Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die Bedeutung des MAPK-Signaltransduktionsweges für die Reifung der Eizelle zu einer befruchtungsfähigen Oozyte. Trotz der beschriebenen Einschränkungen, die sicherlich zu machen sind, sind die gewählten In-vitro-Bedingungen für die Fragestellungen dieser Arbeit als geeignet zu betrachten.
Allgemein ist die MAPK verantwortlich für die Weiterleitung von extrazellulären Signalen. Im Follikel wird die Wirkung der Gonadotropine FSH und LH für die Follikelentwicklung und Eizellreifung über die MAPK innerhalb der somatischen Zellen weitergeleitet. Weiterhin ist die MAPK auch in die Signalvermittlung zwischen den Follikelzellen und der Eizelle involviert. Die Untersuchungen belegen die Beteiligung der MAPK an der Wiederaufnahme der Meiose durch die Eizelle, der Steroidhormonproduktion der Kumuluszellen und der Aufrechterhaltung der Befruchtungsfähigkeit der Eizelle im Metaphase II Stadium. Sowohl die Aktivierungswege als auch die Weiterleitung des MAPK-Signals sind dabei in den Kumuluszellen und Eizellen nicht identisch. Es konnten einige Wirkungsmechanismen der MAPK aufgezeigt werden, aber sowohl bezüglich der Aktivierung der MAPK als auch ihrer Substrate müssen noch etliche Details erforscht werden.
Die Versuche zur Bedeutung des BMP-6 unterstützen die Annahme, dass das BMP-6 als oocyte-secreted factor agiert, wenn auch der entscheidende Beweis noch fehlt. Die Aktivität der MAPK in den Kumuluszellen wurde jedoch nicht vom BMP-6 beeinflusst.
Gerade die Identifizierung der von der Oozyte sezernierten Produkte und die Untersuchung von deren Funktionen können mögliche Ansätze zur Optimierung der IVM-Techniken liefern. Beispielsweise zeigten HUSSEIN et al. (2006), dass der Zusatz der oocyte-secreted factors BMP-15 und GDF-9 zum Maturationsmedium die Blastozystenrate beim Rind verbessern kann.
Diese Arbeit untermauert die Bedeutung eines optimalen Zusammenspiels aller Follikelzellen. Nur unter dieser Voraussetzung kann die Bereitstellung einer befruchtungsfähigen und entwicklungskompetenten Eizelle zum richtigen Zeitpunkt gewährleistet werden.
5 ZU S A M M E N F A S S U N G
5 Zusammenfassung
Eine optimale Eizellreifung ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche Befruchtung und die weitere embryonale Entwicklung. Die Eizellentwicklung ist abhängig von dem Zusammenspiel der follikulären Zellen. Die MAPK(mitogen-activated protein kinase)-Kaskade ist ein wichtiger Signaltransduktionsweg bei der Weiterleitung von extrazellulären Signalen, wie z. B. Hormonen und Wachstumsfaktoren, in das Zellinnere.
Ziel der hier zusammengefassten Studien war es, die Rolle der MAPK für die zelluläre Signalvermittlung während der Reifung von porcinen Oozyten zu untersuchen.
Zunächst wurde die Bedeutung der MAPK für die Wiederaufnahme der Meiose durch die Eizelle näher untersucht. Dafür wurden Kumulus-Oozyten-Komplexe von präpubertären Schlachtschweinen unter verschiedenen Bedingungen in vitro maturiert. Im Anschluss wurde in Stichproben der Kernstatus der Oozyten mittels Aceto-Orceinfärbung ermittelt.
Weiterhin wurden in den Zellen die MAPK und ihr Substrat p90rsk mit Hilfe eines Immunoblots analysiert. In den Eizellen wurde die MAPK erst zum Zeitpunkt des germinal vesicle breakdown (GVBD) aktiviert und erlangte ihr Aktivitätsmaximun mit Erreichen des befruchtungsfähigen Stadiums der Metaphase II. Vor Beginn der In-vitro-Maturation lag die MAPK in den Kumuluszellen zum Teil schon aktiviert vor. Diese Aktivierung wurde dann in den ersten Stunden der Reifung deutlich intensiviert. Bei der gonadotropin-induzierten Wiederaufnahme der Meiose durch die Oozyten ist diese schnelle Aktivierung der MAPK in den Kumuluszellen zu Beginn der Reifung essentiell.
Weiterhin wurde gezeigt, dass die Aktivierung der p90rsk in den Oozyten zur Zeit des GVBD MAPK-abhängig beginnt. In den Kumuluszellen findet während der Reifung jedoch keine Aktiverung der p90rsk statt. Dort scheint die p90rsk nicht als ein für die Wiederaufnahme der Meiose relevantes Substrat der MAPK zu fungieren. Die Untersuchung von in vivo gereiften Oozyten und Kumuluszellen bestätigte die Ergebnisse der p90rsk Aktivierung aus den In-vitro-Versuchen. Allerdings lag die ansonsten in den Versuchen stets als Monomer vorkommende p90rsk in den in vivo gereiften Oozyten als Dimer vor.
Die MAPK vermittelt nicht nur die Wiederaufnahme der Meiose, sie ist auch an der Aufrechterhaltung der Fertilität der Oozyte im Metaphase II Stadium beteiligt. Bei der In-vitro-Alterung von Metaphase II Oozyten konnte gezeigt werden, dass die Aktivität der MAPK schon vor dem Auftreten von Veränderungen des Kernstatus abnimmt. Nach parthenogenetischer Aktivierung waren, verbunden mit dem Absinken der Aktivität der MAPK, geringere Furchungsraten und ein vermehrtes Auftreten von Degenerationsanzeichen zu beobachten.
