Die T-Lymphozyten

T-Lymphozyten stammen, wie die B-Zellen, aus dem Knochenmark, sie wandern aber als unreife Zellen in den Thymus um sich dort zu reifen T-Zellen weiter zu

ent-wickeln. Auf diesen Entwicklungsprozess wird weiter unten in diesem Abschnitt nä-her eingegangen.

Es werden zwei Arten von T-Zellen unterschieden, die α:β- (Abb. 1.4) und die γ:δ-T-Zellen, die sich in ihrem heterodimeren membranständigen T-Zell-Rezeptor unterscheiden. Beide T-Zell-Typen entwickeln sich dabei aus einem gemeinsamen Vorläufer.

α Kette β Kette α Kette β Kette

Abb. 1.4: Aufbau des α:β T-Zellrezeptors. Der Rezeptor besteht aus einer α- und einer β -Kette, die beide einen zytoplasmatischen Anteil besitzen.

Von den γ:δ-T-Zellen weiß man bis heute sehr wenig. Man findet sie in lymphoiden und intraepithelialen Geweben und sie erkennen Liganden wie Hitze-schockproteine (HSPs), fehlerhafte MHC-Moleküle, Nucleotide und Phospholipide ²². Die Anforderung an α:β-T-Zellen ist dagegen, dass sie körpereigene MHC-Moleküle über ihren T-Zell-Rezeptor erkennen können (Selbst-MHC-Restriktion) und dabei tolerant gegenüber MHC-gebundenen körpereigenen Peptiden sein müssen (Selbsttoleranz). Dafür durchlaufen die T-Zellen eine Selektion im Thymus, welche bei der Maus in etwa drei Wochen dauert. Dabei verlassen nur ca. 2-4% der Zellen den Thymus als reife T-Zellen.

Während der Entwicklung der α:β-T-Zellen findet im Kortex des Thymus die positive Selektion auf körpereigene MHC-Moleküle statt (Abb. 1.5). Nur wenn die T-Zellen körpereigene MHC-Moleküle erkennen, wandern sie weiter in die Medulla, wo es zur negativen Selektion kommt. Erkennen die Zellen körpereigene Peptide, wer-den sie durch Apotose (programmierter Zelltod) eliminiert. Wenn nicht, verlassen sie als reife, naive CD4⁺- oder CD8⁺-T-Zellen den Thymus. So befinden sich ca. 25 - 100 Millionen naive T-Zellklone unterschiedlicher Spezifität im menschlichen Organismus

23, wobei der Vielfalt der T-Zellen, ähnlich wie bei Antikörpern der B-Zellen, eine so-matische Rekombination zugrunde liegt.

A B

Abb.1.5: Klonale Selektion von T-Zellen: aus einer Vorläuferzelle entstehen zahlreiche Lym-phozyten, die jeweils eine andere Spezifität besitzen (A). Durch klonale Selektion werden potenziell selbstreaktive Lymphozyten entfernt (B) und es entsteht die Gesamtpopulation reifer, naiver Lymphozyten (C). Nach Aktivierung der Lymphozyten durch das spezifische Antigen entstehen durch klonale Proliferation viele antigenspezifische T-Zellen ⁸.

α:β-T-Zellen unterteilen sich in CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen. Zu den CD4⁺ Zellen gehören TH1 und TH2 Zellen. Zu welchem Subtyp sich die CD4⁺-T-Zelle entwickelt, hängt vor allem von dem sie umgebenden Zytokinmilieu zum Zeitpunkt der Antigen-erkennung ab. Dabei bewirken IFN-γ und IL-12 vor allem eine Entwicklung zur TH 1-Zelle und IL-4 bewirkt eine TH2-Antwort. TH1- und TH2-Zellen unterscheiden sich in

ihrem Zytokinprofil, wobei TH1-Zellen vor allem IFN-γ produzieren und über CD40L und weitere Zytokine Makrophagen aktivieren (zelluläre Immunität). TH2-Zellen zeichnen sich durch die Produktion von IL-4 und IL-5 aus wobei sie die humorale Immunität aktivieren ⁸.

