In den folgenden Tabellen wird auf die Ergebnisse von Blut- und Urinproben eingegangen. Von den 393 Patienten, bei denen im Screening des ZKJ´s ein erniedrigter AP-Wert festgestellt wurde, wurden schlussendlich 76 Patienten mit in die Studie eingeschlossen. 253 Patienten wiesen andere Gründe für eine AP-Wert-Erniedrigung auf, 64 schieden wegen anderen Um-ständen aus (Tod, Behinderung etc.). Bei den 32 rekrutierten Teilnehmern konnten wir eine passagere Erniedrigung der AP-Werte feststellen. Schlussendlich bestand bei sieben Kindern und Jugendlichen auch bei der wiederholten Messung nach dem Screening ein erniedrigter AP-Wert.
Vergleich der gemessenen AP-Werte mit Medianwerten
Abbildung 20 gibt einen Überblick über die medianen AP-Werte der 0 bis 18-jährigen männli-chen Kinder und Jugendlimännli-chen, die an der KiGGs-Studie (Dortschy et al., 2009) teilgenommen
haben und der AP-Werte der männlichen Teilnehmer, die rekrutiert wurden. Abbildung 21 ver-anschaulicht die Verteilung der AP-Werte für weibliche Kinder und Jugendliche sowie die ge-messenen Werte der weiblichen Teilnehmer. Die AP-Referenzwerte für die Hypophosphatasie-Studie wurden aus der KiGGs-Hypophosphatasie-Studie (Dortschy et al., 2009) übernommen.
Die Referenzwerte für Erwachsene wurden anhand der Grenzwerte der klinischen Chemie der Uniklinik Freiburg festgelegt. Ausgehend von den erniedrigten AP-Werten im Rahmen des Screenings (alle unterhalb der 3. Perzentile), zeigten sich bei der laborchemischen Untersu-chung der vorliegenden Studie insgesamt sieben erniedrigte AP-Werte unter der 3. Perzentile.
Bei zwei Jungen und drei Mädchen vor dem 18. Lebenjahr lag der AP-Wert unterhalb der 3.
Perzentile. Bei den über 18-Jährigen lagen zwei Teilnehmer unter dem Grenzwert der 3.
Perzentile (Dortschy et al., 2009; klinische Chemie, Uniklinik Freiburg).
Abbildung 20: Mediane AP-Werte (50. Perzentile) der KiGGs-Studie verglichen mit den in der vorliegen-den Studie gemessenen AP-Werten aller männlichen Teilnehmer. Außerdem ist die 3. Perzentile für Jungen bis 18 Jahre und ab 18 Jahre eingezeichnet.
Referenzwerte übernommen aus klinischer Chemie, Uniklinik Freiburg und Dortschy et al., 2009.
Abbildung 21: Mediane AP-Werte (50. Perzentile) der KiGGs-Studie verglichen mit den in der vorliegen-den Studie gemessenen AP-Werten aller weiblichen Teilnehmer. Außerdem ist die 3. Perzentile für Mädchen bis 18 Jahre und ab 18 Jahre eingezeichnet.
Referenzwerte übernommen aus klinischer Chemie, Uniklinik Freiburg, und Dortschy et al., 2009.
Auswertung ausgewählter laborchemischer Daten aller Teilnehmer
17 Teilnehmer hatten einen erhöhten PLP-Spiegel. Bei HPP 2 und 3 war die PLP-Bestimmung nicht verwertbar, da sie vor der Untersuchung Vitamin B6-haltige Vitaminpräparate eingenom-men hatten. Das PEA war lediglich bei zwei Teilnehmern erhöht und bei zwei weiteren grenz-wertig erhöht (14,4 µmol/L). Alle Patienten mit einer ALPL- Mutation hatten erhöhte PLP- und (grenzwertig) erhöhte PEA-Konzentrationen.
Der Phosphat-Wert im Urin war bei fünf Teilnehmern erhöht, von denen einer eine ALPL-Mu-tation aufwies. Der Calcium/Kreatinin-Quotient war bei einem Patienten mit ALPL- MuALPL-Mu-tation erhöht. Die gemessenen PPi-Werte unterlagen einer hohen Spannbreite. Da dieser Parameter nur experimentell bestimmt wird, existieren keine in der Literatur passenden Referenzwerte, um die gemessenen Werte einzuordnen.
