1 Einführung
2.10 Datenschutz
beantworten. Sexuell inaktive Patientinnen beantworteten die Fragen zur Sexualität mit „keine Angabe möglich“.
2.8 AEs und Clinical Event Committee [CEC]
AEs wurden zu jedem Zeitpunkt der Studie dokumentiert. Die Bewertung der unerwünschten Ereignisse erfolgte unter Zuhilfenahme der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 0.4) durch ein unabhängiges externes CEC (48). Die teilnehmenden Experten haben zuvor durch Offenlegung ihrer (finanziellen) Interessen ihre Unabhängigkeit bestätigt und wurden aufgrund ihrer wissenschaftlichen und medizinischen Expertise ausgewählt.
2.9 Datenerhebung und Qualitätssicherung
Die Sammlung der relevanten Studiendaten erfolgte mittels eines elektronischen Prüfbogens (electronic case report form [eCRF]) auf der Basis des FDA Code of Federal Regulations [CFR]
21, Teil 11, welche eine Grundlage für den Ersatz von Papierdokumenten durch elektronische Informationen u. a. in klinischen Studien schafft. Folgende Punkte konnten durch ein 100%-Monitoring des Prüfplans sichergestellt werden:
− Einhaltung der Regeln der Good Clinical Practice
− Einhaltung des Prüfplans
− Vollständigkeit der Einverständniserklärungen
− Vollständigkeit der eCRF und Übereinstimmung der eingegebenen Daten mit den Originaldaten
− Einhaltung der Regeln für die Anzeige und Eingabe von (S)AEs
− Vollständigkeit der gesamten Dokumentation
Der Sponsor der Studie führte zusätzlich ein internes Studienaudit durch, in dem die Dokumentation in den Krankenhausakten der Probandinnen geprüft wurde.
2.10 Datenschutz
Alle Daten wurden bundesdatenschutzgesetzkonform erhoben. Im eCRF wurden die Patientinnen ausschließlich über die Initialen, das Geburtsjahr und ihre individuelle Studien-identifikationsnummer identifiziert.
22 2.11 Statistik
Die statistische Analyse erfolgte mit IBM SPSS®. Der Wilcoxon-Test wurde für die statistische Analyse der Veränderung der Lebensqualität, inkl. Sexualität, zwischen dem prä- und post-operativen Zeitpunkt angewandt. Der Vergleich von zwei Stichproben erfolgte mit dem Chi-Quadrat- und dem exakten Test nach Fisher. Zur Analyse temporaler Progressionen von abhängigen Gruppen wurde der Wilcoxon-Test angewandt, z. B. zur Berechnung der Änderungen in den Domänen des P-QoL-Fragebogens. Der Vergleich unabhängiger Gruppen wurde mittels Kruskal-Wallis-Test, der gepaarte Vergleich mit dem Mann-Whitney-Test berechnet. Die demografischen Daten der Patientinnen, es wurden Angaben zu Alter, Größe, Gewicht und dem Body Mass Index [BMI] erhoben, und andere Ergebnisse wie z.B. zur Dranginkontinenz [DI] wurden mittels deskriptiver Statistik ausgewertet.
2.12 Ethikvotum
Vor Beginn der Studie wurde das Studienvorhaben, u. a. der Prüfplan sowie die Patienten-einwilligungserklärung von den in den jeweiligen Bundesländern der Studienzentren zustän-digen unabhängigen Ethikkommissionen geprüft und freigegeben.
2.13 Implantat
Bei dem Prüfprodukt handelt es sich um ein nicht-absorbierbares, alloplastisches Netz, TiLOOP® PRO A. Es besteht aus monofilamentärem, weiß und blau pigmentierten Polypro-pylen, an welches Titan kovalent gebunden ist. Die Titanisierung löst durch die Hydrophilie des Titandioxids an der Oberfläche eine geringere Immunreaktion auf Zellebene aus im Vergleich zu nicht-titanisierten Implantaten (49- 50). Das hier verwendete Netz hat sechs Arme, eine Porengröße von 3 mm und ein Gewicht von 24 g/m². Nach der Richtlinie 93/42/EWG der Europäischen Union [EU] ist das Implantat ein Medizinprodukt der Klasse IIb (Appendix IX/ III./2.4. Regel 8) und seit März 2015 für die pfm medical titanium gmbh CE zertifiziert (CE0124, DEKRA Certification GmbH). TiLOOP® PRO A wird in einer Behandlungs-einheit vertrieben (TiLOOP® PRO PLUS A), d. h. zu jedem Implantat gehört ein ebenfalls steriles Einmal-Implantationskit, bestehend aus den Einführhülsen und den Rückholschlaufen.
