Allergisch entzündliche Hauterkrankungen

Nicht nur in der Humanmedizin, sondern auch in der Veterinärmedizin treten vermehrt allergisch bedingte Hauterkrankungen auf, im allgemeinen Sprachgebrauch bekannt als Dermatitis oder Ekzem. Allergien oder Hypersensibilitätsreaktionen entstehen, wenn apathogene Substanzen (Allergene) wiederholt zu überschießenden Immunreaktionen führen.

Allergene sind meist exogener Herkunft, zum Beispiel tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Die wichtigsten Dermatitiden stellen die allergische Kontaktdermatitis (ACD) und die atopische Dermatitis (AD) dar. In der Veterinärmedizin lässt sich die atopische Dermatitis vor allem beim Hund beobachten, bei anderen Tierarten spielt sie eine vergleichsweise untergeordnete Rolle. Laut einer Studie, die 2001 in den USA durchgeführt wurde, erkranken 8,7 % der 30.000 untersuchten Hunde an atopischer Dermatitis (AD) (HILLIER u. GRIFFIN, 2001). Die allergische Kontaktdermatitis wird in der Veterinärmedizin nur selten beobachtet.

2.6.1 Atopische Dermatitis

Die atopische Dermatits (AD) ist eine chronisch rezidivierende entzündliche Hauterkrankung, die sich beim Menschen vorwiegend im frühen Kindesalter manifestiert (SCHULTZ-LARSEN u. HANIFIN, 1992), häufig entwickeln betroffene Patienten im Laufe ihres Lebens eine allergische Rhinitis oder allergisches Asthma (GUTERMUTH et al., 2004). Wie auch bei der allergischen Kontaktdermatitis kann man in den letzten Jahren einen Anstieg der Ersterkrankungen in den westlichen Industrieländern verzeichnen (WERFEL et al., 2001).

Umweltfaktoren spielen bei der Ätiologie der AD eine entscheidende Rolle (WERFEL, 2009).

Im Menschen konnte bei ca. 80 % der Patienten ein erhöhter IgE-Spiegel im Blut nachgewiesen werden (GUTERMUTH et al., 2004). Die AD ist gekennzeichnet durch extremen Juckreiz und eine typische ekzematoide Morphologie und Körperverteilung der Läsionen (HILLIER, 2002). In den letzten Jahren kann man ein vermehrtes Auftreten auch in der Veterinärmedizin beobachten. Hier sind Läsionen hauptsächlich im Bereich des Kopfes, Pfoten und Bauch zu finden (HILLIER, 2002). Die genaue Pathogenese der AD ist noch nicht bis ins letzte Detail geklärt und wird nach wie vor erforscht. Man geht zum jetzigen Zeitpunkt davon aus, dass Allergene aus der Haut von DC aufgenommen werden. Durch die Aktivierung von B- und T-Zellen werden IgE-Antikörper produziert. Durch Kreuzvernetzung dieser kommt es zur Freisetzung von Histamin, Serotonin und anderen entzündlichen und juckreizfördernden Faktoren. Eine Reihe von Untersuchungen weisen zudem auf Dysregulation der zellulären Immunantwort hin (LEUNG et al., 2004). Früher ging man davon aus, dass die AD zu einer Th2-vermittelten Erkrankung zählt (COOPER et al., 2004).

Mittlerweile anerkannt ist die Tatsache, dass ein Wechsel von Th2 in der akuten Phase zu einer Th1-vermittelten Immunantwort in der chronischen Phase der AD stattfindet (LEUNG et al., 2004; GREWE et al., 1998; WERFEL et al., 1996; KAPP, 1995; THEPEN et al., 1996).

So dominieren in chronischen Ekzemen allergen-spezifische und IFN-γ-produzierende

Th1-Zellen. In zahlreichen Arbeiten wurden im peripheren Blut erwachsener Patienten mit AD signifikant mehr IL-4-positive sowie signifikant weniger IFN-γ-positive Th-Zellen gefunden (ALEKSZA et al., 2002; LEUNG, 2000; WERFEL et al., 1996). Nicht nur klinische Übereinstimmungen kann man zwischen caniner und humaner AD feststellen. In den Läsionen entzündeter Haut findet man auch beim Hund vermehrt T-Zellen und DC sowie erhöhte IgE-Spiegel im Blut (OLIVRY u. HILL, 2001; RING et al., 2001). Auch die Zytokinexpression zeigt ähnliche Muster. So fand man in läsionaler Haut atopischer Hunde die Th2-spezifischen Zytokine IL-4 und IL-5 sowie Th1-spezifische wie IFN-γ, TNF-α und IL-2, so dass auch beim Hund ein Wechsel des Zytokinmusters von Th2 zu Th1 in chronifizierten Läsionen wahrscheinlich ist (NUTTALL et al., 2002a, 2002b; OLIVRY u.

HILL, 2001; MAEDA et al., 2008).

2.6.2 Allergische Kontaktdermatitis

Die allergische Kontaktdermatitis (ACD) stellt den Prototyp einer durch T-Zellen vermittelten Immunreaktion dar. Definiert ist sie als eine Intoleranzreaktion der Haut gegen äußerlich einwirkende nicht-infektiöse Noxen, sogenannte Kontaktallergene. In den letzten Jahren kann eine deutliche Zunahme der allergischen Kontaktdermatitis in den westlichen Industrieländern verzeichnet werden, die Prävalenz der manifesten ACD liegt in Deutschland, der Schweiz und Österreich bei ungefähr 7 % (SCHNUCH et al., 2002).