Tabelle 10 und Tabelle 11 zeigen die Verteilung wichtiger laborchemischer Parameter um die jeweiligen Medianwerte und die dazugehörigen Konfidenzintervalle der Teilnehmer an. Die PPi-Werte im Urin waren sehr breit verteilt.
Tabelle 10: Statistische Auswertung wichtiger laborchemischer Parameter präpubertärer Teilnehmer.
Parameter Mädchen (n=7) Jungen (n=6)
AP [U/l] 197 [166,36 - 241,06] 219 [140,31 - 265,36]
PLP [µg/l] 37 [23,38 - 52,91] 45,50 [22,32 - 81,01]
PEA im Urin [mmol/mol Kreatinin] 8 [3,12 - 13,36] 6,90 [-0,34 - 18,54]
PPi im Urin 33,65 [19,01 - 63,13] 43,44 [-32,71 - 213,58]
Werte: median und 95% Konfidenzintervall in []
Tabelle 11: Statistische Auswertung wichtiger laborchemischer Parameter jugendlicher Teilnehmer.
Parameter Frauen (n=13) Männer (n=6)
AP [U/l] 52,00 [47,09 - 66,75] 61,00 [22,12 - 165,21]
PLP [µg/l] 29,00 [22,33 - 32,67] 30,00 [25,38 - 33,95]
PEA im Urin [mmol/mol Kreatinin] 1,60 [0,34 - 4,94] 1,00 [-0,47 - 3,73]
PPi im Urin 40,54 [29,85 - 66,19] 22,76 [16,51 - 32,23]
Werte: median und 95% Konfidenzintervall in []
In den folgenden Abbildungen sind die Ergebnisse der AP-Substratanalyse dargestellt. Es wer-den die Teilnehmer ohne Mutation mit wer-denen mit detektierter ALPL-Mutation verglichen. Die gemessenen PPi-Werte wiesen eine hohe Spannbreite auf.
Abbildung 22: Pyridoxalphosphat.
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0
Studienteilnehmer ohne ALPL-Mutation
Studienteilnehmer mit ALPL-Mutation
µg/l
Pyridoxalphosphat (PLP)
Abbildung 23: Phosphoethanolamin im Urin.
Abbildung 24: Anorganisches Pyrophosphat.
Tabelle 12 gibt eine Übersicht über die HPP spezifischen Parameter aller Teilnehmer. Auf die Angabe von PEA im Serum wurde bei dieser Tabellenübersicht verzichtet, da keiner der Teil-nehmer einen auffälligen Wert aufwies.
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
Studienteilnehmer ohne ALPL-Mutation
Studienteilnehmer mit ALPL-Mutation
mmol/mol Kreatinin
Phosphoethanolamin (PEA) im Urin
0,0 50,0 100,0 150,0 200,0 250,0 300,0 350,0
Studienteilnehmer ohne ALPL-Mutation
Studienteilnehmer mit ALPL-Mutation
mmol/mol Kreatinin
Anorganisches Pyrophosphat (PPi)
Tabelle 12: Übersicht über die wichtigsten Laborparameter der Teilnehmer.
Teilnehmer AP1 AP, 3.-97. Perzentile2 PLP3 PEA im Urin4 Calcium/ Kreatinin- Quotient5 Phosphat im Urin6 PPi7 Genetischer Befund
HPP 1 202 154-337 33 10,5 0,53 - 47.2 nicht durchgeführt
Farblegende: grün: Wert unter alters- und geschlechtsspezifischem Grenzwert; rot: Wert über alters- und ge-schlechtsspezifischem Grenzwert; orange: Wert grenzwertig im oberen Normbereich. Teilnehmer in kursiver Schrift wurden genetisch getestet.
-: nicht bestimmt
1 Referenzwerte < 3. Perzentile (KiGGS Dortschy et al., 2009), Referenzewerte Erwachsene: Frauen 35-105 U/l; Männer bei 40-130 U/l (Klinische Chemie, Uniklinik Freiburg)
2 Kinder- und Jugendliche bis 18 Jahre, geschlechtsspezifisch (KiGGS Dortschy et al., 2009)
3Referenzwert: 5-30 µg/l (Labor MVZ Clotten, Freiburg)
4 Referenzwert: 0-15 mmol/mol Kreatinin (Labor für Klinische Biochemie und Stoffwechsel, ZKJ Freiburg)
5 Referenzwert Calcium/Kreatinin-Quotient: 0,01-0,61 mmol/mmol (Klinische Chemie, Uniklinik Freiburg)
6 Referenzwert Phosphat im Urin: 13-44 mmol/l (Klinische Chemie, Uniklinik Freiburg)
7 Experimentell bestimmter Wert, keine passenden Referenzwerte in der Literatur, Angabe in mmol/mol Krea-tinin.
8Der erhöhte Spiegel ist auf die Einnahme eines Vitaminpräparats zurückzuführen.