Das Prüfprodukt ist zur operativen Rekonstruktion des anterioren und apikalen Kompartiments im weiblichen Beckenboden indiziert. Die Implantation erfolgt transvaginal mittels Implan-tationskit, die Stabilisation erfolgt über eine Sechs-Punkt-Fixation.
23
Abbildung 8: TiLOOP® PRO A, inkl. Implantationskit pfm medical AG
Im Rahmen der Studie wurden die Implantate als Studienware gekennzeichnet und an den jeweiligen Studienzentren in einem Konsignationslager vorgehalten. Es wurde dokumentiert, welches Implantat (Serien-, Lotnummer) wann entnommen und implantiert wurde. Gleichzeitig wurde die individuelle Patientinnen-ID der Studie dem Implantat zugeordnet. Bei Bedarf konnten die Operateure postoperativ zu jedem Implantat Zuschnittbögen ausfüllen, wenn es zu einem Zuschnitt des Implantats durch den Operateur gekommen war.
2.14 Implantation
Der operative Zugangsweg erfolgt von vaginal. Zur Implantation des Prüfprodukts wurde zunächst die Zystozele klassisch präpariert. Anschließend wurden über transobturatorische und ischiorektale Tunnelung die Einführhülsen gelegt.
Abbildung 9: Implantation eines TiLOOP®-PRO-A-Netzes, OP-Situs nach Einbringen der Einführhülsen.
Foto: T. Cadenbach-Blome
24 Nach Einfädeln der Netzarme wurde das Netz an verschiedenen Punkten über Einzelknopf-nähte fixiert, je nach Operateur mit zwei oder drei FixationsEinzelknopf-nähten. So erfolgte die Fixation des Netzes distal in der Fascia obturatoria, lateral am Arcus tendineus in direkter Nähe der Spina ischiadica und apikal im Lig. sacrospinale jeweils rechts wie links.
Abbildung 10: Fixationspunkte des TiLOOP®-PRO-A-Netzes.
Modifiziert aus: Anatomische und chirurgische Grundlagen zur Netzrekonstruktion des Beckenbodens, T. Wedel, F. Pauli, Stuttgart, Thieme 2010
Alle Patientinnen erhielten eine perioperative Antibiotikagabe, zusätzlich ließ das Studien-protokoll Begleiteingriffe wie z. B. die Hysterektomie, eine herkömmliche Kolporrhaphia posterior, eine Netzimplantation im hinteren Kompartiment und/oder die suburethrale Schlingenanlage zu. Postoperativ wurde eine lokale vaginale Östrogenisierung verordnet.
25
3 Ergebnisse
3.1 Patientinnenkohorte
Die Patientinnenkohorte ist in Abb.11, einem Schaubild nach dem Consolidated Standards of Reporting Trials [CONSORT] Statement dargestellt (51).
Abbildung 11: Patientinnenkohorte im Studienverlauf
Die Zeitpunkte und Anzahl der Nachuntersuchungen sind in Tab. 2 dargestellt.
Tabelle 2: Zeitpunkte und Anzahl der erhobenen Follow-up-Untersuchungen
Klinische Untersuchung Rekrutierungs-phase
OP /
Krankenhausauf-enthalt
6 Wochen FU 6 Monats FU 12 Monats FU Zeitraum -28 bis -1 Tag 0 ≥ 1 Tag 4-12 Wochen 6 ± 2 Monate 12 ± 3 Monate
Anzahl der Patientinnen 52 52 52 49 49
26 3.2 Demografie
Im Mittel waren die teilnehmenden Patientinnen 67,5 Jahre alt, 162,9 cm groß und 73,6 kg schwer mit einem Body Mass Index [BMI] von 27,7:
Tabelle 3: Demografische Daten der Studienpopulation
N = 52 Mittelwert und welche mit der gleichen Indikation operiert wurden, wurden die Altersverteilung und andere demografische Parameter der Studienpopulation mit den Daten des Zensus bzw. der durch das Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) bereitgestellten Diagnosis-Related-Groups-(DRG)Daten für deutsche Kliniken verglichen (52- 53). Es wurden die Diagnose-gruppen N06Z, N13A, N04Z und N14Z (N06Z: Komplexe rekonstruktive Eingriffe an den weiblichen Geschlechtsorganen, N13A: Große Eingriffe an Vagina, Zervix und Vulva außer bei bösartiger Neubildung oder kleine Eingriffe an Vagina und Douglasraum oder bestimmter Eingriff an der Harnblase, Alter > 80 Jahre oder äußerst schwere oder schwere CC, N04Z: Hysterektomie außer bei bösartiger Neubildung, mit äußerst schweren oder schweren CC oder mit komplexem Eingriff, N14Z: Hysterekt. auß. b. BNB m. Beckenbodenpl. od. Brachyth. b. Krankh./Stör. weibl.
