Aus der Klinik für Frauenheilkunde des Universitätsklinikums Freiburg im Breisgau
Lebensqualität nach Implantation eines titanisierten Polypropylennetzes zur operativen Zystozelenkorrektur –
Betrachtung und Diskussion der Ergebnisse der TiLOOP® PRO A Studie
I N A U G U R A L - D I S S E R T A T I O N zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Vorgelegt 2021
von Tina Cadenbach-Blome, geb. Cadenbach geboren in Gelsenkirchen
2 Dekan: Prof. Dr. Lutz Hein
Erstgutachterin: PD Dr. med. Juliane Farthmann
Zweitgutachterin: Prof. Dr. med. Annette Thierauf-Emberger Jahr der Promotion: 2021
3 Widmung
Meinem Ehemann, Christoph Blome, und meiner Großmutter, Ingeborg Hallemann, gewidmet.
4
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ... 6
Abbildungsverzeichnis ... 7
Tabellenverzeichnis ... 8
1 Einführung ... 9
1.1 Descensus genitalis, Anatomie des weiblichen Beckens, Funktionstheorien ... 9
1.2 Inzidenz, Symptome ...11
1.3 Diagnostik, Klassifizierung ...12
1.4 Therapie ...14
1.5 Fragestellung ...17
2 Material und Methoden ...18
2.1 Studiendesign ...18
2.2 Primäre Studienendpunkte ...18
2.3 Sekundäre Studienendpunkte ...18
2.4 Einschlusskriterien ...18
2.5 Ausschlusskriterien ...19
2.6 Studienablauf ...19
2.7 Studienrelevante Daten ...20
2.8 AEs und Clinical Event Committee [CEC] ...21
2.9 Datenerhebung und Qualitätssicherung ...21
2.10 Datenschutz ...21
2.11 Statistik ...22
2.12 Ethikvotum ...22
2.13 Implantat ...22
2.14 Implantation ...23
3 Ergebnisse ...25
3.1 Patientinnenkohorte ...25
3.2 Demografie ...26
3.3 Allgemeine Anamnese ...27
3.4 Gynäkologische Anamnese ...27
3.5 Begleit- und Zusatzeingriffe ...27
3.6 Anatomisches Ergebnis ...28
3.6.1 Präoperative Daten, Ausgangswerte ...28
3.6.2 Anatomisches Ergebnis im Studienverlauf ...29
3.7 Entwicklung der Prolapssymptome ...30
3.8 Stressharninkontinenz ...31
3.9 Dranginkontinenz ...31
3.10 Sexualität ...32
5
3.11 Komplikationen ...33
3.12 Lebensqualität ...36
3.12.1 Lebensqualität als primärer Studienendpunkt ...36
3.12.2 Lebensqualität als sekundärer Studienendpunkt ...38
4 Diskussion ...41
4.1 Anatomisches Resultat ...41
4.2 Stressharninkontinenz ...42
4.3 Lebensqualität ...43
4.4 Sexualität ...43
4.5 Sicherheit und Komplikationen ...44
4.6 Schlussfolgerung ...46
5 Zusammenfassung ...49
6 Literaturverzeichnis ...50
7 Publikation ...56
8 Erklärung zum Eigenanteil ...57
9 Lebenslauf ...59
10Eidesstattliche Versicherung ...61
Danksagung ...62
6
Abkürzungsverzeichnis
AE adverse event AEs adverse events ADEs adverse device effects BMI Body Mass Index
CEC Clinical Event Committee (CEC) CFR Code of Federal Regulation
CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events d. h. das heißt
DI Dranginkontinenz
DRG Diagnosis Related Groups
DRKS Deutsches Register Klinischer Studien eCRF electronical case report form
FDA Food and Drug Administration
FU Follow-up
GCP Good Clinical Practice
ICS International Continence Society
IUGA International Urogynecology Association INEK Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus Lig. Ligament
MCID minimal clinical important difference NIH National Institutes of Health
PFDI-20 pelvic floor distress inventory-short form PFIQ-7 pelvic floor impact questionnaire-7
PISQ-12 Pelvic Organ Prolapse/Urinary Incontinence Sexual questionnaires POP-Q Pelvic Organ Prolapse Quantification
P-QoL Prolapse Quality of Life sAE serious adverse event sAEs serious adverse events
SADEs serious adverse device effects SHI Stressharninkontinenz
SOC System Organ Class z. B. zum Beispiel
7
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Abb. 1077 Muskeln des Damms, Mm perinei; Beckenboden, Diaphragma
pelvis, bei der Frau, […] von kaudal. ... 9
Abbildung 2: Abb. 1078: Beckenboden, Diaphragma pelvis, bei der Frau, von kranial. ...10
Abbildung 3: Pictorial Diagnostic Algorithm ...11
Abbildung 4: 13. Altersaufbau in Deutschland 2030, koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung für Deutschland. ...12
Abbildung 5: a und b: Prolapsgrad 0-IV (Uterus nach der Position des führenden Anteils der Cervix) ...13
Abbildung 6: Landmarken (Punkte Aa, Ba, C, D, Bp und Ap), Hiatus genitalis (gh), Perinealkörper (pb) und totale Länge der Vagina (tvl), um das Ausmaß des Prolaps zu definieren ...14
Abbildung 7: Entwicklung der operativen Versorgung des Deszensus genitalis ...15
Abbildung 8: TiLOOP® PRO A, inkl. Implantationskit ...23
Abbildung 9: Implantation eines TiLOOP®-PRO-A-Netzes, OP-Situs nach Einbringen der Einführhülsen. ...23
Abbildung 10: Fixationspunkte des TiLOOP®-PRO-A-Netzes. ...24
Abbildung 11: Patientinnenkohorte im Studienverlauf...25
Abbildung 12: Verteilung des ICS-Grades des Gesamtdeszensus vor der Implantation ...28
Abbildung 13: Entwicklung des ICS-Grades, anteriores Kompartiment ...29
Abbildung 14: Entwicklung des ICS-Grades, apikales Kompartiment ...30
Abbildung 15: Stressharninkontinenz im Studienverlauf ...31
Abbildung 16: Dranginkontinenz im Studienverlauf ...32
Abbildung 17: Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation...33
Abbildung 18: Lebensqualität vor der Implantation und 12 Monate danach ...37
Abbildung 19: Deszensusbezogene Lebensqualität vor und bis 6 Monate nach der Implantation ...39
Abbildung 20: Zusätzliche Fragen zur Lebensqualität: präoperativ, 6 und 12 Monate nach der Implantation ...40
8
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Zeitpunkte der Datenerhebung im Verlauf des Prüfzeitraums ...20
Tabelle 2: Zeitpunkte und Anzahl der erhobenen Follow-up-Untersuchungen ...25
Tabelle 3: Demografische Daten der Studienpopulation ...26
Tabelle 4: BMI-Verteilung der Studienpopulation und der Normalbevölkerung ...26
Tabelle 5: Allgemeine Anamnese ...27
Tabelle 6: ICS-Grad vor der Implantation ...28
Tabelle 7: Entwicklung der Prolapssymptome ...30
Tabelle 8: Dranginkontinenz im Studienverlauf ...32
Tabelle 9: Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation...33
Tabelle 10: Zusammenfassung der dokumentierten AEs ...34
Tabelle 11: SAEs und nicht schwerwiegende AEs, klassifiziert nach dem CTCAE-System innerhalb des Prüfzeitraums ...35
Tabelle 12: Therapeutische Maßnahmen bei den aufgetretenen AEs ...36
Tabelle 13: Verlauf der AEs im Prüfzeitraum ...36
Tabelle 14: Verbesserungen der Lebensqualität vor der Implantation und 12 Monate nach der Implantation ...37
Tabelle 15: Deszensusbezogene Lebensqualität vor und bis 6 Monate nach der Implantation ...38
9
1 Einführung
1.1 Descensus genitalis, Anatomie des weiblichen Beckens, Funktionstheorien
Unter Descensus genitalis versteht man das Tiefertreten der Scheidenwände und der anliegenden Organe, wie Uterus, Blase und Rektum, aufgrund von Veränderungen des Bindegewebes und der Muskulatur im Beckenausgang der Frau. Das weibliche Becken ist durch verschiedene Muskeln, starke Bänder und dazugehörige Faszien abgeschlossen (Abb. 1 und 2). Der wichtigste Muskel ist der Musculus levator ani, welcher mehrere, im drei- dimensionalen Raum verschieden verlaufende Muskelanteile besitzt. Er lässt eine physio- logische Lücke, den Hiatus genitalis, für den Durchtritt von Rektum, Vagina und Urethra. Die pathologische Erweiterung des Hiatus genitalis spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung des Descensus genitalis. Die Fasziendopplung des Musculus levator ani an den Seitenwänden des knöchernen Beckens, der Arcus tendineus, ist die Insertionsstelle der endopelvinen Faszie, welche das kleine Becken überzieht und die entscheidende, tragende fasziale Struktur darstellt.
