TCTP ist bei Brustkrebspatientinnen, zumindest in der weißrussischen Bevölkerung, sel-ten mutiert und daher kein notwendiger Bestandteil zukünftiger Genpaneldiagnostik. Für die Variante c.452A>G wäre eine definitive Bestimmung ihrer Pathogenität interessant, da diese momentan noch nicht mit absoluter Sicherheit gegeben werden kann. Des Wei-teren wäre eine vergleichende Studie mit Brustkrebspatientinnen einer anderen Nationa-lität als der weißrussischen in Bezug auf die Frequenz dieser Variante eine Überlegung wert. Ebenso könnte ein gesundes Kontrollkollektiv auf das Vorkommen von c.452A>G überprüft werden. Aufgrund der von Zhang et al. beschriebenen zellschützenden und re-parierenden Funktion TCTPs unter Strahlenbelastung liegt es nahe, weitere Personen-gruppen, die Bestrahlung ausgesetzt waren, einzubeziehen (114). Hierzu zählen neben Menschen, welche gegenüber Umweltbelastungen exponiert waren, auch Patienten der Strahlentherapie oder Radiologie.
Im Gegensatz der für diese Arbeit verwendeten Methode der SangSequenzierung er-möglicht das Whole Genome Sequencing eine flächendeckende Analyse des gesamten Genoms. Somit muss der Betrachtung der Sequenz keine Auswahl eines Kandidatengens vorausgehen. Hier bieten sich also mannigfaltige Möglichkeiten der Identifizierung bis-her unbekannter Risikogene. Soll jedoch ein bereits bekannter Genlocus näbis-her untersucht werden, so eignet sich aus forschungsökonomischen Gründen die gezielte Untersuchung ebendieser. Im Vergleich zum Whole Genome Sequencing, welches derzeit 30-100-fache Abdeckungen ermöglicht, werden bei einer genspezifischen Ampliconsequenzierung per New Generation Sequencing ca. 3000-10.000-fache Abdeckungen erzielt, so dass Muta-tionen mit deutlich größerer Sensitivität detektierbar sind als sie selbst der bisherige Gold-standard, die Sanger-Sequenzierung, mit ihrer Detektionsgrenze von 5-10% zu erzielen vermochte (141).
Allgemein stellt das Gen TCTP einen interessanten Forschungsgegenstand dar. Bis zum Zeitpunkt dieser Arbeit waren 210 SNPs in der Datenbank des NCBI sowie 316 SNPs bei ExAc hinterlegt. Hiervon werden im Falle der NCBI-Datenbank 166 SNPs als „missense“- oder „frameshift“-Mutationen beschrieben. Die ExAc-Sammlung klassifiziert 74 SNPs als „missense“-Polymorphismen und schließt dabei SNPs aus nicht kodierenden Regio-nen aus. „Loss-of-function“-Mutationen wurden bisher nicht beschrieben (140,142). Bei den beschriebenen Populationen, welche zur Entdeckung dieser Polymorphismen beitru-gen, handelt es sich meist um große Gruppen, deren Genom im Rahmen ausgedehnter Sequenzierungsstudien analysiert wurde. Es wurde bisher keine Studie an einem nach besonderen Kriterien ausgewählten Kontingent veröffentlicht. Umso mehr wäre es hilf-reich, Populationen im Hinblick auf ihre Mutationsarten und -frequenzen zu untersuchen und so eventuelle Schlüsse auf deren Ursachen oder Wirkun-gen zu ziehen.
Auch die bisherige Forschung bezüglich des Proteins TCTP lässt weiterhin viele Fragen offen und bietet ein weites Feld potentieller Experimente. Zahlreiche erst kürzlich er-schienene Publikationen, die sich mit neu entdeckten Funktionen TCTPs befassen, lassen vermuten, dass auf diesem Gebiet noch nicht das letzte Wort gesprochen ist und TCTP auch für andere Forschungsgruppen ein Objekt von Interesse darstellt. Beispielsweise wurde festgestellt, dass TCTP am Differenzierungsprozess von osteoklastischen Zellen mitwirkt (143).
Die 2007 entdeckte Rolle TCTPs im Vorgang des Nukleären Reprogramming stellt einen interessanten Aspekt dar und könnte noch genauer untersucht werden (112).