Geschl.Org., > 1 BT, m. äuß. schw. CC/selekt. Gefäßembol. od. Ovariekt./kompl. Eingriffe an den Tubae uterinae auß. bei BNB, ohne äuß. schwere od. schwere CC, Alter < 16 Jahre) ausgewählt.
Hierbei erwies sich die Studienpopulation als vergleichbar mit der Normalpopulation. Einzig auffällig war, dass in der Studienpopulation die Gruppe der ≤ 49-Jährigen fehlte, welche in der Normalbevölkerung vertreten war. Zu begründen ist dies dadurch, dass eine Rekonstruktion mit Netzimplantation in der Regel erst bei älteren Frauen durchgeführt wird. Exemplarisch ist in Tab. 4 die Verteilung des BMI dargestellt:
Tabelle 4: BMI-Verteilung der Studienpopulation und der Normalbevölkerung
Anzahl Pat. % der Population
27 3.3 Allgemeine Anamnese
Es wurden Fragen zur medizinischen Vorgeschichte und zu den Lebensumständen gestellt.
Über die Hälfte der Probandinnen, 51,9% (27/52), gaben an, an arteriellem Hypertonus erkrankt zu sein, 26,9% (14/52) litten an einer Schilddrüsenunterfunktion. Über ein Drittel der Patientinnen (32,7%, 17/52) verrichteten früher schwere körperliche Arbeit, 19,2% (10/52) noch heute. 21,2% (11/52) konnten angeben, dass ihre Mutter ebenfalls an einem Deszensus litt. Tab. 5 gibt einen Überblick über die Antworten zur allgemeinen Anamnese:
Tabelle 5: Allgemeine Anamnese
Menopause
3.4 Gynäkologische Anamnese
Durchschnittlich haben die Patientinnen 2,3 ± 1,0 Kinder geboren (0-4 min/max) geboren, 90,4% (47/52) Patientinnen per Spontangeburt, 11,5% (6/52) per vaginal operativer Entbin-dung und eine Patientin (1,9%) per Kaiserschnitt. Das Durchschnittsalter bei Eintritt der Meno-pause war 49,4 Jahre (33-62 min/max). 32,7% (17/52) der Frauen hatten bereits eine Östrogentherapie erhalten (systemisch oder lokal), wobei die Streubreite der Dauer groß war und von null bis elf Jahre reichte. Eine konservative Ersttherapie des Deszensus wurde bei 51,9% (27/52) der Patientinnen durchgeführt, wobei 25% (13/52) eine Pessartherapie und 26,9% (14/52) ein Beckenbodentraining durchgeführt hatten. 30,8% (16/52) der Teilnehmerinnen waren hysterektomiert und 13,5 % (7/52) waren aufgrund einer Senkung bereits voroperiert.
3.5 Begleit- und Zusatzeingriffe
Bei 76,92% (40/52) der Patientinnen wurde ein Begleiteingriff bei der Implantation durch-geführt. 19,2% (10/52) erhielten zur Korrektur des hinteren Kompartiments eine zusätzliche vaginale Netzimplantation, ebenfalls mit einem titanisierten Polypropylennetz (TILOOP® PRO P, TiLOOP® Total 4), wobei 17,3% (9/52) diesen Eingriff parallel zur Implantation des Prüfprodukts erhielten und 1,9% (1/52) im Verlauf des Prüfintervalls. Bei 57,7% (30/52) der Patientinnen wurde parallel zur Implantation eine klassische Kolporrhaphia posterior durchgeführt. 13,5% (7/52) wurden hysterektomiert und 7,69% (4/52) der Patientinnen bekamen innerhalb des Prüfintervalls eine suburethrale Schlingenanlage
28 3.6 Anatomisches Ergebnis
3.6.1 Präoperative Daten, Ausgangswerte
Zum Rekrutierungszeitpunkt war der Mittelwert des ICS-Grades der Probandinnen 2,7 ± 0,5 (n = 52; erhoben nach dem POP-Q-Schema). 30,8% (16/52) zeigten einen kompartiment-übergreifenden Deszensus ICS-Grad II, 65,4% (34/52) Grad III und 3,8% (2/52) Grad IV. Im vorderen Kompartiment war der Mittelwert 2,7 ± 0,5 (n = 52). 32,7% (17/52) zeigten eine Zystozele Grad II und die übrigen 67,3% (35/52) eine Zystozele Grad III. Tab. 6 und Abb. 2 zeigen die Verteilung des Gesamtdeszensus und des Deszensus in den Kompartimenten zum Zeitpunkt der ersten klinischen Vorstellung.