Abbildung 1: Abb. 1077 Muskeln des Damms, Mm perinei; Beckenboden, Diaphragma pelvis, bei der Frau, […] von kaudal.
Aus Sobotta, Atlas der Anatomie des Menschen, 20. Auflage, herausgegeben von R. Putz und R. Pabst, Band 2, Rumpf, Eingeweide, untere Extremität, Urban & Schwarzenberg, 1993
10
Abbildung 2: Abb. 1078: Beckenboden, Diaphragma pelvis, bei der Frau, von kranial.
Aus Sobotta, Atlas der Anatomie des Menschen, 20.Auflage, herausgegeben von R. Putz und R. Pabst, Band 2, Rumpf, Eingeweide, untere Extremität, Urban & Schwarzenberg 1993
Das dynamische Zusammenspiel von Muskeln und Faszie führt zur Eigenstabilisation und gewährleistet die normalen Funktionen der Beckenorgane Rektum, Blase und, in Bezug auf den Geburtsvorgang, Uterus und Vagina. Ist dieses System durch pathologische Veränderun- gen gestört, kommt es zu Lageveränderungen und/oder zur Beeinträchtigung der physiologi- schen Funktion der Organe. Klinisch werden die Organe des Beckenbodens und die zugehörigen Bindegewebs- und Muskelstrukturen in drei Kompartimente eingeteilt. Das anteriore Kompartiment umfasst die Blase und die vordere Scheidenwand, das apikale Kompartiment die Gebärmutter bzw. das Scheidenende, das posteriore Kompartiment die hintere Scheidenwand und das Rektum, jeweils mit den umgebenden Bindegewebs- und Muskelstrukturen, welche für die Stabilisation und Aufhängung des jeweiligen Kompartiments verantwortlich sind. Auf der Grundlage des Wissens über die Anatomie des kleinen Beckens sind Theorien und Algorithmen entwickelt worden, welche die Art und die Lokalisation der pathologischen Veränderung mit Symptomen und Therapiemöglichkeiten korrelieren (1, 2).
Abb. 3 zeigt das Modell der Integraltheorie nach Petros und Ulmen und den Zusammenhang zwischen Defekten in den drei Kompartimenten mit den daraus entstehenden Symptomen (2).
Rot gekennzeichnet sind die Ligamente und Faszien, welche bei der Therapie des Descensus genitalis zur operativen Rekonstruktion genutzt werden.
11
Abbildung 3: Pictorial Diagnostic Algorithm
P. Petros 1991 (PUL – pubourethral lig., EUL – external urethral lig., PCF – pubocervical fascia, CX-RING – Cx-, cardinal lig. complex., ATFP – arcus tendineus fascia pelvis, USL – uterosacral lig., RVF – rectovaginal fascia, PB – perineal body)
1.2 Inzidenz, Symptome
Der Descensus genitalis ist eine der häufigsten Erkrankungen der Frau. In manchen Alters- gruppen ist fast jede zweite Frau betroffen und aufgrund der demografischen Entwicklung der Gesellschaft wird die Inzidenz des symptomatischen Deszensus weiter zunehmen (3).
12
Abbildung 4: 13. Altersaufbau in Deutschland 2030, koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung für Deutschland.
Statistisches Bundesamt 2015-19, hervorgehoben: Altersgruppe der Frauen, mit hoher Inzidenz für einen Descensus genitalis.
Das Lebenszeitrisiko für Frauen, sich einer operativen Therapie aufgrund eines Descensus genitalis unterziehen zu müssen, liegt bei bis zu 20 % (4- 7). Das Risiko, einen Descensus zu erleiden, steigt mit dem Alter, der Parität, der körperlichen Belastung (z. B. durch den Beruf) und der Beschaffenheit des Bindegewebes (8).
Das Tiefertreten von Blase (Cystocele), Gebärmutter (Descensus uteri), Scheidenblindsack (Descensus vaginae) oder des Enddarms (Rectocele) kann verschiedene Symptome ver- ursachen. Nicht alle betroffenen Frauen empfinden die Symptome als störend. Viele erleben aber eine erhebliche Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität u. a. durch Veränderung der Blasen- und Darmfunktion (Drangsymptomatik, Inkontinenz, Entleerungsstörung), Fremd- körpergefühl, Schmerzen und/oder Dyspareunie (9- 13).
1.3 Diagnostik, Klassifizierung
Zur Diagnostik des Descensus genitalis gehört neben der Tast- und Speculumuntersuchung der Vagina, der Ultraschalluntersuchung des Beckenbodens, der Beurteilung der Muskel- funktion auch die objektive Einteilung des Prolapses nach modernen Klassifikationssystemen.
Früher wurden Senkungszustände rein deskriptiv klassifiziert. Beschrieben wurden die Schwere des Defekts, die anatomische Position des Defekts und die betroffenen Beckenorgane. Um eine verbesserte Objektivierbarkeit und Reproduzierbarkeit der
13 Untersuchungsbefunde zu erreichen, wurde 2010 eine standardisierte Terminologie für Symptome und Diagnosen durch die International Urogynecology Association (IUGA) und die International Continence Society (ICS) eingeführt, Abb. 5 a und b (14). Hierbei werden vier Grade des Descensus genitalis erhoben:
− Grad I: Tiefster Punkt des Deszensus > 1 cm proximal des Hymenalsaumes
− Grad II: Tiefster Punkt des Deszensus ± 1 cm des Hymenalsaumes
− Grad III: Tiefster Punkt des Deszensus > 1 cm distal des Hymenalsaumes
− Grad IV: Totalprolaps von Uterus und/oder Vagina
Abbildung 5: a und b: Prolapsgrad 0-IV (Uterus nach der Position des führenden Anteils der Cervix) Haylen et al. 2010
Um die anatomischen Veränderungen der Vagina und der angrenzenden Organe noch genauer und ebenfalls objektiv und reproduzierbar beschreiben zu können, wird häufig das Pelvic Organ Prolapse Quantification System (POP-Q) genutzt, Abb. 6 (15- 16). Das POP-Q- System definiert neun Punkte in allen drei Kompartimenten, z. B. Scheidenabschluss oder Cervix, welche in Relation zum Hymenalsaum gemessen werden. Damit können Defekte nach Ort und Schweregrad quantitativ und reproduzierbar bewertet werden (14).
14
Abbildung 6: Landmarken (Punkte Aa, Ba, C, D, Bp und Ap), Hiatus genitalis (gh), Perinealkörper (pb) und totale Länge der Vagina (tvl), um das Ausmaß des Prolaps zu definieren
Bump et al. 1996
1.4 Therapie
Nicht alle Frauen mit einer Genitalsenkung benötigen eine Therapie. Für die Diagnostik und Therapie bei symptomatischer Senkung gibt es Leitlinien (10). Eine operative Intervention sollte nur nach Ausschöpfen der konservativen Möglichkeiten erfolgen, kann aber auch primär bei Wunsch der Patientin nach einer operativen Versorgung erfolgen. Zu den konservativen Optionen gehören das durch speziell ausgebildete Physiotherapeuten angeleitete Becken- bodenmuskulaturtraining und/oder die Pessartherapie sowie eine Lifestyle-Änderung (Ernäh- rung, Bewegung) (17). Die Erfolgsraten der konservativen Therapie sind in der Literatur sehr unterschiedlich beschrieben (18). Die Domänen der Physiotherapie sind am ehesten die Prophylaxe und die leichten Senkungszustände. Eine Pessartherapie kann bei Frauen im fertilen Alter eine sehr gute Prophylaxe oder Therapie sein und hilft vielen Patientinnen, gerade im hohen Alter, eine Operation zu vermeiden (19).
Die operative Therapie des Deszensus hat eine lange Historie. Bis in die 1990er Jahre hinein galt die Raffung des Eigengewebes (Kolporrhaphie) teils mit Fixation der Gebärmutter oder des Scheidenapex am Lig. sacrospinale oder der totale Scheidenverschluss als Goldstandard der chirurgischen Versorgung. In den letzten 25 Jahren hat die Vielfältigkeit der operativen Möglichkeiten zugenommen. Abb. 5 zeigt die Entwicklung in den letzten 200 Jahren.
15
Abbildung 7: Entwicklung der operativen Versorgung des Descensus genitalis, Cadenbach-Blome 2020
Gerade im Hinblick auf den demografischen Wandel ist das Streben nach einer rezidiv- und komplikationsarmen operativen Therapie, falls die konservativen Methoden versagen, unabdingbar. Im Rahmen der hier dargestellten Studie liegt der Fokus auf den vaginalen Operationstechniken.