Der pathologische Aspekt TCTPs ist darüberhinaus nicht zu vernachlässigen: Für viele Erkrankungen konnten bereits Zusammenhänge mit diesem Protein hergestellt werden.
Durch seine histaminerge Wirkung ist es an der Entstehung allergischer Reaktionen be-teiligt (144). Außerdem kann TCTP arterielle Hypertonie sowie die Bildung eines Kata-rakts fördern, wird vermehrt im Lungengewebe von Patienten mit Pulmonaler Hypertonie exprimiert und scheint eine Rolle in der Genese des Diabetes mellitus zu spielen (145-148).
Den vielversprechendsten Forschungsansatz bilden jedoch sicherlich die gesteigerten TCTP-Level in Tumorzellen. Neben der Verbindung zu diesen Neoplasien im Allgemei-nen scheint TCTP darüber hinaus in vielen Fällen Tumoren zu markieren, die mit schnel-lem Wachstum und einer schlechten Prognose verbunden sind, was sich durch seine Rolle als Protein der Zellproliferation und -erhaltung erklären lässt (115).
Kommt TCTP als Tumormarker in Frage, ergeben sich zwei Möglichkeiten der Nutzung dieser Erkenntnis: Einerseits könnte TCTP als diagnostischer Marker für Neoplasien die-nen und somit eidie-nen Beitrag zur schnellen und sicheren Bestätigung beziehungsweise Widerlegung einer Verdachtsdiagnose dienen. Andererseits erschlössen sich damit neue Möglichkeiten der Tumortherapie: TCTP wäre dann eine potentielle Zielscheibe für Chemotherapeutika, beispielsweise könnte mithilfe von Medikamenten versucht werden, die in Tumorzellen erhöhte TCTP-Expression herunter zu regulieren und somit die proliferative Wirkung TCTPs zu unterbinden.
Erste Erfolge sind in dieser Hinsicht bereits zu vermelden: Die Regulierung von TCTP wurde beispielsweise durch die Hemmung seiner Synthese durch Antisense-Oligonukle-otide in Tumorzellen erzielt, wodurch der Zellverband an Volumen abnahm und seine Sensitivität gegenüber dem Chemotherapeutikum Docetaxel um 25% anstieg (93). Eine andere Gruppe verwendete shRNA (Small hairpin RNA), um das TCTP-Gen in einer Co-lon-Adenokarzimon-Zelllinie auszuschalten. Nach dem Einbringen der shRNA in die Zellen sanken die Raten der Proliferation, Migration und Invasion (149). Aufgrund seiner Rolle als Histamin-releasing factor testete man die Hemmung TCTPs durch antihistami-nerg wirkende Stoffe wie Hydroxyzin und Promethazin an tumorösen Zellverbänden.
Hier beobachtete man neben einem Absinken des TCTP-Levels ein Absterben der Tu-morzellen (118). Erst kürzlich wurde ein ähnlicher Effekt bei TCTP-Inhibierung durch siRNA (small interfering RNA) in Osteosarkom-Zellen entdeckt (150).
Das Potential TCTPs als mögliche Zielscheibe für Chemotherapeutika ist demnach äu-ßerst hoch, weswegen Studien auf diesem Gebiet sich als überaus lohnend erweisen könn-ten und inkönn-tensiv betrieben werden sollkönn-ten.
6 Zusammenfassung
Die ersten Fälle von Brustkrebs wurden bereits im frühen Altertum dokumentiert und bilden somit die am frühesten beschriebenen Neoplasien. Bis heute spielt das Mammakar-zinom eine übergeordnete Rolle im Gesundheitssystem. Es ist die weltweit häufigste Krebserkrankung der Frau und ist jährlich für beinahe eine halbe Million Todesfälle ver-antwortlich. Für die Genese von Brustkrebs lassen sich vermeidbare und unvermeidbare Risikofaktoren unterscheiden. Die vermeidbaren Risikofaktoren beinhalten Umweltein-flüsse, Lebensstil und Hormoneinnahmeverhalten, während zu den unvermeidbaren Ri-sikofaktoren neben Alter und Geschlecht genetische Prädispositionen gehören, die fami-liären Brustkrebs bedingen. Hierbei handelt es sich meist um Mutationen in Genen, deren Proteine an der Regulation des Zellzyklus oder an der Reparatur von DNA-Schäden be-teiligt sind. Erleiden diese Proteine durch eine Mutation im kodierenden Gen einen Funk-tionsverlust, wird der Weg für die Tumorentstehung geebnet. Auch das Gen TCTP und sein gleichnamiges Protein haben derartige Funktionen inne. So sorgt TCTP für einen beschleunigten Zellzyklus, regt Zellwachstum sowie -vermehrung an und wirkt antiapop-totisch. Im Falle einer Strahlenschädigung der Zelle ändert es jedoch sein Wirkungsprofil, indem es den Zellzyklus verlangsamt, DNA-Reparaturprozesse einleitet und die Apoptose begünstigt. Mutationen im TCTP-Gen könnten folglich die zelluläre Antwort auf ionisierende Strahlung kompromittieren.