Tabelle 6: ICS-Grad vor der Implantation
N % N % N % N %
Total 52 100.0 52 100.0 52 100.0 52 100.0
ICS Grad Total Anterior Posterior Apical
Grafische Darstellung des ICS-Grades des Gesamtdeszensus vor der Implantation:
Abbildung 12: Verteilung des ICS-Grades des Gesamtdeszensus vor der Implantation 0
29 3.6.2 Anatomisches Ergebnis im Studienverlauf
Der ICS-Grad des Deszensus nach Implantation des TiLOOP®-PRO-A-Netzes wurde in allen Follow-up-Untersuchungen per POP-Q-Messung erhoben. Der Gesamtdeszensusgrad, wie auch die Grade des Deszensus in den Kompartimenten, verbesserten sich signifikant (p < 0,001).
Der Anteil der Patientinnen mit einem Gesamtdeszensus ICS-Grad ≥ 2 sank von 100% (52/52) vor der Implantation auf 2% (1/51) im Wochen-Follow-up und stieg auf 12,5% (6/48) im 6-Monats-Follow-up bzw. 19,6% (9/46) im 12-6-Monats-Follow-up. Im vorderen Kompartiment sank der Anteil von Patientinnen mit einem ICS-Grad ≥ 2 von 100% (52/52) auf 0% im 6- Wochen- und 6-Monats-Follow-up und stieg im 12-Monats-Follow-up auf 4,3% (2/46).
Präoperativ zeigten im hinteren Kompartiment 63,4% (33/52) der Probandinnen einen ICS-Grad ≥ 2. Sechs Wochen nach der Operation sank der Anteil auf 2% (1/51), stieg nach 6 Monaten auf 10,4% (5/48) und nach 12 Monaten auf 19,6% (9/46). Einen ICS-Grad ≥ 2 des apikalen Kompartiments zeigten 53,8% (28/52) der Probandinnen vor der Implantation. Sechs Wochen nach der Implantation sank der Anteil auf 0%, 6 Monate nach der Operation stieg er auf 4,2% (2/48) bzw. zeigten 4,3% (2/46) der Patientinnen 12 Monate nach der Implantation einen ICS-Grad ≥ 2. Nachfolgend sind die Veränderungen der anatomischen Befunde des anterioren und apikalen Kompartiments im Verlauf des Prüfzeitraums grafisch dargestellt (Abb.
13 und 14).
Abbildung 13: Entwicklung des ICS-Grades, anteriores Kompartiment
0
30
Abbildung 14: Entwicklung des ICS-Grades, apikales Kompartiment
3.7 Entwicklung der Prolapssymptome
Mindestens ein vaginales, durch den Prolaps verursachtes Symptom gaben vor der Implantation 96,2% (50/52) der Patientinnen an, wobei Fremdkörpergefühl (86,5%, 45/52) das häufigste Symptom war, gefolgt von Vorwölbung in die Vulva (84,6%, 44/52) und Druckgefühl im Beckenboden (61,5%, 32/52). Im 6-Monats-FU gab keine der 49 Patientinnen an, ein Fremdkörpergefühl oder eine Vorwölbung in die Vulva zu spüren. Ein Druckgefühl im Beckenboden verspürten noch 10,2% (5/49). Im 12-Monats-FU gaben 4,1% (2/49) an, ein Druckgefühl im Beckenboden zu verspüren, 2% (1/49) verspürten ein Fremdkörpergefühl.
