Überprüfung und Vergleich der analgetischen Potenz von Buprenorphin beim Hund nach subkutaner, intramuskulärer, sublingualer und transdermaler Applikation anhand eines mechanischen und thermischen Schmerztests

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Überprüfung und Vergleich der analgetischen Potenz von Buprenorphin beim Hund nach subkutaner, intramuskulärer, sublingualer und transdermaler Applikation anhand eines mechanischen und thermischen Schmerztests

INAUGURAL - DISSERTATION zur Erlangung des Grades eines Doktors

der Veterinärmedizin

- Doctor medicinae veterinariae - ( Dr. med. vet. )

vorgelegt von Julia Stöckel

Hannover

Hannover 2012

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1. Gutachterin PD Dr. med. vet. Sabine Kramer 2. Gutachter Prof. Dr. med. vet. Manfred Kietzmann

Tag der mündlichen Prüfung: 18.04.2012

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Meinem Vater in dankbarer und glücklicher Erinnerung, meiner Mutter

und Pascal

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2 Literaturübersicht 11

2.1 Schmerz 11

2.1.1 Definition 11

2.1.2 Nozizeption 11

2.1.3 Sensibilisierungsmechanismen 14

2.2 Analgesiometrische Testsysteme 16

2.2.1 Allgemeines 16

2.2.2 Beispiele verschiedener Schmerzmodelltypen 19

2.3 Buprenorphin 26

2.3.1 Einführung, Darreichungsform und Anwendungsgebiete 26

2.3.2 Pharmakodynamik 27

2.3.3 Pharmakokinetik 34

3 Material und Methoden 40

3.1 Thermisches Testsystem 40

3.2 Mechanisches Testsystem 43

3.3 Medikamente und weitere Materialien 46

3.4 Versuchstiere 47

3.4.1 Hunde, Haltung und Fütterung 47

3.4.2 Training der Hunde 48

3.4.3 Gruppeneinteilung und Randomisierung 48

3.5 Applikationstechnik und Dosierungen 51

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3.6.2 Zeitlicher Ablauf 54

3.6.3 Bestimmung des Sedationsgrades 57

3.6.4 Bestimmung der Schmerzschwellenwerte 58

3.7 Bestimmung der Plasmakonzentration von Buprenorphin 63

3.8 Statistische Auswertung 64

4 Ergebnisse 66

4.1 Hunde 66

4.2 Applikation der Medikamente 66

4.3 Hautläsionen durch die Messgeräte 67

4.4 Reaktionen der Hunde im Schmerztest 68

4.5 Sedation 70

4.6 Einfluss von intramuskulär appliziertem Buprenorphin auf die mechanische und thermische Schmerzschwelle

73

4.6.1 Mechanisches Schmerzmodell 73

4.6.2 Thermisches Schmerzmodell 76

4.7 Einfluss von subkutan appliziertem Buprenorphin auf die mechanische und thermische Schmerzschwelle

84

4.8 Einfluss von sublingual appliziertem Buprenorphin auf die mechanische und thermische Schmerzschwelle

93

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4.10 Vergleich der Gruppen „Intramuskulär“, „Subkutan“ und