Die operative Rekonstruktion des vorderen Kompartiments durch die herkömmliche Kolporrhaphia anterior zeigt Rezidivraten von bis zu 50 % (10, 20-21). Das Risiko, nach erfolgtem Eingriff erneut einen Deszensus zu erleiden, steigt u. a. mit dem Ausmaß des
16 Primärdefektes, vorhandenen Avulsionen des M. levator ani, der Belastung des Becken- bodens im Alltag (Beruf, Vorerkrankungen) und der OP-Methode. Die Implantation von allo- plastischem Material (vaginales Netz) verbessert signifikant das anatomische Resultat und verringert signifikant die Rezidivrate (10, 22- 23). Allerdings gingen die Netzimplantationen zunächst mit einer hohen Komplikationsrate bzw. unerwünschten Ereignissen wie Arrosionen von Netzanteilen in die Scheide, schmerzhaftem Schrumpfen des Implantats, Dyspareunie, chronischen Schmerzen im Becken und auch Spätinfektionen einher (22). War es in den 50er Jahren noch ein Tantalnetz (oxidiertes Metall), welches implantiert wurde, begann ab den frühen 60er Jahren der Vormarsch der Kunststofffäden und -netze, zunächst in der Hernien- chirurgie, dann auch in der Deszensuschirurgie (24- 27). Anfang der 2000er Jahre galt ein Polypropylennetz mit teilresorbierbaren, monophilen Fäden und einer Porengröße von 2,5 mm als optimales Material für den alloplastischen Gewebeersatz im Beckenboden (28- 29). Daher wurde diese Materialart von vielen Herstellern aufgegriffen und war in verschiedenen Zuschnitten und mit verschiedenen Einführtechniken auf dem Markt erhältlich. Bei anhaltender Diskussion aufgrund der beschriebenen Komplikationen kam es zur stetigen Weiterentwicklung der Implantate (30-31). Die hohe Komplikationsrate führte zu zwei Warnmeldungen bezüglich der vaginalen Implantate durch das US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA) (32- 33). Viele Hersteller nahmen zunächst ihr Produkt vom Markt, teils aufgrund der besonderen rechtlichen Lage nur in den Vereinigten Staaten, teils weltweit. Mittlerweile sind die alloplastischen Implantate in den angloamerikanischen Ländern zur Therapie des Descensus genitalis vorübergehend verboten (34). Langzeitdaten sind gefordert und sollen bald veröffentlicht werden.
In Europa ist die Situation eine andere. Obwohl es auch hier zur Abnahme der Gesamtzahl der Implantationen kam, bleiben die Zahlen bei den Anwendern, welche regelmäßig vaginale Netzoperationen durchführten, konstant, wie eine Umfrage unter Mitgliedern der IUGA ergab (35). Auch in Deutschland bleiben die Zahlen der netzgestützten Operationen konstant (36).
Durch die fortschreitende Weiterentwicklung der Implantate (Vergrößerung der Poren, Reduzierung des Gesamtgewichts, Erhöhung der Flexibilität), Zunahme der Erfahrung der Operateure und die Verbesserung der Präparier- und Fixationstechniken gelang es, die Zahl der Komplikationen zu verringern (10, 37- 38). In den letzten Jahren publizierte, nationale und internationale Studien zu diesen neuen Implantaten zeigten bereits eine deutlich verringerte Komplikationsrate, eine hohe anatomische Erfolgsrate im Vergleich zu den herkömmlichen Operationen und eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, auch über einen langen postoperativen Zeitraum hinweg (10, 20, 39- 40). In aktuellen Stellungnahmen der Fachgesellschaften wird die vaginale Netzchirurgie als wichtige Therapieoption genannt (41).
17 1.5 Fragestellung
Die Vorgängerstudie der hier vorgestellten und diskutierten Studie mit dem titanisierten Polypropylennetz TiLOOP® Total 6 zeigte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität nach Implantation des Netzes zur operativen Korrektur einer symptomatischen Zystozele (23, 39). Die Rezidiv- und Komplikationsraten waren gering, allerdings zeigte sich eine Arrosions- rate von 10,5% (23). Vor dem in der Einführung geschilderten Problem der anhaltenden Diskussion über die vaginalen Netzimplantationen und der geschilderten Datenlage wurde das Implantat optimiert. Das titanisierte Polypropylennetz TiLOOP® PRO A hat größere Poren und ist leichter als sein Vorgänger. Daraus ergaben sich die Annahmen,
− dass sich die Komplikationsrate, insbesondere bezogen auf die auftretenden Arrosionen, innerhalb von 12 Monaten postoperativ verringern würde,
− dass sich die Lebensqualität aber genauso signifikant verbessern würde wie in der Vorgängerstudie,
− dass sich die Ergebnisse bezogen auf das anatomische Resultat, die Veränderung der Symptome und die allgemeine Komplikationsrate bestätigen würden.
Dies wurde im Rahmen dieser multizentrischen Beobachtungsstudie untersucht.
18
2 Material und Methoden
2.1 Studiendesign
Diese prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie (TiLOOP®-PRO-A-Studie) wurde an fünf deutschen Kliniken durchgeführt. Es wurden Daten in einem Zeitraum von 12 Monaten nach der Implantation des TiLOOP®-PRO-A-Netzes erhoben. Die Studie wurde nach § 23b des deutschen Medizinproduktegesetzes sowie gemäß der Guten Klinischen Praxis (DIN EN ISO 14155:2012) konzipiert. Sie wurde beim Register der National Institutes of Health [NIH]
(clinicaltrials.gov: NCT02690220) und dem Deutschen Register Klinischer Studien [DRKS]
(DRKS00010001) registriert. Die Studienhypothese fordert, dass sich 12 Monate nach der Implantation des alloplastischen Netzes TiLOOP® PRO A die Lebensqualität der Patientinnen mindestens um die Hälfte der Standardabweichung im Vergleich zum präoperativen Zustand verbessert hat. Dieser Unterschied ist als minimaler klinisch relevanter Unterschied (minimal clinical important difference [MCID]) bekannt (42- 44). Daher wurde folgende Nullhypothese definiert:
Die Lebensqualität der Patientinnen 12 Monate nach der Implantation von TiLOOP® PRO A verbessert sich um weniger als den MCID im Vergleich zum Zustand vor der Operation.
Um die Nullhypothese zu verwerfen und die Studienhypothese zu bestätigen, wird der Wilcoxon-Test für gepaarte Gruppen mit einem Signifikanzlevel von α = 0.05 angewandt.
2.2 Primäre Studienendpunkte
Als primärer Studienendpunkt wurde die Verbesserung der Lebensqualität 12 Monate nach Implantation des TiLOOP®-PRO-A-Netzes im Vergleich zu vor der Implantation definiert.
2.3 Sekundäre Studienendpunkte
Als sekundäre Studienziele wurden das Auftreten von (schweren) Komplikationen (serious adverse events [SAEs], adverse events [AEs]) im Beobachtungszeitraum, die Durchführbarkeit der Operation und die Lebensqualität sechs Monate nach der Implantation definiert.
2.4 Einschlusskriterien
Das Einschlusskriterium für Probandinnen war der symptomatische Descensus genitalis im anterioren Kompartiment, d. h. eine Zystozele ≥ II° nach Klassifikation der ICS unter Zuhilfenahme des POP-Q-Systems (14- 16). Die Probandinnen mussten volljährig sein und kognitiv in der Lage, Art, Fragestellung, Ziel, Nutzen und Risiken der Studie bzw. der Studienteilnahme zu verstehen und die notwendigen Fragebögen selbstständig auszufüllen.
19 2.5 Ausschlusskriterien
Patientinnen, welche eines der folgenden Merkmale aufwiesen, konnten nicht in die Studie eingeschlossen werden:
− nicht abgeschlossene Familienplanung, Schwangerschaft, Stillzeit
− aktuelle onkologische Erkrankung im Bereich des Beckenbodens/der Beckenorgane (vergangene 12 Monate)
− aktuell durchgeführte oder stattgehabte Bestrahlung des Beckenbodens/der Becken- organe
− bekannte Allergie/Unverträglichkeit auf die im Protokoll verwendeten Netzimplantate
− bereits zuvor implantiertes Netz im anterioren Kompartiment
− Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Prüfung
− fehlende unterschriebene Patienteneinwilligung
− fehlende Bereitschaft der Patientin zur Datenerfassung, Behandlung oder Nachunter- suchungen im Rahmen des Protokolls
− Patientin ist auf gerichtliche oder behördliche Anordnung in einer Anstalt verwahrt (MPG
§ 20.3).