CD8⁺-T-Zellen sind als zytotoxische T-Zellen für die Elimination virusinfizierter Zellen und entarteter Zellen verantwortlich. Dies erfolgt durch Perforine, die Löcher in der Zellmembran der Zielzelle hervorrufen und durch Granzyme, die als Proteasen Proteine in der Zielzelle abbauen und Apotose induzieren. Durch die Interaktion Fas Ligand (CD95L) und Fas (CD95) wird ebenfalls Apoptose induziert.

α:β-T-Zellen zirkulieren im Blut und den peripheren lymphatischen Organen.

Wenn sie in den Lymphknoten mit ihrem T-Zell-Rezeptor ein spezifisches Antigen auf einem MHC-Molekül erkennen, das dort von einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) präsentiert wird, kommt es, wenn ein kostimulatorisches Signal vorhanden ist, zur Aktivierung der T-Zelle (Priming). CD8⁺-T-Zellen erkennen ihr spezifisches Anti-gen dabei im Kontext des MHC Klasse I-, CD4⁺-T-Zellen im Kontext des MHC Klasse II-Moleküls. Diese MHC-Restriktion wurde erstmals 1974 von Peter Doherty und Rolf Zinkernagel gezeigt ²⁴. Sie erhielten dafür 1996 den Nobelpreis.

Für das Priming der T-Zelle sind zwei Signale erforderlich: zum einen die spe-zifische Antigenerkennung auf dem entsprechenden MHC-Molekül, zum anderen ein kostimulatorisches Signal, welches nur von einer APC gegeben werden kann. Die Kostimulation erfolgt über die Interaktion von CD28 auf der T-Zelle mit den B7-Molekülen (B7.1 = CD80 und B7.2 = CD86) auf der APC. Des Weiteren werden bei beiden Zellen Signalmoleküle, wie CD40L (T-Zelle) und CD40 (APC), hochreguliert.

Dies führt zu einem weiteren Anstieg der B7- und MHC-Moleküle. Die Interaktion von CTLA-4 auf aktivierten T-Zellen mit B7-Molekülen auf APCs führt zu einer Inhibition der T-Zelle, was eine Kontrolle der T-Zell-Antwort ermöglicht ²⁵.

T-Zellen, die auf diese Weise geprimt wurden, treten in den Zellzyklus ein und proliferieren über mehrere Tage, wobei sie IL-2 produzieren. IL-2 induziert die Bil-dung des IL-2 Rezeptors und die Zelle durchläuft aufgrund der Interaktion von IL-2 mit dem Rezeptor den Zellzyklus.

Die Entwicklung zur Effektorzelle dauert in etwa vier bis fünf Tage. Für die Dif-ferenzierung von naiven CD8⁺-Zellen in zytotoxische T-Zellen ist zusätzlich eine indi-rekte Stimulation durch TH1-Zellen notwendig. Nur wenn diese gleichzeitig durch eine

CD40L/CD40 Interaktion an die APC binden, können die CD8⁺-T-Zellen geprimt wer-den ²⁶.

Wenn eine T-Zelle einmal geprimt wurde, ist keine weitere Kostimulation mehr nötig. Jedes Zusammentreffen mit einem auf MHC gebundenen Antigen führt zu ei-ner Immunantwort.

Die Antigenerkennung einer naiven T-Zelle ohne Kostimulation führt dagegen zur T-Zell-Toleranz - die T-Zellen werden anerg. Sie produzieren kein IL-2 und es kommt nicht zur Proliferation und Differenzierung in eine Effektorzelle. Dieser Me-chanismus stellt einen zusätzlichen Schutz vor einer Immunantwort gegen selbst-Antigene dar.