„Sublingual“ hinsichtlich der thermischen Schmerzschwelle

105

4.11 Einfluss von transdermal appliziertem Buprenorphin auf die mechanische und thermische Schmerzschwelle

111

4.12 Plasmakonzentration von Buprenorphin nach transdermaler Applikation

118

4.13 Nebenwirkungen der Medikamente 120

5 Diskussion 121

5.1 Zielsetzung 121

5.2 Methodik 121

5.3 Ergebnisse 126

5.4 Abschließende Beurteilung 141

6 Zusammenfassung 143

7 Summary 146

8 Literaturverzeichnis 149

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Abb. Abbildung

°C Grad Celsius

cm Zentimeter

g Erdschwerebeschleunigung

h Stunde/Stunden

H+-Ionen Wasserstoffionen

kg Kilogramm

m Meter

m² Quadratmeter

MEC minimum effective concentration

mg Milligramm

min Minute/Minuten ml Milliliter

mm Millimeter

mmHg Millimeter Quecksilbersäule MS Massenspektrometrie

µg Mikrogramm

N Newton

ng Nanogramm

NSAID non steroidal anti inflammatory drugs

% Prozent

s Sekunde

s. siehe

SD Standardabweichung

∆T Temperaturdifferenz aus Haut- und Reaktionstemperatur Tab. Tabelle

V. Vena

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1 Einleitung

Obwohl das Erkennen von Schmerzen immer ein zentraler Bestandteil veterinär- medizinischer Bemühungen war, ist der Forschung auf diesem Gebiet, insbesondere im Bereich der Kleintiermedizin, erst innerhalb der letzten drei Jahrzehnte gestei- gertes Interesse zuteil geworden (HANSEN 2003; FLECKNELL 2008). Dies mag darin begründet liegen, dass Tierhalter die Erwartungshaltung, Schmerz bei sich selbst durch deutlich verbesserte Behandlungsansätze in der Humanmedizin ganz bekämpfen oder zumindest auf ein Minimum reduzieren zu können, auch auf ihr Haustier übertragen. Außerhalb der Kleintiermedizin ist zudem von Bedeutung, dass das Wohlergehen von Versuchstieren und landwirtschaftlichen Nutztieren heutzutage vermehrt öffentliches Interesse erfährt (HANSEN 2003; WEARY et al. 2006). Aus medizinischer Sicht ist auch die Tatsache relevant, dass Schmerzen nicht nur das Wohlbefinden eines Tieres negativ beeinflussen, sondern auch seinen physischen Zustand. So können postoperative Schmerzzustände die Rekonvaleszenz beispielsweise durch eine verminderte Mobilisation und Nahrungsaufnahme sowie endokrine Stressreaktionen und eine darauf folgende erhöhte Infektanfälligkeit negativ beeinflussen (KEHLET 1997).

Trotz dieser Argumentationslage ist die Anwendung von schmerzlindernden Medika- menten bei Tieren noch immer kein standardisierter Bestandteil der veterinärme- dizinischen Praxis. Studien über den Einsatz von Analgetika in Kleintierpraxen und -kliniken aus Frankreich, Großbritannien und Kanada zeigen, dass fast allen Tier- ärzten zwar bewusst ist, dass Tiere nach Operationen oder anderen Eingriffen Schmerzen empfinden, dies aber nicht notwendigerweise zur Applikation von entsprechenden Präparaten führt (DOHOO u. DOHOO 1996; HUGONNARD et al.

2004). Die Hauptgründe sind dabei, dass die befragten Tierärzte ihre Kenntnisse über Schmerzerkennung und Behandlung als zu gering empfinden (DOHOO u.

DOHOO 1996; HUGONNARD et al. 2004). Um den heutigen Ansprüchen in der Tiermedizin gerecht zu werden, bedarf es daher weiterer Forschung und Vermittlung von Richtwerten auf diesen beiden Gebieten (HANSEN 2003).

Buprenorphin bietet im Vergleich zu anderen gebräuchlichen Opioiden beim Menschen aufgrund seiner geringeren atemdepressiven und sedierenden Wirkung

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bei trotzdem starker analgetischer Potenz insbesondere den Vorteil einer sicheren Anwendbarkeit und einer stabilen Analgesie über einen verhältnismäßig langen Zeit- raum, sodass es in der Humanmedizin eine ausgezeichnete Methode zur Behand- lung mittelstarker bis starker Schmerzen darstellt (PERGOLIZZI et al. 2010).

In Deutschland ist Buprenorphin zurzeit als Injektionslösung für Hunde und Katzen zugelassen. Insbesondere für die intravenöse Applikationsform liegen dementsprechend bereits umfassende experimentelle, pharmakokinetische und klinische Studien vor, welche die Wirksamkeit belegen und Dosierungsempfehlungen liefern.

In der Humanmedizin wird Buprenorphin auch erfolgreich in Form von Sublingual- tabletten und transdermalen Pflastern, die über drei bis vier Tage kontinuierlich den Wirkstoff abgeben, angewendet. Vor allem letztere Form könnte analog zu ihrem Anwendungsgebiet in der Humanmedizin eine geeignete Möglichkeit darstellen, chronische Schmerzen von konstanter Intensität zu behandeln mit dem Vorteil, das Tier selten manipulieren zu müssen und dennoch über mehrere Tage eine gleichblei- bende Wirkung zu erzielen.

Sublingualtabletten hingegen werden – neben der veterinärmedizinisch nicht relevan- ten Substitutionstherapie – beim Menschen in akuten Schmerzzuständen eingesetzt, in denen ein rascher Wirkungseintritt gefordert ist, eine intravenöse Applikation aber aus verschiedenen Gründen nicht praktikabel ist. Analog könnte sich hier in der Vete- rinärmedizin eine Möglichkeit bieten, in der postoperativen Behandlung und bei akuten starken Schmerzen eine bedarfsorientierte Applikation durchzuführen.