2.6 Studienablauf
Die Studie umfasste eine Rekrutierungsphase, die Implantation inklusive des postoperativen Krankenhausaufenthalts und Follow-up[FU]-Untersuchungen sechs Wochen, sechs und 12 Monate postoperativ. Die Zeitpunkte der Datenerhebungen sind Tabelle 1 zu entnehmen:
20
Tabelle 1: Zeitpunkte der Datenerhebung im Verlauf des Prüfzeitraums
Klinische Untersuchung Rekrutierungs- phase
OP / Krankenhausauf-
enthalt
6 Wochen FU 6 Monats FU 12 Monats FU
Zeitraum -28 bis -1 Tag 0 ≥ 1 Tag 4-12 Wochen 6 ± 2 Monate 12 ± 3 Monate 1. Einverständniserklärung X
2. Ein- und Ausschlusskriterien X
3. Anamnese X
4. Laboruntersuchungen X X
5. Lebensqualitätfragebogen X X X
6. Daten zur Operation X
7. Daten zum postoeprativen Verlauf X
8. Follow Up Untersuchungen X X X
9. Abschlussuntersuchung (X) (X) (X) (X) X
10. Komplikationen (X) (X) (X) (X)
wenn erforderlich
2.7 Studienrelevante Daten
Präoperativ wurden anamnestische Daten zu den Bereichen Demografie, Gesundheits- zustand, vorherige Therapien und Lebensumständen abgefragt. Ebenso wurden prä- und postoperativ die Ergebnisse der Blut- und Urinuntersuchung erfasst. Die klinische Beurteilung des Deszensus bzw. des postoperativen, anatomischen Ergebnisses erfolgte standardisiert mittels des POP-Q-Systems (15) präoperativ, im 6-Wochen-FU und sowohl im 6- als auch 12- Monats-FU. Die Daten des 6-Wochen-FU wurden nicht in die Auswertung mit einbezogen. Als Rezidiv wurde ein Deszensus im anterioren Kompartiment ≥ II° definiert.
Um die Lebensqualität inklusive der aktuellen Symptome der Senkung, die Schwere der Beeinträchtigung und die Auswirkung auf den Alltag der Patientinnen prä- und postoperativ zu erheben und zu vergleichen, wurde der validierte deutsche Prolapse-Quality-of-Life(P-QoL)- Fragebogen genutzt (45-46). In 40 Fragen werden der Gesundheitszustand, die Beeinträchti- gung der Psyche und des Körpers durch die Senkung, die Beeinträchtigung des Rollen- empfindens und der Partnerschaft sowie u. a. der Sexualität erhoben. Die Ergebnisskala reicht von 0 (keine Beeinträchtigung) bis 100 (maximale Einschränkung der Lebensqualität). Um die Entwicklung der Sexualität genauer zu erfassen, wurden weitere acht Fragen zur Sexualität, z. B. nach Empfinden, Dyspareunie oder Lokalisation des Schmerzes während des Geschlechtsverkehrs, aus dem validierten deutschen Beckenbodenfragebogen ergänzt (47).
Den Patientinnen stand es frei, einzelne oder alle Fragen zu ihrer Lebensqualität nicht zu
21 beantworten. Sexuell inaktive Patientinnen beantworteten die Fragen zur Sexualität mit „keine Angabe möglich“.
2.8 AEs und Clinical Event Committee [CEC]
AEs wurden zu jedem Zeitpunkt der Studie dokumentiert. Die Bewertung der unerwünschten Ereignisse erfolgte unter Zuhilfenahme der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 0.4) durch ein unabhängiges externes CEC (48). Die teilnehmenden Experten haben zuvor durch Offenlegung ihrer (finanziellen) Interessen ihre Unabhängigkeit bestätigt und wurden aufgrund ihrer wissenschaftlichen und medizinischen Expertise ausgewählt.
2.9 Datenerhebung und Qualitätssicherung
Die Sammlung der relevanten Studiendaten erfolgte mittels eines elektronischen Prüfbogens (electronic case report form [eCRF]) auf der Basis des FDA Code of Federal Regulations [CFR]
21, Teil 11, welche eine Grundlage für den Ersatz von Papierdokumenten durch elektronische Informationen u. a. in klinischen Studien schafft. Folgende Punkte konnten durch ein 100%- Monitoring des Prüfplans sichergestellt werden:
− Einhaltung der Regeln der Good Clinical Practice
− Einhaltung des Prüfplans
− Vollständigkeit der Einverständniserklärungen
− Vollständigkeit der eCRF und Übereinstimmung der eingegebenen Daten mit den Originaldaten
− Einhaltung der Regeln für die Anzeige und Eingabe von (S)AEs
− Vollständigkeit der gesamten Dokumentation
Der Sponsor der Studie führte zusätzlich ein internes Studienaudit durch, in dem die Dokumentation in den Krankenhausakten der Probandinnen geprüft wurde.
2.10 Datenschutz
Alle Daten wurden bundesdatenschutzgesetzkonform erhoben. Im eCRF wurden die Patientinnen ausschließlich über die Initialen, das Geburtsjahr und ihre individuelle Studien- identifikationsnummer identifiziert.
22 2.11 Statistik
Die statistische Analyse erfolgte mit IBM SPSS®. Der Wilcoxon-Test wurde für die statistische Analyse der Veränderung der Lebensqualität, inkl. Sexualität, zwischen dem prä- und post- operativen Zeitpunkt angewandt. Der Vergleich von zwei Stichproben erfolgte mit dem Chi- Quadrat- und dem exakten Test nach Fisher. Zur Analyse temporaler Progressionen von abhängigen Gruppen wurde der Wilcoxon-Test angewandt, z. B. zur Berechnung der Änderungen in den Domänen des P-QoL-Fragebogens. Der Vergleich unabhängiger Gruppen wurde mittels Kruskal-Wallis-Test, der gepaarte Vergleich mit dem Mann-Whitney-Test berechnet. Die demografischen Daten der Patientinnen, es wurden Angaben zu Alter, Größe, Gewicht und dem Body Mass Index [BMI] erhoben, und andere Ergebnisse wie z.B. zur Dranginkontinenz [DI] wurden mittels deskriptiver Statistik ausgewertet.
2.12 Ethikvotum
Vor Beginn der Studie wurde das Studienvorhaben, u. a. der Prüfplan sowie die Patienten- einwilligungserklärung von den in den jeweiligen Bundesländern der Studienzentren zustän- digen unabhängigen Ethikkommissionen geprüft und freigegeben.
2.13 Implantat
Bei dem Prüfprodukt handelt es sich um ein nicht-absorbierbares, alloplastisches Netz, TiLOOP® PRO A. Es besteht aus monofilamentärem, weiß und blau pigmentierten Polypro- pylen, an welches Titan kovalent gebunden ist. Die Titanisierung löst durch die Hydrophilie des Titandioxids an der Oberfläche eine geringere Immunreaktion auf Zellebene aus im Vergleich zu nicht-titanisierten Implantaten (49- 50). Das hier verwendete Netz hat sechs Arme, eine Porengröße von 3 mm und ein Gewicht von 24 g/m². Nach der Richtlinie 93/42/EWG der Europäischen Union [EU] ist das Implantat ein Medizinprodukt der Klasse IIb (Appendix IX/ III./2.4. Regel 8) und seit März 2015 für die pfm medical titanium gmbh CE zertifiziert (CE0124, DEKRA Certification GmbH). TiLOOP® PRO A wird in einer Behandlungs- einheit vertrieben (TiLOOP® PRO PLUS A), d. h. zu jedem Implantat gehört ein ebenfalls steriles Einmal-Implantationskit, bestehend aus den Einführhülsen und den Rückholschlaufen.
Das Prüfprodukt ist zur operativen Rekonstruktion des anterioren und apikalen Kompartiments im weiblichen Beckenboden indiziert. Die Implantation erfolgt transvaginal mittels Implan- tationskit, die Stabilisation erfolgt über eine Sechs-Punkt-Fixation.
23
Abbildung 8: TiLOOP® PRO A, inkl. Implantationskit pfm medical AG
Im Rahmen der Studie wurden die Implantate als Studienware gekennzeichnet und an den jeweiligen Studienzentren in einem Konsignationslager vorgehalten. Es wurde dokumentiert, welches Implantat (Serien-, Lotnummer) wann entnommen und implantiert wurde. Gleichzeitig wurde die individuelle Patientinnen-ID der Studie dem Implantat zugeordnet. Bei Bedarf konnten die Operateure postoperativ zu jedem Implantat Zuschnittbögen ausfüllen, wenn es zu einem Zuschnitt des Implantats durch den Operateur gekommen war.
2.14 Implantation
Der operative Zugangsweg erfolgt von vaginal. Zur Implantation des Prüfprodukts wurde zunächst die Zystozele klassisch präpariert. Anschließend wurden über transobturatorische und ischiorektale Tunnelung die Einführhülsen gelegt.
Abbildung 9: Implantation eines TiLOOP®-PRO-A-Netzes, OP-Situs nach Einbringen der Einführhülsen.
Foto: T. Cadenbach-Blome
24 Nach Einfädeln der Netzarme wurde das Netz an verschiedenen Punkten über Einzelknopf- nähte fixiert, je nach Operateur mit zwei oder drei Fixationsnähten. So erfolgte die Fixation des Netzes distal in der Fascia obturatoria, lateral am Arcus tendineus in direkter Nähe der Spina ischiadica und apikal im Lig. sacrospinale jeweils rechts wie links.
Abbildung 10: Fixationspunkte des TiLOOP®-PRO-A-Netzes.