Die vorliegende Arbeit soll einen Forschungsbeitrag zur Beteiligung TCTPs an möglich-erweise strahleninduzierten Mammakarzinomen leisten. Hierfür wurde ein Kontingent von 200 weißrussischen Brustkrebs-Patientinnen ausgewählt, die zum Zeitpunkt ihrer Di-agnose in durch den Reaktorunfall von Tschernobyl strahlenbelasteten Regionen lebten.
Das TCTP-Gen dieser DNA-Proben wurde durch das Verfahren der Polymerase-Ketten-reaktion vervielfältigt und im Anschluss dem Sanger-Sequenzierverfahren zugeführt, um etwaige Veränderungen in der Gensequenz aufzudecken. Hierbei fanden sich zwei Vari-anten bei jeweils einer Patientin: Zum einen die „missense“-Mutation c.452A>G, die zu einem Aminosäureaustausch p.Y151C von Tyrosin durch Cystein führt, zum anderen die synonyme Mutation c.492G>A, welche keinen Austausch der Aminosäure Lysin bedingt.
Die Mutation p.Y151C wird in dieser Arbeit erstmals beschrieben.
Bioinformatische Methoden gaben widersprüchliche Prognosen bezüglich der Pathoge-nität der Variante p.Y151C ab. Ihre Lage in relativer Nähe zur Bindungsdomäne könnte
eine Beeinflussung derselben bedingen und die Funktion des Proteins beeinträchtigen.
Auch Spleißvorgänge könnten betroffen sein, sodass diese Variante eventuell einen Krankheitswert besitzt. Folglich ist deren ursächliche Beteiligung an der Genese der Brustkrebserkrankung der betroffenen Patientin nicht auszuschließen, da ein nicht funk-tionsfähiges Protein eine verminderte Fähigkeit zum Strahlenschutz der DNA zur Folge gehabt haben könnte.
Für die Variante c.492G>A fanden sich dagegen keine Belege, die eine Pathogenität der-selben befürworten würden.
In einem Screening-Verfahren wurden mithilfe des High-Resolution Meltings 500 wei-tere DNA-Proben weißrussischer Brustkrebs-Patientinnen ohne Berücksichtigung der Strahlenbelastung auf diese beiden Varianten getestet. Hierbei wurden keine weiteren Fälle detektiert.
Die Forschungsfrage nach der Ursache der Brustkrebs-Erkrankungen der weißrussischen Patientinnen kann zu diesem Zeitpunkt noch nicht beantwortet werden. Fest steht aber als Ergebnis dieser Arbeit, dass Mutationen im TCTP-Gen in der absoluten Mehrheit der Fälle keinen Beitrag zu deren Genese geleistet haben.
Meine Resultate stehen im Einklang mit den aktuellen Sequenzierdaten von 6500 Exo-men, welche durch das Exome Aggregation Consortium gesammelt wurden. Dort zeigte sich keine einzige TCTP-Mutation mit eindeutigem Funktionsverlust. Auch potenziell pathogene Aminosäuresubstitutionen wie die hier erstmals beschriebene Variante p.Y151C sind sehr selten. Es bleibt zu überprüfen, inwieweit sich die Mutationsfrequen-zen TCTPs bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen unterscheiden. Einen interessanten Forschungsaspekt liefert weiterhin die Tatsache, dass das Protein TCTP in vielen Krebs-zelllinien und auch bei Mammakarzinomen verstärkt exprimiert wird und als Tumormar-ker oder Zielscheibe für Chemotherapeutika dienen könnte.
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