Keine Patientin berichtete über eine Vorwölbung in die Vulva. Über die Hälfte der Patientinnen (57,7%, 30/52) war präoperativ durch eine Harnentleerungsstörung beeinträchtigt, im 6-Monats-FU noch 4,1% (2/49) und im 12-6-Monats-FU noch 2% (1/49). Die Entwicklung aller abgefragten Prolapssymptome ist in Tabelle 7 zusammengefasst:
Tabelle 7: Entwicklung der Prolapssymptome
N % von 52 N % von 49 N % von 49
Fremdkörpergefühl 45 86,5 0 0 1 2
Druckgefühl 32 61,5 5 10,2 2 4,1
Vorwölbung in die Vulva 44 84,6 0 0 0 0
Harnentleerungsstörung 30 57,7 2 4,1 1 2
Defäkationsstörung 6 11,5 4 8,2 3 6,1
Stuhlinkontinenz 1 1,9 2 4,1 1 2
Baseline 6-M-FU 12-M-FU
31 3.8 Stressharninkontinenz
46,2% (24/52) der Patientinnen litten vor der Implantation an einer Stressharninkontinenz [SHI], im 6-Monats-FU 24,5% (12/49) und im 12-Monats-FU 26,5% (13/49). De-novo-inkontinent waren von diesen Patientinnen 13,5% (7/52) nach 6 Wochen, im 6 Monats-FU 6,1% (3/49) und im 12 Monats-FU 10,2% (5/49).
Nach der Operation waren von den zuvor inkontinenten Frauen 28,8% (15/52) kontinent. Nach 6 Monaten waren es 26,5% (13/49) und 30,6% (15/49) nach 12 Monaten. Bei vier Patientinnen wurde in einem Sekundäreingriff eine suburethrale Bandeinlage durchgeführt, welche zur Kontinenz führte (Abb. 15).
* Inkl. der 4 Patientinnen, welche im Sekundäreingriff eine suburethrale Bandeinlage erhielten
Abbildung 15: Stressharninkontinenz im Studienverlauf
3.9 Dranginkontinenz
Bei Studieneinschluss zeigten 40,4% (21/52) der Patientinnen eine Dranginkontinenz [DI]. Im Studienverlauf entwickelte keine Patientin eine De-novo-Dranginkontinenz. Sechs Wochen nach der Implantation bestand die Symptomatik noch bei 7,7% (4/52) der Probandinnen, 32,7% (17/52) hatten keine Drangsymptomatik mehr. Dies blieb im Studienverlauf stabil. Die 12-Monats-Daten waren vergleichbar mit denen des 6-Wochen-FU, s. Tab. 9 und Abb. 16:
0 20 40 60 80 100
Baseline 6-W-FU 6-M-FU 12-M-FU
Prozent der Patientinnen
SHI im Studienverlauf
Keine SHI De novo kontinent*
De novo inkontinent Weiterhin inkontinent
32
Tabelle 8: Dranginkontinenz im Studienverlauf
Dranginkontinenz
Keine DI 31 59,6 31 59,6 29 59,2 28 57,1
De novo kontinent 0 0 17 32,7 18 36,7 17 34,7
De novo inkontinent 0 0 0 0 0 0 0 0
Weiterhin inkontinent 21 40,4 4 7,7 2 4,1 4 8,2
Total 52 100,0 52 100,0 49 100,0 49 100,0
6-M-FU 12-M-FU
Baseline 6-W-FU
Abbildung 16: Dranginkontinenz im Studienverlauf
3.10 Sexualität
Die Anamnese zur sexuellen Aktivität wurde vor der Implantation und zu jedem Follow-up erhoben. Vor der Implantation waren 26,9% (14/52) der Patientinnen sexuell aktiv. 71,2%
(37/52) gaben an, nicht oder fast nicht sexuell aktiv zu sein. 15,4% (8/52) der Patientinnen gaben als Begründung für die sexuelle Inaktivität Probleme während des Geschlechtsverkehrs (u. a. Vorwölbung, welche beim Geschlechtsverkehr stört, Schmerzen, Trockenheit) an, 55,8%
(29/52) andere Gründe (u. a. kein Interesse, Partner impotent). Im 6-Wochen-Follow-up sank die Zahl der sexuell aktiven Patientinnen auf 9,6% (5/52), im 6-Monats-Follow-up stieg die Zahl auf 38,8% (19/49) und im 12-Monats-Follow-up auf 44,9% (22/49), wobei keine der zuvor aktiven Patientinnen nun eine Inaktivität berichtete. Von den nicht-aktiven Frauen begründete dies noch eine Probandin wegen Problemen während des Geschlechtsverkehrs. Tab. 10 und Abb. 17 zeigen die Verteilung über den Prüfzeitraum.