Modifiziert aus: Anatomische und chirurgische Grundlagen zur Netzrekonstruktion des Beckenbodens, T. Wedel, F. Pauli, Stuttgart, Thieme 2010
Alle Patientinnen erhielten eine perioperative Antibiotikagabe, zusätzlich ließ das Studien- protokoll Begleiteingriffe wie z. B. die Hysterektomie, eine herkömmliche Kolporrhaphia posterior, eine Netzimplantation im hinteren Kompartiment und/oder die suburethrale Schlingenanlage zu. Postoperativ wurde eine lokale vaginale Östrogenisierung verordnet.
25
3 Ergebnisse
3.1 Patientinnenkohorte
Die Patientinnenkohorte ist in Abb.11, einem Schaubild nach dem Consolidated Standards of Reporting Trials [CONSORT] Statement dargestellt (51).
Abbildung 11: Patientinnenkohorte im Studienverlauf
Die Zeitpunkte und Anzahl der Nachuntersuchungen sind in Tab. 2 dargestellt.
Tabelle 2: Zeitpunkte und Anzahl der erhobenen Follow-up-Untersuchungen
Klinische Untersuchung Rekrutierungs- phase
OP / Krankenhausauf-
enthalt
6 Wochen FU 6 Monats FU 12 Monats FU Zeitraum -28 bis -1 Tag 0 ≥ 1 Tag 4-12 Wochen 6 ± 2 Monate 12 ± 3 Monate
Anzahl der Patientinnen 52 52 52 49 49
26 3.2 Demografie
Im Mittel waren die teilnehmenden Patientinnen 67,5 Jahre alt, 162,9 cm groß und 73,6 kg schwer mit einem Body Mass Index [BMI] von 27,7:
Tabelle 3: Demografische Daten der Studienpopulation
N = 52 Mittelwert und
Standardabweichung Median (min; max)
Alter (Jahre) 67,5 (±8,3) 69,5 (50;82)
Größe (cm) 162,9 (±5,4) 163,0 (150;173)
Gewicht (Kg) 73,6 (±12,0) 73,0 (53;103)
BMI (kg/m²) 27,7 (±4,7) 26,7 (20,2;44,4)
Um die Studienpopulation in Relation mit Frauen aus der Normalbevölkerung zu setzen, welche mit der gleichen Indikation operiert wurden, wurden die Altersverteilung und andere demografische Parameter der Studienpopulation mit den Daten des Zensus bzw. der durch das Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) bereitgestellten Diagnosis-Related- Groups-(DRG)Daten für deutsche Kliniken verglichen (52- 53). Es wurden die Diagnose- gruppen N06Z, N13A, N04Z und N14Z (N06Z: Komplexe rekonstruktive Eingriffe an den weiblichen Geschlechtsorganen, N13A: Große Eingriffe an Vagina, Zervix und Vulva außer bei bösartiger Neubildung oder kleine Eingriffe an Vagina und Douglasraum oder bestimmter Eingriff an der Harnblase, Alter > 80 Jahre oder äußerst schwere oder schwere CC, N04Z: Hysterektomie außer bei bösartiger Neubildung, mit äußerst schweren oder schweren CC oder mit komplexem Eingriff, N14Z: Hysterekt. auß. b. BNB m. Beckenbodenpl. od. Brachyth. b. Krankh./Stör. weibl.
Geschl.Org., > 1 BT, m. äuß. schw. CC/selekt. Gefäßembol. od. Ovariekt./kompl. Eingriffe an den Tubae uterinae auß. bei BNB, ohne äuß. schwere od. schwere CC, Alter < 16 Jahre) ausgewählt.
Hierbei erwies sich die Studienpopulation als vergleichbar mit der Normalpopulation. Einzig auffällig war, dass in der Studienpopulation die Gruppe der ≤ 49-Jährigen fehlte, welche in der Normalbevölkerung vertreten war. Zu begründen ist dies dadurch, dass eine Rekonstruktion mit Netzimplantation in der Regel erst bei älteren Frauen durchgeführt wird. Exemplarisch ist in Tab. 4 die Verteilung des BMI dargestellt:
Tabelle 4: BMI-Verteilung der Studienpopulation und der Normalbevölkerung
Anzahl Pat. % der Population
<18,5 0 0
18,5 - 25 16 30,8
25 - 30 23 44,2
>30 13 25
Total 52 100
37,5 19,2 100
BMI Studienpopulation Normalbevölkerung
% der Population
1,7 41,5
27 3.3 Allgemeine Anamnese
Es wurden Fragen zur medizinischen Vorgeschichte und zu den Lebensumständen gestellt.
Über die Hälfte der Probandinnen, 51,9% (27/52), gaben an, an arteriellem Hypertonus erkrankt zu sein, 26,9% (14/52) litten an einer Schilddrüsenunterfunktion. Über ein Drittel der Patientinnen (32,7%, 17/52) verrichteten früher schwere körperliche Arbeit, 19,2% (10/52) noch heute. 21,2% (11/52) konnten angeben, dass ihre Mutter ebenfalls an einem Deszensus litt. Tab. 5 gibt einen Überblick über die Antworten zur allgemeinen Anamnese:
Tabelle 5: Allgemeine Anamnese
Menopause
3.4 Gynäkologische Anamnese
Durchschnittlich haben die Patientinnen 2,3 ± 1,0 Kinder geboren (0-4 min/max) geboren, 90,4% (47/52) Patientinnen per Spontangeburt, 11,5% (6/52) per vaginal operativer Entbin- dung und eine Patientin (1,9%) per Kaiserschnitt. Das Durchschnittsalter bei Eintritt der Meno- pause war 49,4 Jahre (33-62 min/max). 32,7% (17/52) der Frauen hatten bereits eine Östrogentherapie erhalten (systemisch oder lokal), wobei die Streubreite der Dauer groß war und von null bis elf Jahre reichte. Eine konservative Ersttherapie des Deszensus wurde bei 51,9% (27/52) der Patientinnen durchgeführt, wobei 25% (13/52) eine Pessartherapie und 26,9% (14/52) ein Beckenbodentraining durchgeführt hatten. 30,8% (16/52) der Teilnehmerinnen waren hysterektomiert und 13,5 % (7/52) waren aufgrund einer Senkung bereits voroperiert.
3.5 Begleit- und Zusatzeingriffe
Bei 76,92% (40/52) der Patientinnen wurde ein Begleiteingriff bei der Implantation durch- geführt. 19,2% (10/52) erhielten zur Korrektur des hinteren Kompartiments eine zusätzliche vaginale Netzimplantation, ebenfalls mit einem titanisierten Polypropylennetz (TILOOP® PRO P, TiLOOP® Total 4), wobei 17,3% (9/52) diesen Eingriff parallel zur Implantation des Prüfprodukts erhielten und 1,9% (1/52) im Verlauf des Prüfintervalls. Bei 57,7% (30/52) der Patientinnen wurde parallel zur Implantation eine klassische Kolporrhaphia posterior durchgeführt. 13,5% (7/52) wurden hysterektomiert und 7,69% (4/52) der Patientinnen bekamen innerhalb des Prüfintervalls eine suburethrale Schlingenanlage
28 3.6 Anatomisches Ergebnis
3.6.1 Präoperative Daten, Ausgangswerte
Zum Rekrutierungszeitpunkt war der Mittelwert des ICS-Grades der Probandinnen 2,7 ± 0,5 (n = 52; erhoben nach dem POP-Q-Schema). 30,8% (16/52) zeigten einen kompartiment- übergreifenden Deszensus ICS-Grad II, 65,4% (34/52) Grad III und 3,8% (2/52) Grad IV. Im vorderen Kompartiment war der Mittelwert 2,7 ± 0,5 (n = 52). 32,7% (17/52) zeigten eine Zystozele Grad II und die übrigen 67,3% (35/52) eine Zystozele Grad III. Tab. 6 und Abb. 2 zeigen die Verteilung des Gesamtdeszensus und des Deszensus in den Kompartimenten zum Zeitpunkt der ersten klinischen Vorstellung.
Tabelle 6: ICS-Grad vor der Implantation
N % N % N % N %
Grad 0 0 0.0 0 0.0 3 5,8 5 9,6
Grad I 0 0.0 0 0.0 16 30,8 19 36.5
Grad II 16 30,8 17 32.7 23 44.2 16 30,8
Grad III 34 65.4 35 67.3 10 19,2 10 19,2
Grad IV 2 3,8 - - - - 2 3,8
Total 52 100.0 52 100.0 52 100.0 52 100.0
ICS Grad Total Anterior Posterior Apical
Grafische Darstellung des ICS-Grades des Gesamtdeszensus vor der Implantation:
Abbildung 12: Verteilung des ICS-Grades des Gesamtdeszensus vor der Implantation 0
10 20 30 40 50 60 70 80
Total Anterior Posterior Apical
Prozent der Patientinnen
Verteilung des ICS-Grades
Gesamtdeszensus vor der Implantation
Grad 0 Grad I Grad II Grad III Grad IV
29 3.6.2 Anatomisches Ergebnis im Studienverlauf
Der ICS-Grad des Deszensus nach Implantation des TiLOOP®-PRO-A-Netzes wurde in allen Follow-up-Untersuchungen per POP-Q-Messung erhoben. Der Gesamtdeszensusgrad, wie auch die Grade des Deszensus in den Kompartimenten, verbesserten sich signifikant (p < 0,001).
