkömmlichen Makroliden wie Erythromycin zeigt Azithromycin ein verbessertes Wirkspektrum im grampositiven wie im gramnegativen Bereich. Keime, die sich resistent gegen Erythromycin zeigen, sind jedoch meistens auch resistent gegen Azithromycin (AUCKETHALER et al., 1986; RETSEMA et al., 1987; NEU, 1991). Azithromycin zeigt wie auch die anderen Makrolide eine schnelle Resistenzentwicklung vor allem bei einem Einsatz als Monotherapie (KALENIĆ et al., 1998). Azithromycin zeigt einen postantibiotischen Effekt, also eine Wachstumshemmung, die nach der Exposition mit dem Chemotherapeutikum andauert (FREY und LÖSCHER, 2002), gegenüber verschiedenen Erregern von Atemwegserkrankungen, z. B. bei Streptococcus pyogenes und Haemophilus influenzae (DEBBIA et al., 1990; PETERS et al., 1992).
Bei einer Therapie mit Azithromycin treten verglichen mit Erythromycin deutlich weniger Nebenwirkungen auf. In einer Studie an Menschen werden seltene milde gastrointestinale sowie zentralnervöse Symptome beobachtet (PETERS et al., 1992).
JACKS et al. (2001) sowie DAVIS et al. (2002) beobachten bei oraler Applikation bei Fohlen keine Nebenwirkungen, während GIGUÈRE et al. (2004) und PILTZ (2004) milde Durchfälle in einer weit niedrigeren Inzidenz als bei Erythromycin beschreiben.
Da sich Azithromycin im Hinblick auf seine pharmakologischen Eigenschaften und sein Wirkspektrum Erythromycin überlegen zeigt (GIRARD et al., 1987; PETERS et al., 1992; WHITMAN, 1992; LODE et al., 1996), erscheint sein Einsatz bei der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie in Kombination mit Rifampicin sinnvoll. Entgegen der Meinung von GIGUÈRE et al. (2004), die in einem
retrospektiven Vergleich der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie bei 81 Fohlen außer einer geringeren Inzidenz von Durchfällen bei therapierten Fohlen und einer einmal täglichen Verabreichung keine Vorteile in einer Kombination von Rifampicin mit Azithromycin im Gegensatz zu Erythromycin sehen, zeigt sich Azithromycin als Monotherapie in einer Untersuchung von PILTZ (2004) im Vergleich mit Rifampicin/Erythromycin und Rifampicin/Trimethoprim/Sulfonamiden als wirksamste Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie bei Fohlen.
2.3.7 Tulathromycin
Tulathromycin (Strukturformel s. Abb. 4) ist ein halbsynthetisches Makrolid–
Antibiotikum, das als erster Vertreter der Triamilide drei basische Aminogruppen aufweist (LETAVIC et al., 2002; BENCHAOUI et al., 2004).
Abb. 4: Strukturformel von Tulathromycin, Isomer A und B (nach NOWAKOWSKI et al., 2004)
In wässrigen Formulierungen liegt Tulathromycin zu 90% als 15gliedriges Ringazalid (Isomer A) und nur zu 10% in 13gliedriger Form (Isomer B, Strukturformel s. Abb. 4)
vor (BENACHOUI et al., 2004; GALER et al., 2004; TRAEDER und GROTHUES, 2004).
Durch seine amphiphilen Eigenschaften zeigt Tulathromycin wie auch die anderen Makrolid–Antibiotika eine sehr gute Gewebspenetration und eine Kumulation in Immunzellen (NOWKOWSKI et al., 2004; TRAEDER und GROTHUES, 2004). Nach intramuskulärer Injektion von 2,5 mg/kg sind bei Schweinen eine schnelle Absorption, eine Halbwertszeit von 75,6 Stunden sowie eine extensive Verteilung im Lungengewebe zu beobachten (BENCHAOUI et al., 2004). Tulathromycin zeigt eine geringe Affinität zu bakteriellen Effluxpumpen (TRAEDER und GROTHUES, 2004).
Beim Rind sind nach einer einmaligen subkutanen Injektion noch nach 15 Tagen messbare Konzentrationen in Serum und Lunge vorhanden (NOWAKOWSKI et al., 2004). Die Konzentration in Lungenhomogenisat ist sieben Tage nach der Injektion beim Rind 80fach und beim Schwein 130fach höher als seine Plasmakonzentration (GALER et al., 2004).
Tulathromycin weist eine sehr gute antimikrobielle Aktivität gegenüber Erregern von Atemwegserkrankungen wie Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus somnus und Actinobacillus pleuropneumoniae auf (NORCIA et al., 2004). In der Anwesenheit von Serum und unter mikroaerophilen Bedingungen, also Bedingungen, die auch in krankhaft veränderten Lungenarealen vorliegen, zeigt Tulathromycin eine Steigerung seiner antimikrobiellen Aktivität (BENCHAOUI et al., 2004).
In den vorliegenden Wirksamkeitsstudien bei Rind und Schwein werden außer einer lokalen Reaktion bei der Injektion der drei- bis fünffachen Dosis an der Injektionsstelle bei intramuskulärer Injektion keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt (TRAEDER und GROTHUES, 2004). Eine einmalige Injektion von 2,5 mg/kg Tulathromycin eignet sich aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften zur Therapie von Atemwegserkrankungen bei Rind und Schwein. Aufgrund seiner guten Penetration des Lungengewebes und seiner Konzentration in neutrophilen Granulozyten und Makrophagen erscheint Tulathromycin als gute Alternative zu Erythromycin oder Azithromycin in der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie bei Fohlen.