Die ACD wird hauptsächlich durch niedermolekulare Haptene hervorgerufen, die erst nach Bindung an körpereigene Proteine zum Allergen werden (EISEN et al., 1952). In der asymptomatischen Sensibilisierungsphase nehmen Langerhanszellen und dermale DC das entsprechende Allergen aus der Epidermis auf und wandern über afferente Lymphgefäße in regionale Lymphknoten und präsentieren dieses dort mit Hilfe des MHC II den T-Lymphozyten, die sich zu spezifischen T-Zellen entwickeln. Kommt der Organismus in der sogannten Challengephase erneut in Kontakt mit diesem Allergen, werden die im Blut zirkulierenden spezifischen T-Zellen aktiviert, die eine Vielzahl an Zytokinen exprimieren.

Durch Aktivierung von Entzündungszellen, die in die betroffenen Gebiete einwandern, wird eine klinisch manifeste Entzündungsreaktion in Form eines Kontaktekzems ausgelöst (KRASTEVA et al., 1999). Zwischen der Sensibilisierungsphase und der Challengephase kann eine Latenzperiode von wenigen Tagen aber auch mehreren Jahren liegen. Lange Zeit ging man davon aus, dass das allergische Kontaktekzem als klassische Th1-Reaktion einzustufen ist, mehrere Studien zeigten allerdings, dass man von einem biphasischen Verlauf

der Entzündung ausgehen kann. Initial handelt es sich demnach um eine Th2-Reaktion mit vermehrtem Auftreten von Th2-spezifischen Zytokinen, in der chronischen Phase herrschen vorwiegend Th1-spezifische Zytokine vor (WERFEL et al., 1997).

Die ACD kann in zwei Formen auftreten: als IgE-vermittelte Reaktion vom Soforttyp (Typ I) oder als zellvermittelte Reaktion vom Spättyp (Typ IV). Die Typ I Reaktion führt innerhalb von Sekunden oder Minuten zur Ausbildung von klinischen Symptomen, wohingegen es bei der Typ IV Reaktion zwischen 24 und 48 Stunden dauern kann. Häufig treten beide Reaktionen in Kombination auf. Durch die Antigenpräsentation von aktivierten B-Zellen wird antigenspezifisches IgE gebildet, das sich hauptsächlich in gebundener Form auf Mastzellen und basophilen Granulozyten befindet. Bei wiederholtem Kontakt des Allergens mit dem spezifischen IgE kommt es zu einer Kreuzvernetzung, wodurch Mastzellen aktiviert werden und degranulieren. Dabei werden inflammatorische Mediatoren wie Histamin und Leukotriene freigesetzt, die bekannte Symptome wie Konjunktivitis, Asthma, Urtikaria oder anaphylaktische Schocks auslösen (JANEWAY u. TRAVERS, 2001).

2.6.3 Murine Kontaktallergiemodelle

Um allergische Hauterkrankungen erforschen und geeignete Therapeutika entwickeln zu können, wurden verschiedene Tiermodelle entwickelt. Sowohl bei der AD als auch der allergischen Kontaktdermatitis befinden sich vorwiegend T-Zellen vom Typ T-Helferzelle (CD4⁺) in entzündeten Hautarealen. In beiden Entzündungsgeschehen herrschen in akuten Läsionen vor allem Th2-spezifische Zellen, in chronischen Läsionen vor allem Th1-spezifische Zellen vor. Aus diesem Grund wurden unabhängige Mausmodelle entwickelt, die je eine Situation widerspiegeln. Die in diesen Modellen verwendeten Kontaktallergene sind Oxazolon, Toluen-2,4-diisocyanat (TDI), 2,4-Dinitrochlorbenzen (DNCB) und Fluorescein-Isothiocyanat (FITC). Sie werden als sogenannte strong haptens bezeichnet, da sie in fast allen Individuen eine 100 %ige Sensibilisierungsstärke aufweisen (KRASTEVA et al., 1999). Eine durch DNCB ausgelöste Kontaktallergie entwickelt ein Th1-vermitteltes Entzündungsgeschehen, im Gegensatz dazu herrscht ein Th2-vermitteltes Entzündungsgeschehen in dem FITC- und auch TDI-Modell vor (BÄUMER et al., 2004).

Induziert man eine Th1-Immunantwort, werden für dieses Entzündungsgeschehen charakteristische Zytokine sezerniert (CUMBERBATCH et al., 2003; HOPKINS et al., 2005).

Die Haptene FITC und TDI werden als „chemical respiratory antigens“ bezeichnet, da sie neben ihrer Haut-sensibilisierenden Eigenschaften auch das Potential zur

Atemwegssensibilisierung besitzen (SCHEERENS et al., 1999). Die durch sie ausgelösten Allergien führen zu einem 6 bis 12-fachen Anstieg der antigenspezifischen IgE-Antikörper im Serum, im DNCB-Modell konnte dies nicht beobachtet werden (DEARMAN u. KIMBER, 1991; POTTER u. WEDERBRAND, 1995). In einer Studie konnten bei einer durch FITC ausgelösten Entzündung erhöhte Spiegel der Th2-spezifischen Zytokine IL-4 und IL-10 nachgewiesen werden, das Th1-Zytokin IFN-γ dagegen nur in geringen Mengen (DEARMAN u. KIMBER, 2000). Auch im TDI-Modell wurden im Gewebe erhöhte Konzentrationen von IL-4 nachgewiesen (BÄUMER et al., 2004).

3 Material und Methoden