Der Anteil der Patientinnen mit einem Gesamtdeszensus ICS-Grad ≥ 2 sank von 100% (52/52) vor der Implantation auf 2% (1/51) im 6-Wochen-Follow-up und stieg auf 12,5% (6/48) im 6- Monats-Follow-up bzw. 19,6% (9/46) im 12-Monats-Follow-up. Im vorderen Kompartiment sank der Anteil von Patientinnen mit einem ICS-Grad ≥ 2 von 100% (52/52) auf 0% im 6- Wochen- und 6-Monats-Follow-up und stieg im 12-Monats-Follow-up auf 4,3% (2/46).
Präoperativ zeigten im hinteren Kompartiment 63,4% (33/52) der Probandinnen einen ICS- Grad ≥ 2. Sechs Wochen nach der Operation sank der Anteil auf 2% (1/51), stieg nach 6 Monaten auf 10,4% (5/48) und nach 12 Monaten auf 19,6% (9/46). Einen ICS-Grad ≥ 2 des apikalen Kompartiments zeigten 53,8% (28/52) der Probandinnen vor der Implantation. Sechs Wochen nach der Implantation sank der Anteil auf 0%, 6 Monate nach der Operation stieg er auf 4,2% (2/48) bzw. zeigten 4,3% (2/46) der Patientinnen 12 Monate nach der Implantation einen ICS-Grad ≥ 2. Nachfolgend sind die Veränderungen der anatomischen Befunde des anterioren und apikalen Kompartiments im Verlauf des Prüfzeitraums grafisch dargestellt (Abb.
13 und 14).
Abbildung 13: Entwicklung des ICS-Grades, anteriores Kompartiment
0 20 40 60 80 100
Baseline 6-W-FU 6-M-FU 12-M-FU
Prozent der Patientinnen
Entwicklung des ICS-Grades, anteriores Kompartiment
Grad 0 Grad I Grad II Grad III
30
Abbildung 14: Entwicklung des ICS-Grades, apikales Kompartiment
3.7 Entwicklung der Prolapssymptome
Mindestens ein vaginales, durch den Prolaps verursachtes Symptom gaben vor der Implantation 96,2% (50/52) der Patientinnen an, wobei Fremdkörpergefühl (86,5%, 45/52) das häufigste Symptom war, gefolgt von Vorwölbung in die Vulva (84,6%, 44/52) und Druckgefühl im Beckenboden (61,5%, 32/52). Im 6-Monats-FU gab keine der 49 Patientinnen an, ein Fremdkörpergefühl oder eine Vorwölbung in die Vulva zu spüren. Ein Druckgefühl im Beckenboden verspürten noch 10,2% (5/49). Im 12-Monats-FU gaben 4,1% (2/49) an, ein Druckgefühl im Beckenboden zu verspüren, 2% (1/49) verspürten ein Fremdkörpergefühl.
Keine Patientin berichtete über eine Vorwölbung in die Vulva. Über die Hälfte der Patientinnen (57,7%, 30/52) war präoperativ durch eine Harnentleerungsstörung beeinträchtigt, im 6- Monats-FU noch 4,1% (2/49) und im 12-Monats-FU noch 2% (1/49). Die Entwicklung aller abgefragten Prolapssymptome ist in Tabelle 7 zusammengefasst:
Tabelle 7: Entwicklung der Prolapssymptome
N % von 52 N % von 49 N % von 49
Fremdkörpergefühl 45 86,5 0 0 1 2
Druckgefühl 32 61,5 5 10,2 2 4,1
Vorwölbung in die Vulva 44 84,6 0 0 0 0
Harnentleerungsstörung 30 57,7 2 4,1 1 2
Defäkationsstörung 6 11,5 4 8,2 3 6,1
Stuhlinkontinenz 1 1,9 2 4,1 1 2
Baseline 6-M-FU 12-M-FU
0 20 40 60 80 100
Baseline 6-W-FU 6-M-FU 12-M-FU
Prozent der Patientinnen
Entwicklung des ICS-Grades, apikales Kompartiment
Grad 0 Grad I Grad II Grad III Grad IV
31 3.8 Stressharninkontinenz
46,2% (24/52) der Patientinnen litten vor der Implantation an einer Stressharninkontinenz [SHI], im 6-Monats-FU 24,5% (12/49) und im 12-Monats-FU 26,5% (13/49). De-novo- inkontinent waren von diesen Patientinnen 13,5% (7/52) nach 6 Wochen, im 6 Monats-FU 6,1% (3/49) und im 12 Monats-FU 10,2% (5/49).
Nach der Operation waren von den zuvor inkontinenten Frauen 28,8% (15/52) kontinent. Nach 6 Monaten waren es 26,5% (13/49) und 30,6% (15/49) nach 12 Monaten. Bei vier Patientinnen wurde in einem Sekundäreingriff eine suburethrale Bandeinlage durchgeführt, welche zur Kontinenz führte (Abb. 15).
* Inkl. der 4 Patientinnen, welche im Sekundäreingriff eine suburethrale Bandeinlage erhielten
Abbildung 15: Stressharninkontinenz im Studienverlauf
3.9 Dranginkontinenz
Bei Studieneinschluss zeigten 40,4% (21/52) der Patientinnen eine Dranginkontinenz [DI]. Im Studienverlauf entwickelte keine Patientin eine De-novo-Dranginkontinenz. Sechs Wochen nach der Implantation bestand die Symptomatik noch bei 7,7% (4/52) der Probandinnen, 32,7% (17/52) hatten keine Drangsymptomatik mehr. Dies blieb im Studienverlauf stabil. Die 12-Monats-Daten waren vergleichbar mit denen des 6-Wochen-FU, s. Tab. 9 und Abb. 16:
0 20 40 60 80 100
Baseline 6-W-FU 6-M-FU 12-M-FU
Prozent der Patientinnen
SHI im Studienverlauf
Keine SHI De novo kontinent*
De novo inkontinent Weiterhin inkontinent
32
Tabelle 8: Dranginkontinenz im Studienverlauf
Dranginkontinenz
Keine DI 31 59,6 31 59,6 29 59,2 28 57,1
De novo kontinent 0 0 17 32,7 18 36,7 17 34,7
De novo inkontinent 0 0 0 0 0 0 0 0
Weiterhin inkontinent 21 40,4 4 7,7 2 4,1 4 8,2
Total 52 100,0 52 100,0 49 100,0 49 100,0
6-M-FU 12-M-FU
Baseline 6-W-FU
Abbildung 16: Dranginkontinenz im Studienverlauf
3.10 Sexualität
Die Anamnese zur sexuellen Aktivität wurde vor der Implantation und zu jedem Follow-up erhoben. Vor der Implantation waren 26,9% (14/52) der Patientinnen sexuell aktiv. 71,2%
(37/52) gaben an, nicht oder fast nicht sexuell aktiv zu sein. 15,4% (8/52) der Patientinnen gaben als Begründung für die sexuelle Inaktivität Probleme während des Geschlechtsverkehrs (u. a. Vorwölbung, welche beim Geschlechtsverkehr stört, Schmerzen, Trockenheit) an, 55,8%
(29/52) andere Gründe (u. a. kein Interesse, Partner impotent). Im 6-Wochen-Follow-up sank die Zahl der sexuell aktiven Patientinnen auf 9,6% (5/52), im 6-Monats-Follow-up stieg die Zahl auf 38,8% (19/49) und im 12-Monats-Follow-up auf 44,9% (22/49), wobei keine der zuvor aktiven Patientinnen nun eine Inaktivität berichtete. Von den nicht-aktiven Frauen begründete dies noch eine Probandin wegen Problemen während des Geschlechtsverkehrs. Tab. 10 und Abb. 17 zeigen die Verteilung über den Prüfzeitraum.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Baseline 6-W FU 6-M-FU 12-M-FU
Prozent der Patientinnen
Dranginkontinenz im Studienverlauf
Keine DI De novo kontinent De novo inkontinent Weiterhin inkontinent
33
Tabelle 9: Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation
Sexuelle Aktivität
N % N % N % N %
Inaktiv/ meist inaktiv: 37 71,2 39 75,0 30 61,2 25 51,0
Probleme wärend des GV 8 15,4 0 0,0 3 6,1 1 2,0
Andere Gründe 29 55,8 39 75,0 27 55,1 24 49,0
Aktiv 14 26,9 5 9,6 19 38,8 22 44,9
keine Angabe 1 1,9 8 15,4 0 0,0 2 4,1
* die Patientinnen wurden angehalten für 6-8 Wochen nach der Implantation keinen Geschlechtsverkehr zu haben
Baseline 6-W-FU* 6-M-FU 12-M-FU
Abbildung 17: Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation
3.11 Komplikationen
Während des Prüfzeitraums wurden insgesamt 23 unerwünschte Ereignisse (AEs) bei 17 Patientinnen dokumentiert, wobei zwei Ereignisse durch das CEC als Fehleingaben und zwei nicht als AE bewertet wurden. Die endgültige Einteilung der AEs durch das CEC zeigte am Ende des Prüfzeitraums 19 AEs bei 15 Patientinnen. Von den 19 AEs wurden 11 Ereignisse, welche bei 10 Patientinnen auftraten, als schwerwiegende AEs (serious adverse events, SAEs) klassifiziert und 8 Ereignisse, welche bei 6 Patientinnen auftraten, als nicht schwerwie- gend (non-serious AEs). Keines der AEs hatte einen Produktbezug (adverse device effects, ADEs oder serious adverse device effects, SADEs), bei 14 AEs bestand wahrscheinlich oder definitiv ein Bezug zur Prozedur.
