Grenzwertableitung Kupfer: AGS, wir haben ein Problem!

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Martin Wieske, 28.6.2017 Seite

28. Juni 2017

Grenzen der Grenzwertableitung , Berlin

Grenzwertableitung Kupfer:

AGS, wir haben ein Problem!

Dr. Martin Wieske

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Regelungen am Arbeitsplatz

Startpunkt: TRGS 900

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Arbeitsplatz-Grenzwert (AGW)

 Konzentration eines Stoffes, bei der auch bei wiederholter, langfristiger Exposition keine

Gesundheitsbeeinträchtigung zu befürchten ist.

 Keine Gefährdung

 „Gesundheitsbasierter“

Grenzwert

Bis 2005:

Technische Richt-

Konzentrationen (TRK)

 Geringste Konzentration eines Stoffes, die nach dem Stand der Technik

(vertretbarer Aufwand) erreicht werden kann.

 Verbleibende Gefährdung/ Risiko

 „Stand der Technik“ basierter Grenzwert

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Aufgehobene Luftgrenzwerte der TRGS 900:

• Beryllium und seine Verbindungen

• Cadmium und seine Verbindungen

• Chrom (VI)-Verbindungen

• Cobalt und seine Verbindungen

• Kupfer und seine Verbindungen

• Nickel und seine Verbindungen

• …

Gefahrstoffverordnung 2005

Folgen für die Metallindustrie

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

KUPFER IST EIN ESSENTIELLES ELEMENT FÜR DEN MENSCHEN



ERFAHRUNGEN AM ARBEITSPLATZ LIEGEN VOR

Aufgehoberer MAK:

• 1000 µg/m³ (E)

• 100 µg/m³ (A)

Die Realität

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Bild: Aurubis

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Der übliche Weg:

Basis: Epidemiologie und tierexperimentelle Studien (sowie in vitro Daten)

• Identifikation des empfindlichsten Endpunktes (lokal, systemisch)

• Identifikation der Dosis ohne adversen Effekt (NOAEL)

• Ggf. Berechnung der humanäquivalenten Konzentration (HEC)

• Anwendung von Sicherheitsfaktoren abhängig von der Datenlage (Speziesunterschiede, Studiendauer, Expositionsweg)

• Festsetzung des rechtsverbindlichen AGW

• Bekanntmachung in TRGS 900

Ableitung von Arbeitsplatzgrenzwerten (BekGS 901)

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MAK 2004

MAK 2013

MAK: Kupfer und seine anorganischen Verbindungen

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Wahrnehmung

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Kritischer Endpunkt: Lokale Wirkungen am Atemtrakt

• Nach alter MAK-Begründung (2004) weder valide epidemiologische Studien noch gute tierexperimentelle Daten vorhanden

• Alter MAK-Wert wurde aus Tierstudien geschätzt.

• Mittlerweile neue 28-Tage Studie an Ratten mit Cu2O (A-Staub) nach OECD Guideline 412 vorhanden (ICA 2010)

• Neuer MAK-Wert für A-Staub basierend auf dieser Studie und HEC + MPPD 2.01 festgesetzt

UA III:

• Deponierte Dosis über MPPD 2.01 berechnet, Neuberechnung der deponierten Dosis mit MPPD Version 2.11 und HEC nach Leitfaden

• Anwendung von Extrapolationsfaktoren trotz HEC

MAK und UA III

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Exposition gegenüber Cu2O: 0,2/ 0,4/ 0,8/ 2 mg/m³

• Neutrophile im Blut ; ab 0,4 mg/m³ signifikant

• Lungengewichte , ab 0,4 mg/m³ signifikant

• Akute Entzündung (Lunge) , ab 0,4 mg/m³ zunehmend

• Bronchioalveoläre Lavage: LDH, Gesamtprotein, Gesamtzellzahl und % Neutrophile ,

• Lymphoide Hyperplasie des bronchialen Lymphknoten , ab 0,4 mg/m³ bei der Mehrzahl der exponierten Tiere

• Keine nasalen subakuten Entzündungen bei 0,4 und 0,8 mg/m³

• 3 Tiere mit subakuter nasaler Entzündung bei 2 mg/m³

 Histiozytose (foamy macrophages) (Lunge) ab 0,2 mg/m³

Die Befunde:

28-Tage-Studie

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Kritischer Effekt: Lokale Wirkung am Atemtrakt

• Niedrigste Dosisgruppe (0,2 mg Cu2O bzw. 0,17 mg Cu/m³) als LOAEC

• Faktor 3 für Extrapolation auf NAEC: 0,067 mg Cu2O/m³

• Einstufung von Cu2O als schwerlöslich

• Berechnung deponierter Dosis (MPPD 2.01) und HEC-Berechnung

• NAEC Mensch 0,012 mg Cu/m³

Unterstützende Daten:

• Drummond (1986): Dosisabhängige Reduktion der pulmonalen Abwehrmechanismen ab 0,12 bzw. 0,13 mg/m bei gleichzeitiger Streptokokken-Inhalation (Maus CuSO4)

• Epidemiologie (Gleason 1968): Grippeähnliche Symptome bei 0,12 bis 0,36 mg/m³, nicht bei 0,008 mg/m³

 MAK-Wert basierend auf allen Daten: 0,01 mg/m³ (10 μg/m³)