0
33
Tabelle 9: Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation
Sexuelle Aktivität
N % N % N % N %
Inaktiv/ meist inaktiv: 37 71,2 39 75,0 30 61,2 25 51,0
Probleme wärend des GV 8 15,4 0 0,0 3 6,1 1 2,0
Andere Gründe 29 55,8 39 75,0 27 55,1 24 49,0
Aktiv 14 26,9 5 9,6 19 38,8 22 44,9
keine Angabe 1 1,9 8 15,4 0 0,0 2 4,1
* die Patientinnen wurden angehalten für 6-8 Wochen nach der Implantation keinen Geschlechtsverkehr zu haben
Baseline 6-W-FU* 6-M-FU 12-M-FU
Abbildung 17: Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation
3.11 Komplikationen
Während des Prüfzeitraums wurden insgesamt 23 unerwünschte Ereignisse (AEs) bei 17 Patientinnen dokumentiert, wobei zwei Ereignisse durch das CEC als Fehleingaben und zwei nicht als AE bewertet wurden. Die endgültige Einteilung der AEs durch das CEC zeigte am Ende des Prüfzeitraums 19 AEs bei 15 Patientinnen. Von den 19 AEs wurden 11 Ereignisse, welche bei 10 Patientinnen auftraten, als schwerwiegende AEs (serious adverse events, SAEs) klassifiziert und 8 Ereignisse, welche bei 6 Patientinnen auftraten, als nicht schwerwie-gend (non-serious AEs). Keines der AEs hatte einen Produktbezug (adverse device effects, ADEs oder serious adverse device effects, SADEs), bei 14 AEs bestand wahrscheinlich oder definitiv ein Bezug zur Prozedur.
Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation
Probleme wärend des GV Andere Gründe
Aktiv keine Angabe
34
Tabelle 10: Zusammenfassung der dokumentierten AEs
Einzelne AE Meldungen (eCRF) 17 23
Duplikate oder Fehleingaben 2 2
Technisch validierte AE Meldungen 17 21
Ereignisse durch eine AE Meldung erfasst 15 16 Ereignisse durch zwei AE Meldungen erfasst 1 1
Ereignisse durch drei AE Meldungen erfasst 1 1
Gesamtanzahl der gemeldeten Ereignisse 17 21
AE Meldungen, die durch das CEC nicht als AE klassifiziert sind 2 2
Gesamtanzahl der AEs 15 19
Schwerwiegende AEs 10 11
Nicht- schwerwiegende AEs 6 8
Gesamtanzahl der ADEs 0 0
Gesamtanzahl der SADEs 0 0
AEs und Dokumentation Anzahl der
Patientinnen
Anzahl der Ereignisse
Alle Ereignisse konnten insgesamt acht verschiedenen Organklassen (System Organ Class [SOC]) zugeordnet werden. Die meisten Patientinnen (11,5% (6/52)) waren von AEs der Gruppen „Beeinträchtigung der Nieren- und/oder Blasenfunktion“ und „Beschwerden repro-duktives System und/oder Brustbeschwerden“ (5,7% (3/52)) betroffen. AEs von jeweils weniger als 5% der Patientinnen konnten einer der sechs weiteren Organklassen zugeordnet werden. Die vollständige Auflistung der schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden AEs, klassifiziert nach dem CTCAE-System, zeigt Tabelle 12:
35
Tabelle 11: SAEs und nicht schwerwiegende AEs, klassifiziert nach dem CTCAE-System innerhalb des Prüfzeitraums
System- Organ-Klassen
Unerwünschtes Ereignis (CTCAE Grad)
Kardiale Störungen 1 [1] 1 [1]
Mitralklappeninsuffizienz (Grad 4) 1 [1] 1 [1]
Ohr- und Labyritnhstörungen 1 [0] 1 [0]
Schwindel (Grad 1) 1 [0] 1 [0]
Infektionen and Infestationen 2 [0] 2 [0]
Infektion der ableitenden Harnwege (Grad 2) 2 [0] 2 [0]
Neoplasien, gutartig, bösartig und unspezifiziert (inclusive Zysten und Polypen) 1 [1] 1 [1]
Koloncarcinom (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Nervensystemstörungen 1 [1] 1 [1]
Apoplex (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Nieren- und Harnwegsstörungen 6 [5] 8 [5]
Harninkontinenz (Grad 3) 4 [4] 4 [4]
Restharnbildung (Grad 2) 2 [0] 2 [0]
Harnwegsobstruktion (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Harnwegsobstruktion (Grad 2) 1 [0] 1 [0]
Störungen des Reproduktionssystems und der Brust 3 [2] 3 [2]
Muskelschmerzen im kleinen Becken(Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Schmerzen im kleinen Becken (Grad 3) 2[1] 2 [1]
Gefäßsystemstörungen 2 [1] 2 [1]
Hämatom (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Thromboembolische Ereignisse (Grad 2) 1 [0] 1 [0]
Anzahl (%) der Patientinnen*,**
Anzahl der Ereignisse*
* Zahlen in Klammern [] geben die Anzahl der Ereignisse welche als SAE klassifiziert worden sind an
** Die Anzahl der betroffenen Patientinnen kann nicht aufsummiert werden, da einige Patientinnen von mehreren Ereignissen betroffen sein können, aus verschiedenen Organklassen
Die Mehrheit der AEs wurde vom CEC als schweres unerwünschtes Ereignis klassifiziert (16/19, 12 Patientinnen betreffend); ein Ereignis wurde als mittelschwer (1/19, eine Patientin betreffend), zwei weitere Ereignisse als leicht bewertet (2/19, 2 Patientinnen betreffend). Die Mehrheit der AEs hatte keinen Produktbezug (17/19, 13 Patientinnen betreffend). Ein Viertel der Ereignisse wurde als nicht prozedurbedingt klassifiziert (5/19, fünf Patientinnen betreffend), für die verbleibenden Ereignisse wurde ein möglicher (7/19, vier Patientinnen betreffend) bzw. ein sicherer (7/19, sechs Patientinnen betreffend) Prozedurbezug angenommen.