Die Steroidhormonkonzentrationen in der Follikelfüssigkeit beeinflussen die Entwicklung und Befruchtungsfähigkeit von Eizellen. Daher wurde der Einfluss der MAPK auf die Steroidhormonproduktion von Kumuluszellen während der In-vitro-Maturation untersucht.
Die Konzentrationen von 17β-Estradiol und Progesteron im Medium wurden mittels eines Radioimmunoassays bestimmt. In den Kumuluszellen wurde die Expression der mRNA ausgewählter steroidaler Enzyme semiquantitativ mit Hilfe einer Reversen Transkriptase-PCR analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die MAPK an der Einleitung der Luteinisierung beteiligt ist. Für den Wechsel von anfänglicher 17β-Estradioldominaz zur vermehrten Progesteronsynthese am Ende der Reifung ist während der In-vitro-Maturation die Aktivität der MAPK erforderlich.
Die Eizelle spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Follikelzellfunktionen.
Die geschieht u. a. über so genannte oocyte-secreted factors (OSFs). Die dargestellten Untersuchungen belegen, dass das BMP(bone morphogenetic protein)-6 ein potentieller OSF ist und daran beteiligt ist, eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern, in dem es die 17β-Estradiolsynthese fördert. Die Wirkung des BMP-6 wird entweder MAPK-unabhängig weitervermittelt oder das BMP-6 agiert in der Signalkaskade unterhalb der MAPK.
Diese Arbeit zeigt, dass die MAPK während der Eizellreifung bei diversen Signaltransduktionen beteiligt ist. Durch die unterschiedlichen Aktivierungsmuster in Eizellen und Kumuluszellen werden die für die Eizell- und Follikelentwicklung nötigen Veränderungen ermöglicht. Für ein besseres Verständnis der Wirkungsweise der MAPK sind jedoch noch umfangreichere Untersuchungen v. a. bezüglich der Substrate der MAPK notwendig.
6 SU M M A R Y
6 Summary
An optimal maturation of oocytes is a prerequisite for successful fertilisation and further embryonic development. The development of the oocyte depends on the interaction with follicular cells. The MAPK(mitogen-activated protein kinase)-cascade is an important way of signal transduction for transmission of extracellular signals, such as hormones and growth factors, to the interior of the cell. The aim of the present summarized studies was to examine the role of the MAPK in the cellular signal transduction during maturation of porcine oocytes.
First, the importance of the MAPK for meiotic resumption of oocytes was examined in further details. For this purpose, cumulus-oocyte-complexes of prepuberal slaughtered pigs were matured in vitro under different conditions. Some oocytes were selected for determination of the nuclear maturation stage using aceto-orcein staining. Furthermore, in oocytes and cumulus cells the MAPK und its substrate the p90rsk were analyzed by an immunoblot. In oocytes, the MAPK was activated around the germinal vesicle breakdown (GVBD) and obtained the maximum of activity when oocytes have reached the fertile metaphase II stage. Before in vitro maturation, the MAPK in cumulus cells was already partially activated. During the first hours of culture, this activation increased conspicuously. The early activation of the MAPK in cumulus cells at the beginning of maturation is essential for gonadotropin-induced meiotic resumption.
Furthermore, it was shown that the activation of the p90rsk in oocyte depends on the MAPK activity and begins at the time of the GVBD. During maturation, an activation of the p90rsk in cumulus cells was not observed. In cumulus cells, the p90rsk seems not to act as a substrate of the MAPK being relevant for resumption of meiosis. The results of the p90rsk activation of the in vitro experiments were confirmed by the results of the in vivo maturation. However, the p90rsk occurring otherwise in experiments always as a monomer were found in in vivo matured oocytes as a dimer.
The MAPK mediates not only resumption of meiosis but it is also involved in the maintenance of the fertility of oocytes at the metaphase II. During in vitro ageing of metaphase II oocytes, the activity of the MAPK decreased before alterations of the nuclear stage occurred. After parthenogenetic activation of aged oocytes with a decreased MAPK activity, lower cleavage rates and an increased degeneration of oocytes could be observed.
Development and fertility of oocytes are influenced by the concentrations of steroid hormones in the follicular fluid. Therefore, the influence of the MAPK on steroid hormone production in cumulus cells during in vitro maturation was examined. The concentrations of 17β-estradiol and progesterone in the medium were estimate using a radioimmunoassay.
The mRNA expression of selected steroidogenic enzymes were analysed semi-quantitatively with a reverse transcriptase PCR. The results show that the MAPK is involved in the initiation of luteinisation. During in vitro maturation, the activity of the MAPK is required for the alteration of the primary dominance of 17β-estradiol to an increased progesterone synthesis at the end of maturation.
The oocyte plays a pivotal role in regulation of follicle cell functions. This occurs amongst others via so-called oocyte-secreted factors (OSFs). The present findings indicate that BMP(bone morphogenetic protein)-6 is a potential OSF which is involved in preventing premature luteinisation by enhancing the 17β-estradiol synthesis. The effect of the BMP-6 is either mediated independent of the MAPK or BMP-6 acts in the signal cascade downstream the MAPK.
This work shows that during maturation of oocytes, the MAPK is involved in diverse signal transductions. Alterations needed for the development of oocytes and follicles are facilitated by the different activation patterns in oocytes and cumulus cells. However, further examinations concerning the MAPK substrates are necessary for a better understanding of the effects of the MAPK.
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Oocyte maturation involves compartmentalization and opposing changes of cAMP levels in follicular somatic and germ cells: studies using selective phosphodiesterase inhibitors.
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