0 20 40 60 80 100
Baseline 6-W-FU 6-M-FU 12-M-FU
Prozent der Patientinnen
Sexuelle Aktivität vor und bis 12 Monate nach der Implantation
Probleme wärend des GV Andere Gründe
Aktiv keine Angabe
34
Tabelle 10: Zusammenfassung der dokumentierten AEs
Einzelne AE Meldungen (eCRF) 17 23
Duplikate oder Fehleingaben 2 2
Technisch validierte AE Meldungen 17 21
Ereignisse durch eine AE Meldung erfasst 15 16 Ereignisse durch zwei AE Meldungen erfasst 1 1
Ereignisse durch drei AE Meldungen erfasst 1 1
Gesamtanzahl der gemeldeten Ereignisse 17 21
AE Meldungen, die durch das CEC nicht als AE klassifiziert sind 2 2
Gesamtanzahl der AEs 15 19
Schwerwiegende AEs 10 11
Nicht- schwerwiegende AEs 6 8
Gesamtanzahl der ADEs 0 0
Gesamtanzahl der SADEs 0 0
AEs und Dokumentation Anzahl der
Patientinnen
Anzahl der Ereignisse
Alle Ereignisse konnten insgesamt acht verschiedenen Organklassen (System Organ Class [SOC]) zugeordnet werden. Die meisten Patientinnen (11,5% (6/52)) waren von AEs der Gruppen „Beeinträchtigung der Nieren- und/oder Blasenfunktion“ und „Beschwerden repro- duktives System und/oder Brustbeschwerden“ (5,7% (3/52)) betroffen. AEs von jeweils weniger als 5% der Patientinnen konnten einer der sechs weiteren Organklassen zugeordnet werden. Die vollständige Auflistung der schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden AEs, klassifiziert nach dem CTCAE-System, zeigt Tabelle 12:
35
Tabelle 11: SAEs und nicht schwerwiegende AEs, klassifiziert nach dem CTCAE-System innerhalb des Prüfzeitraums
System- Organ-Klassen
Unerwünschtes Ereignis (CTCAE Grad)
Kardiale Störungen 1 [1] 1 [1]
Mitralklappeninsuffizienz (Grad 4) 1 [1] 1 [1]
Ohr- und Labyritnhstörungen 1 [0] 1 [0]
Schwindel (Grad 1) 1 [0] 1 [0]
Infektionen and Infestationen 2 [0] 2 [0]
Infektion der ableitenden Harnwege (Grad 2) 2 [0] 2 [0]
Neoplasien, gutartig, bösartig und unspezifiziert (inclusive Zysten und Polypen) 1 [1] 1 [1]
Koloncarcinom (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Nervensystemstörungen 1 [1] 1 [1]
Apoplex (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Nieren- und Harnwegsstörungen 6 [5] 8 [5]
Harninkontinenz (Grad 3) 4 [4] 4 [4]
Restharnbildung (Grad 2) 2 [0] 2 [0]
Harnwegsobstruktion (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Harnwegsobstruktion (Grad 2) 1 [0] 1 [0]
Störungen des Reproduktionssystems und der Brust 3 [2] 3 [2]
Muskelschmerzen im kleinen Becken(Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Schmerzen im kleinen Becken (Grad 3) 2[1] 2 [1]
Gefäßsystemstörungen 2 [1] 2 [1]
Hämatom (Grad 3) 1 [1] 1 [1]
Thromboembolische Ereignisse (Grad 2) 1 [0] 1 [0]
Anzahl (%) der Patientinnen*,**
Anzahl der Ereignisse*
* Zahlen in Klammern [] geben die Anzahl der Ereignisse welche als SAE klassifiziert worden sind an
** Die Anzahl der betroffenen Patientinnen kann nicht aufsummiert werden, da einige Patientinnen von mehreren Ereignissen betroffen sein können, aus verschiedenen Organklassen
Die Mehrheit der AEs wurde vom CEC als schweres unerwünschtes Ereignis klassifiziert (16/19, 12 Patientinnen betreffend); ein Ereignis wurde als mittelschwer (1/19, eine Patientin betreffend), zwei weitere Ereignisse als leicht bewertet (2/19, 2 Patientinnen betreffend). Die Mehrheit der AEs hatte keinen Produktbezug (17/19, 13 Patientinnen betreffend). Ein Viertel der Ereignisse wurde als nicht prozedurbedingt klassifiziert (5/19, fünf Patientinnen betreffend), für die verbleibenden Ereignisse wurde ein möglicher (7/19, vier Patientinnen betreffend) bzw. ein sicherer (7/19, sechs Patientinnen betreffend) Prozedurbezug angenommen.
Über die Hälfte der AEs (10/19, 10 Patientinnen betreffend) wurden durch eine chirurgische Intervention (z. B. vaginale Hämatomausräumung oder suburethrale Bandanlagen bei Belastungsinkontinenz) therapiert. Vier Ereignisse (4/19, 4 Patientinnen betreffend) wurden ambulant behandelt (z. B. Medikamenteneinnahme u. a. antibiotische Therapie bei Harnwegsinfekt). Weitere therapeutische Maßnahmen waren konservative (Physiotherapie), invasive, ohne chirurgische Intervention (Katheteranlage) oder nicht- invasiv, aber stationär im
36 Krankenhaus (Monitoring bei Apoplex). Tabelle 13 fasst die therapeutischen Maßnahmen der AEs zusammen:
Tabelle 12: Therapeutische Maßnahmen bei den aufgetretenen AEs
Keine Therapie notwendig 0 0
ambulante Therapie 4 4
nicht-invasive Therapie im Krankenhaus 1 1
konservative Therapie (Physio, Monitoring) 2 2
invasive, nicht-chirurgische Therapie 1 1
chirurgische Intervention im Krankenhaus 10 10
operative Wundrevision 1 1
Therapeutische Maßnahmen Anzahl der
Patientinnen*
Anzahl der Ereignisse
* Anzahl der betroffenen Patientinnen darf nicht summiert werden, weil mehrere AEs eine einzelne Patientin betreffend durch verschiedene Massnahmen therapiert wurden.
Zum Ende des Prüfzeitraums waren drei Viertel der AEs therapiert und geheilt (14/19, 13 Pa- tientinnen betreffend). Vier Ereignisse waren nicht genesen (4/19, 3 Patientinnen betreffend, z. B. Koloncarcinom, Apoplex) und ein Ereignis teilweise (1/19, eine Patientin betreffend).
Tabelle 13: Verlauf der AEs im Prüfzeitraum
Spontanheilung 0 0
Geheilt 13 14
teilweise geheilt 1 1
bisher nicht geheilt 3 4
unbekannt 0 0
Tod 0 0
Verlauf der AEs Anzahl der
Patientinnen*
Anzahl der Ereignisse
* Anzahl der betroffenen Patientinnen darf nicht summiert werden, weil mehrere AEs eine einzelne Patientin betreffend unterschiedliche Verläufe haben können
Eine Netzarrosion wurde im Studienzeitraum zu keinem Zeitpunkt gemeldet.