MAK

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HEC-Berechnung gemäß Leitfaden:

• Für leicht lösliche Stäube:

HEC/CT = 0,008 x 150 x (DFT/DFH) = 1,2 x (DFT/ DFH)

• Mechanismus-Vorstellung: größter Teil der deponierten Dosis von Cu₂O wird erst nach Phagozytose in den Makrophagen gelöst wird und dort zytotoxisch wirkt

HEC-Berechnung für Cu2O nach Leitfaden

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Basis: LOAEC 0,2 mg Cu2O/m³ (28 Tage-Studie)

• Extrapolationsfaktor LOAEC auf NOAEC: 3

• HEC (leicht löslicher Staub) ~2

• Extrapolationsfaktor Subakut auf Chronisch: 6

• Faktor für Inter- und Intraspeziesvariabilität: 5

• Umrechnung von Cu2O auf Cu

~200

 AGW 1,09 μg Cu/m³

Berechnung nach AGW-Kriterien mit HEC

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Basis: LOAEC 0,2 mg Cu2O/m³ (28 Tage-Studie)

• Extrapolationsfaktor LOAEC auf NOAEC: 3

• Extrapolationsfaktor Subakut auf Chronisch: 6

• Faktor für Inter- und Intraspeziesvariabilität: 5

• Extrapolation erhöhte Atemtätigkeit: 2

• Umrechnung von Cu2O auf Cu

~200

 AGW 0,98 μg Cu/m³

Berechnung nach AGW-Kriterien ohne HEC

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Beurteilungsmaßstäbe für Metalle

Einordnung

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Stoff Beurteilungsmaßstab Ehem. Werte

Beryllium und

Berylliumverbindungen AGW 0,14 µg/m³ (E)

AGW 0,06 µg/m³ (A) 5 µg/m³ bzw. (E) 2 µg/m³

Cadmium und anorg.

Cadmiumverb. als C1A, C1B eingestuft

AK 0,16 µg/m³ (A)

TK 1,0 µg/m³ (E) 30 µg/m³ bzw. (E) 15 µg/m³

Chrom (VI)-Verbindungen BM 1,0 µg/m³ (E) 100 µg/m³ bzw. (E) 50 µg/m³

Cobalt und anorganische Cobaltverb als C1A, C1B eingestuft

AK 0,5 µg/m³ (A) TK 5,0 µg/m³ (A) 500 µg/m³ bzw. (E) 100 µg/m³

Kupfer und seine

Verbindungen AGW 1,0 µg/m³ (A) 1000 µg/m³ (E)

100 µg/m³ (A)

Nickel Metall AGW 6,0 µg/m³ (A) 500 µg/m³ (E)

Nickelverbindungen als

C1A, C1B eingestuft AK 6,0 µg/m³ (A) TK 6,0 µg/m³ (A) 500 µg/m³ (E)

* noch nicht veröffentlicht

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ARBEITSMEDIZINISCHE UNTERSUCHUNGEN OSTIGUY 1995:

• Copper refinary: Elektrolyse und Gießerei

• Verunreinigungen: Ag, Se, Pb, As, Schwefelsäure, Asbest

• Total dust < 5 mg/m³, Cu < TLV Canada (0,2 mg/m³)

• 494 Arbeiter in 1991, davon 80 % schon in 1983 untersucht

• Keine relevanten Effekte

BORAK (2000):

• kein Zusammenhang zwischen Cu-Expositionen und einer erhöhten Inzidenz von Metallrauchfieber

Diskrepanz zu Human-Informationen

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STATEMENTS VON ARBEITSMEDIZINERN

• Untersuchungen von sehr vielen Arbeitnehmern, die z.T. auch Jahrzehnte gegenüber Kupfer exponiert waren.

Untersuchungsumfang von präklinischen Parametern bis hin zu Lungenfunktionstests: keine Befunde.

MESSREPORT

• Expositionen in der deutschen kupferherstellenden und – verarbeitenden Industrie.

• Die TRK Werte bis 2004 wurden überwiegend eingehalten (1 mg/m³ für E-Staub und 0,1 mg/m³ für Kupfer-Rauch)

Diskrepanz zu Human-Informationen

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TIERVERSUCH VERSUS HUMANDATEN:

? Ratte sensitiver als der Mensch

? funktionelle Unterschiede zwischen Ratten- und Humanmakrophagen

? Effekte, die in den tierexperimentellen Studien (nur 28-Tage Studie) beobachtet wurden, werden in Humanstudien

möglicherweise gar nicht untersucht oder können nicht untersucht werden

 Frage nach Relevanz der Tierdaten für den Menschen und nach Adversität bleibt!

Mögliche Ursachen für die Diskrepanz

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BEGLEITUNG DURCH EXPERT PANEL

• Darstellung der vermutlich an den Arbeitsplätzen prozessbedingt zu erwartenden Verbindungen.

• Untersuchung zur Bioverfügbarkeit von Kupfer aus arbeitsplatztypischen Stäuben: Speziesspezifische Wirkungsunterschiede von Cu-Ionen denkbar

• Erhebung von Humandaten (Exposure Studies und quantitative Vergleiche)

Kupfer: Lösungsansätze

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28. Juni 2017

Grenzen der Grenzwertableitung , Berlin

Danke!

Dr. Martin Wieske