Statistische Auswertung der Substrate der AP
In Tabelle 13 sind die AP-Substrate mit dem Medianwert und dem dazugehörigen Konfiden-zintervall dargestellt.
Tabelle 13: Vergleich der AP-Substrate und Knochenstoffwechsel-Metabolite.
Parameter Median 95 % -KI
PLP [µg/l] 31,00 [27,54 - 41,77]
PEA im Urin [mmol/mol Kreatinin] 2,60 [2,73 - 7,02]
PPi [mmol/mol Kreatinin] 36,61 [29,77 - 70,26]
Ca/Kreatinin-Quotient
[mmol/mmol] 0,22 [0,19 - 0,30]
Phosphat[mmol/l] 19,60 [15,29 - 28,57]
Pyriolin/Kreatinin (nmol/mmol) 90,25 [102,79 - 173,75]
Desoxypyriolin/Kreatinin
(nmol/mmol) 16,90 [19,01 - 32,88]
Werte median und 95% Konfidenzintervall in []
4.4 Auswertung der Laborbefunde hinsichtlich möglicher Differential- bzw. Ausschlussdiagnosen
In Tabelle 14 werden Laborparameter von möglichen Differentialdiagnosen zur HPP dargestellt, die auch zu einem erniedrigten Wert führen können. Es zeigte sich, dass erniedrigte AP-Werte oft mit einem leicht erniedrigten Zink- oder 25-OH-Vitamin D2/D3 Spiegel einhergin-gen. Weitere Diagnosen wie eine Anämie, Magnesiummangel oder eine Zöliakie können er-niedrigte AP-Werte bedingen. Bei keinem der Teilnehmer ergaben sich Hinweise hierauf.
Zinkmangel:
Bei 38% der Teilnehmer war die Zink-Konzentration unterhalb des Normwertes erniedrigt.
Hypothyreose:
Drei der Teilnehmer wiesen einen erhöhten TSH-Wert auf, jedoch war bei keinem eine mani-feste Hypothyreose (TSH erhöht und gleichzeitig fT3/fT4 erniedrigt) feststellbar. Ein Zusam-menhang mit einer AP-Erniedrigung erscheint somit nicht plausibel.
Vitamin-D-Mangel:
38% der 32 Teilnehmer hatten einen erniedrigten 25-OH-Vitamin D2/D3 Spiegel. Ein relativer Vitamin-D-Mangel führt in der Regel zu einem vermehrten Knochenumbau, es kommt zu ei-nem Anstieg der AP.
Tabelle 14: Laborwerte, hinweisend auf mögliche Differential-/Ausschussdiagnosen.
1 Referenzwerte AP <3. Perzentile, KiGGS-Studie, Dortschy et al., 2009, Referenzwerte Erwachsene: Frauen 35-105 U/l; Männer bei 40-130 U/l (Klinische Chemie, Uniklinik Freiburg)
2Referenzwerte Hb 1 – <2 Jahre: 11,0; 2 – <5 Jahre: 11,1; 5 – < 8 Jahre: 11,5; 8 – < 12 Jahre: 11,9; 12 – < 15 Jahre: 11,8; 15 – <18 Jahre: 12,0 (Mädchen) bzw. 13,3 (Jungen), (KiGGS- Studie, Dortschy et al., 2009)
3Referenzwert Zink im Serum: 70 -150 µg/dl
4 Referenzwert TSH 0.51-4.30 µU/ml
5 Referenzwert 25-OH-Vitamin D2/D3: > 20,0 ng/ml
6Referenzwert Gliadin-AK/DP-IgG-AK: < 7 U/ml, Graubereich: 7-10 U/ml
7 Referenzwert Transglutaminase-IGA/EIT: < 7 U/ml, Graubereich 7-10 U/ml