3.12 Lebensqualität
3.12.1 Lebensqualität als primärer Studienendpunkt
Für alle neun Domänen, welche durch den P-QoL-Fragebogen abgebildet sind, konnte eine signifikante Verbesserung der Daten gezeigt werden. Die Nullhypothese konnte widerlegt und die Studienhypothese bestätigt werden:
37
Tabelle 14: Verbesserungen der Lebensqualität vor der Implantation und 12 Monate nach der Implantation
N MW* SD N MW* SD p-value
Allgemeiner Gesundheitszustand 50 38,0 21,0 50 21,0 18,5 <0.001
Lebensbeeinträchtigung Deszensus 50 83,3 21,6 50 7,3 19,4 <0.001
Rollenbeeinträchtigung 50 68,3 25,9 50 5,3 14,8 <0.001
Körperliche Einschränkung 50 62,3 27,9 50 5,7 16,0 <0.001
Soziale Einschränkung 50 25,2 30,5 50 1,6 6,7 <0.001
Einfluß auf die Beziehung 32 40,6 38,6 26 8,3 15,8 <0.001
Stimmung 50 34,7 30,0 50 4,0 15,2 <0.001
Schlaf/Vitalität 50 38,3 28,8 50 15,7 16,3 <0.001
Grad der Symptomatik 50 50,8 19,4 50 13,7 17,7 <0.001
Domäne Baseline 12-M-FU
*Je höher der Wert, desto höher die Beeinträchtigung der Lebensqualität
Abbildung 18: Lebensqualität vor der Implantation und 12 Monate danach
Nicht nur für die o. g. Domänen, sondern auch für alle bis auf eine der zusätzlichen Themen, welche durch den P-QoL-Fragebogen abgebildet werden, konnten statistisch signifikante (p < 0,001) Steigerungen der Lebensqualität nach 12 Monaten gezeigt werden. Die Ausnahme bildete die Frage nach dem Ausmaß der Beeinträchtigung der Sexualität durch den Prolaps.
Diese Frage wurde nur von knapp einem Viertel der Patientinnen beantwortet.
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0
Lebensqualität Baseline und 12 Monate nach der Implantation
Baseline MW* 12-M-FU MW*
38 3.12.2 Lebensqualität als sekundärer Studienendpunkt
Als sekundärer Studienendpunkt wurde die deszensusbezogene Lebensqualität 6 Monate nach Implantation des TiLOOP PRO A im Vergleich zu präoperativ untersucht. Wie bei der deszensusbezogenen Lebensqualität als primärer Endpunkt wurden die Baselinedaten mit den 6-Monats-Follow-up-Daten verglichen und über den gepaarten Wilcoxon-Test analysiert.
Auch bereits nach 6 Monaten konnte für alle neun Domänen, welche durch den P-QoL- Fragebogen abgebildet sind, eine signifikante Verbesserung der Daten gezeigt werden. Die Nullhypothese konnte widerlegt werden und die Studienhypothese wurde bestätigt:
Tabelle 15: Deszensusbezogene Lebensqualität vor und bis 6 Monate nach der Implantation
N MW* SD N MW* SD p-value
Allgemeiner Gesundheitszustand 49 36,7 19,2 49 24,5 15,7 <0.001
Lebensbeeinträchtigung Deszensus 49 83,0 21,6 49 12,9 23,4 <0.001
Rollenbeeinträchtigung 49 67,7 25,8 49 7,1 17,3 <0.001
Körperliche Einschränkung 49 61,6 27,7 49 9,5 19,5 <0.001
Soziale Einschränkung 49 24,8 30,7 49 2,7 8,3 <0.001
Einfluß auf die Beziehung 31 38,7 37,6 32 16,1 24,9 <0.001
Stimmung 49 33,3 28,8 49 4,5 12,2 <0.001
Schlaf/Vitalität 49 37,1 27,7 49 12,2 15,5 <0.001
Grad der Symptomatik 49 50,9 19,6 49 12,5 17,9 <0.001
Domäne Baseline 6-M-FU
*Je höher der Wert, desto höher die Beeinträchtigung der Lebensqualität
39
Abbildung 19: Deszensusbezogene Lebensqualität vor und bis 6 Monate nach der Implantation
Ebenfalls wie nach 12 Monaten beschrieben, zeigten auch nach 6 Monaten alle Zusatzfragen, außer die Frage nach der Beeinflussung des Geschlechtsverkehrs durch den Prolaps, eine statistisch signifikante Steigerung (p < 0,001 und p < 0,05) der Lebensqualität. Abbildung 20 zeigt die Entwicklung der Lebensqualität abgefragt durch die Zusatzfragen im Studienverlauf:
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0
Lebensqualität Baseline und 6 Monate nach der Implantation
Baseline MW 6-M-FU MW
40
Abbildung 20: Zusätzliche Fragen zur Lebensqualität: präoperativ, 6 und 12 Monate nach der Implantation
0 25 50 75 100
Häufiger Toilettengang, um Wasser zu lassen Plötzlicher starker Harndrang Ungewollter Urinverlust in Verbindung mit
starkem Harndrang
Unwillkürlicher Urinverlust bei Husten, Niesen, Lachen
Die Entleerung der Harnblase ist anstrengend Schwacher Harnstrahl Gefühl der unvollständigen Blasenentleerung
Urinnachträufeln nach dem Harnlassen Gefühl einer Ausbuchtung vor oder in der
Scheide
Scheidenvorwölbung, die beim Geschlechtsverkehr stört*
Schwere oder Druckgefühl in der Scheide, im Tagesverlauf zunehmend
Missempfinden in der Scheide, das beim Stehen am stärksten ist und sich nach dem…
Kreuzschmerzen, die sich im Stehen verschlechtern und im Liegen bessern Kreuzschmerzen, die bei Unbehagen in der
Scheide zunehmen
Scheidenvorwölbung, die die Darmentleerung behindert
Die Darmentleerung ist anstrengend Gefühl der unvollständigen Darmentleerung
nach dem Stuhlgang
Helfen Sie beim Entleeren des Darms mit dem Finger nach?
Chronische Verstopfung/Schwierigkeiten bei der Stuhlentleerung
% der Patientinnen
Zusätzliche Fragen zur Lebensqualität: präoperativ, sechs Monate und 12 Monate nach der Implantation
Baseline 6-M-FU 12-M-FU
41
4 Diskussion
In dieser prospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie TiLOOP® PRO A wurde die Ver- änderung der Lebensqualität, die Durchführbarkeit der Operationsmethode und die Sicherheit der vaginalen, netzgestützten, operativen Therapie des Descensus genitalis unter standardi- sierten Bedingungen untersucht. In den aktuellen Stellungnahmen und Leitlinien der Fach- gesellschaften wird empfohlen, dass die vaginale Netzchirurgie in den Händen von geübten Operateuren, in spezialisierten Zentren, als Therapie bei Rezidiverkrankung oder komplexen Fällen eingesetzt werden kann und weiter wissenschaftlich aufgearbeitet werden soll (10, 41, 54). Die Hersteller sind angehalten, für eine stetige Verbesserung des Materials und der biokompatiblen Eigenschaften der Implantate zu sorgen. In diesem Rahmen wurde die Studie als Folgestudie zur vorangegangenen Langzeitstudie (clinicaltrials.gov: NCT01084889) zur Untersuchung der Zystozelenkorrektur mit einem alloplastischen Netz (TiLOOP® Total 6, pfm medical ag) mit ebenfalls obturatorischer, lateraler und apikaler Fixation konzipiert (23, 55) . Durch die weitere Verbesserung des Implantats (Vergrößerung der Poren von 1 auf 3 mm, Gewichtsreduktion von 35 auf 24 g/m2) sollten die positiven Ergebnisse bezüglich der Lebensqualität und der Sexualität, erhoben über validierte, standardisierte Fragebögen, bestätigt werden (39, 45- 47). Gleichzeitig sollten die sehr guten anatomischen Ergebnisse bestätigt werden und es wurde erwartet, dass sich die Komplikationsrate verringern würde.
Die Patientenkohorte dieser Studie spiegelt die für Deutschland typische Patientinnenklientel für die Erkrankung wider (52- 53), die allgemeine und gynäkologische Anamnese der Patientinnen zeigt keine Besonderheiten. Alle Operateure sind erfahren und spezialisiert in der operativen Therapie des Descensus genitalis und der vaginalen Netzimplantation.
Die Ergebnisse dieser Studie sollen also dazu beitragen, die Datenlage über vaginale Netzimplantationen als Therapie des symptomatischen Descensus genitalis im Rahmen der geforderten Bedingungen der Fachgesellschaften zu verbessern.
4.1 Anatomisches Resultat
Das anatomische Resultat war sehr gut. Der Anteil von Patientinnen mit einer Zystozele ICS- Grad ≥ 2 sank von 100% (52/52) auf 0% im 6-Wochen- und 6-Monats-Follow-up und stieg im 12-Monats-Follow-up auf 4,3% (2/46). Beide Patientinnen mit einer Rezidivzystozele waren asymptomatisch und es wurde parallel zur Netzimplantation eine Kolporrhaphia posterior durchgeführt. Der Rezidivdeszensus eines bereits operativ rekonstruierten Kompartiments sollte als Komplikation gesehen werden. Ob eine netzgestützte operative Therapie des hinteren Kompartiments hier die Rezidivrate noch weiter absenken kann, muss in weiteren Studien untersucht werden. Die Daten zum anatomischen Outcome passen erneut zu den Ergebnissen der TiLOOP®-Total-Six-Studie (23), in welcher beobachtet wurde, dass der Grad