Über die Hälfte der AEs (10/19, 10 Patientinnen betreffend) wurden durch eine chirurgische Intervention (z. B. vaginale Hämatomausräumung oder suburethrale Bandanlagen bei Belastungsinkontinenz) therapiert. Vier Ereignisse (4/19, 4 Patientinnen betreffend) wurden ambulant behandelt (z. B. Medikamenteneinnahme u. a. antibiotische Therapie bei Harnwegsinfekt). Weitere therapeutische Maßnahmen waren konservative (Physiotherapie), invasive, ohne chirurgische Intervention (Katheteranlage) oder nicht- invasiv, aber stationär im
36 Krankenhaus (Monitoring bei Apoplex). Tabelle 13 fasst die therapeutischen Maßnahmen der AEs zusammen:
Tabelle 12: Therapeutische Maßnahmen bei den aufgetretenen AEs
Keine Therapie notwendig 0 0
* Anzahl der betroffenen Patientinnen darf nicht summiert werden, weil mehrere AEs eine einzelne Patientin betreffend durch verschiedene Massnahmen therapiert wurden.
Zum Ende des Prüfzeitraums waren drei Viertel der AEs therapiert und geheilt (14/19, 13 Pa-tientinnen betreffend). Vier Ereignisse waren nicht genesen (4/19, 3 PaPa-tientinnen betreffend, z. B. Koloncarcinom, Apoplex) und ein Ereignis teilweise (1/19, eine Patientin betreffend).
Tabelle 13: Verlauf der AEs im Prüfzeitraum
Spontanheilung 0 0
* Anzahl der betroffenen Patientinnen darf nicht summiert werden, weil mehrere AEs eine einzelne Patientin betreffend unterschiedliche Verläufe haben können
Eine Netzarrosion wurde im Studienzeitraum zu keinem Zeitpunkt gemeldet.
3.12 Lebensqualität
3.12.1 Lebensqualität als primärer Studienendpunkt
Für alle neun Domänen, welche durch den P-QoL-Fragebogen abgebildet sind, konnte eine signifikante Verbesserung der Daten gezeigt werden. Die Nullhypothese konnte widerlegt und die Studienhypothese bestätigt werden:
37
Tabelle 14: Verbesserungen der Lebensqualität vor der Implantation und 12 Monate nach der Implantation
N MW* SD N MW* SD p-value
Allgemeiner Gesundheitszustand 50 38,0 21,0 50 21,0 18,5 <0.001
Lebensbeeinträchtigung Deszensus 50 83,3 21,6 50 7,3 19,4 <0.001
Rollenbeeinträchtigung 50 68,3 25,9 50 5,3 14,8 <0.001
Körperliche Einschränkung 50 62,3 27,9 50 5,7 16,0 <0.001
Soziale Einschränkung 50 25,2 30,5 50 1,6 6,7 <0.001
Einfluß auf die Beziehung 32 40,6 38,6 26 8,3 15,8 <0.001
Stimmung 50 34,7 30,0 50 4,0 15,2 <0.001
Schlaf/Vitalität 50 38,3 28,8 50 15,7 16,3 <0.001
Grad der Symptomatik 50 50,8 19,4 50 13,7 17,7 <0.001
Domäne Baseline 12-M-FU
*Je höher der Wert, desto höher die Beeinträchtigung der Lebensqualität
Abbildung 18: Lebensqualität vor der Implantation und 12 Monate danach
Nicht nur für die o. g. Domänen, sondern auch für alle bis auf eine der zusätzlichen Themen, welche durch den P-QoL-Fragebogen abgebildet werden, konnten statistisch signifikante (p < 0,001) Steigerungen der Lebensqualität nach 12 Monaten gezeigt werden. Die Ausnahme bildete die Frage nach dem Ausmaß der Beeinträchtigung der Sexualität durch den Prolaps.
Diese Frage wurde nur von knapp einem Viertel der Patientinnen beantwortet.
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0
Lebensqualität Baseline und 12 Monate nach der Implantation
Baseline MW* 12-M-FU MW*
38 3.12.2 Lebensqualität als sekundärer Studienendpunkt
Als sekundärer Studienendpunkt wurde die deszensusbezogene Lebensqualität 6 Monate nach Implantation des TiLOOP PRO A im Vergleich zu präoperativ untersucht. Wie bei der deszensusbezogenen Lebensqualität als primärer Endpunkt wurden die Baselinedaten mit den 6-Monats-Follow-up-Daten verglichen und über den gepaarten Wilcoxon-Test analysiert.
Auch bereits nach 6 Monaten konnte für alle neun Domänen, welche durch den P-QoL-Fragebogen abgebildet sind, eine signifikante Verbesserung der Daten gezeigt werden. Die Nullhypothese konnte widerlegt werden und die Studienhypothese wurde bestätigt:
Tabelle 15: Deszensusbezogene Lebensqualität vor und bis 6 Monate nach der Implantation
N MW* SD N MW* SD p-value
Allgemeiner Gesundheitszustand 49 36,7 19,2 49 24,5 15,7 <0.001
Lebensbeeinträchtigung Deszensus 49 83,0 21,6 49 12,9 23,4 <0.001
Rollenbeeinträchtigung 49 67,7 25,8 49 7,1 17,3 <0.001
Körperliche Einschränkung 49 61,6 27,7 49 9,5 19,5 <0.001
Soziale Einschränkung 49 24,8 30,7 49 2,7 8,3 <0.001
Einfluß auf die Beziehung 31 38,7 37,6 32 16,1 24,9 <0.001
Stimmung 49 33,3 28,8 49 4,5 12,2 <0.001
Schlaf/Vitalität 49 37,1 27,7 49 12,2 15,5 <0.001
Grad der Symptomatik 49 50,9 19,6 49 12,5 17,9 <0.001
Domäne Baseline 6-M-FU
*Je höher der Wert, desto höher die Beeinträchtigung der Lebensqualität
39
Abbildung 19: Deszensusbezogene Lebensqualität vor und bis 6 Monate nach der Implantation
Ebenfalls wie nach 12 Monaten beschrieben, zeigten auch nach 6 Monaten alle Zusatzfragen, außer die Frage nach der Beeinflussung des Geschlechtsverkehrs durch den Prolaps, eine statistisch signifikante Steigerung (p < 0,001 und p < 0,05) der Lebensqualität. Abbildung 20 zeigt die Entwicklung der Lebensqualität abgefragt durch die Zusatzfragen im Studienverlauf:
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0
Lebensqualität Baseline und 6 Monate nach der Implantation
Baseline MW 6-M-FU MW
40
Abbildung 20: Zusätzliche Fragen zur Lebensqualität: präoperativ, 6 und 12 Monate nach der Implantation
0 25 50 75 100 Gefühl einer Ausbuchtung vor oder in der
Scheide
Scheidenvorwölbung, die beim Geschlechtsverkehr stört*
Schwere oder Druckgefühl in der Scheide, im Tagesverlauf zunehmend
Missempfinden in der Scheide, das beim Stehen am stärksten ist und sich nach dem…
Kreuzschmerzen, die sich im Stehen
Helfen Sie beim Entleeren des Darms mit dem Finger nach?
Chronische Verstopfung/Schwierigkeiten bei der Stuhlentleerung
% der Patientinnen
Zusätzliche Fragen zur Lebensqualität: präoperativ, sechs Monate und 12 Monate nach der Implantation
Baseline 6-M-FU 12-M-FU
41
4 Diskussion
In dieser prospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie TiLOOP® PRO A wurde die
In dieser prospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie TiLOOP® PRO A wurde die