Ziel dieser Arbeit war es, anhand eines standardisierten mechanischen und thermischen Schmerztestes an gesunden Hunden die analgetische Potenz dieser Applika- tionsformen zu prüfen und miteinander zu vergleichen, um so qualifizierte Aussagen über die weiteren Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes von Buprenorphin am Hund machen zu können und für geeignete Applikationsformen Dosierungs- empfehlungen für die klinische Anwendung oder weitere Studien liefern zu können.

Außerdem sollte diese Arbeit nähere Angaben zu der Pharmakokinetik von Bupre- norphin nach transdermaler Applikation liefern.

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2 Literaturübersicht

2.1 Schmerz

2.1.1 Definition

Die International Association for the Study of Pain definiert Schmerz als „subjektive, unangenehme, sensorische und emotionale Erfahrung, die durch eine tatsächliche oder potentielle Schädigung des Gewebes ausgelöst wird“ (MERSKEY u. BOGDUK 1994). In der Fachliteratur wird inzwischen im Allgemeinen davon ausgegangen, dass Wirbeltiere über die notwendigen sensorischen Mechanismen verfügen, nozifensive Stimuli wahrzunehmen und zu verarbeiten, sodass in der Folge angenommen werden kann, dass ein Ereignis, welches eine schmerzhafte Erfahrung beim Menschen darstellt, eine vergleichbare beim Tier hervorruft (FLECKNELL 2008). Auch VAN HOOFF et al. (1995) beschreiben, dass zwischen dem nozizeptiven System des Menschen und anderer Säugetiere signifikante Ähnlichkeiten bestehen. Die Reaktionen der verschiedenen Spezies und selbst verschiedener Individuen innerhalb einer Spezies auf einen empfundenen Schmerz sind jedoch sehr unterschiedlich und es kann hier keinesfalls eine Analogie zum Verhalten des Menschen gezogen werden (HANSEN 2003; FLECKNELL 2008). Je weniger das Tier dem Menschen ähnelt und je weniger komplex der Aufbau seines Organismus ist, desto schwieriger ist es für den Beobachter, Reaktionen auf Schmerz als solche wahrzunehmen (BATESON 1991).

2.1.2 Nozizeption

Bezug nehmend auf THURMON et al. (1996) und SANDKÜHLER und HEINKE (2000) beschreibt OTTO (2001) die Nozizeption als einen Sammelbegriff für alle neuralen Prozesse, die zum Schmerz führen und zu denen die Transduktion, Transmission, Modulation und Perzeption zählen. Die an diesen Prozessen betei- ligten Strukturen des peripheren und zentralen Nervensystems werden auch als aufsteigende oder afferente Schmerzbahnen bezeichnet (RENN u. DORSAY 2005).

Im Gewebe werden Stimuli über mechanische, thermische oder chemische Rezep-

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toren aufgenommen (HENKE u. ERHARDT 2001). Ein Reiz, der stark genug ist, den Organismus potentiell oder tatsächlich schädigen zu können, aktiviert dabei sogenannte Nozizeptoren und wird dementsprechend nozifensiv genannt, wohingegen Reize, die unterhalb dieses Potentials liegen, lediglich nicht nozizeptive Mechano-, Thermo- und Chemorezeptoren aktivieren (WILLIS 1985; WILLIS u. COGGESHALL 1991; MILLAN 1999; RENN u. DORSEY 2005).

Der Begriff des Nozizeptors wurde von SHERRINGTON (1906) eingeführt, der er- kannt hatte, dass starke Reize, die dem Organismus schaden können, beispielsweise Wegziehreflexe hervorrufen und als Schmerz wahrgenommen werden.

Nozizeptoren sind freie afferente Nervenendigungen, die auf zahlreichen Strukturen im Körper zu finden sind, insbesondere der Haut, der Unterhaut, den Faszien, der Muskulatur, den Gelenken, dem Periost, den spongiösen Knochen und den viszera- len Organen (ZIMMERMANN 1983, 1993; MESSLINGER 1997; OTTO 2001; RENN u. DORSEY 2005). Aufgrund ihrer Struktur kann eine Einteilung in Aδ- und C-Fasern erfolgen. Während Aδ-Fasern dünne myelinisierte Fasern sind, die den Reiz mit einer Geschwindigkeit von 12 - 30 m/s weiterleiten, sind C-Fasern, die in der Haut den überwiegenden Teil der Nozizeptoren darstellen, unmyelinisiert und leiten den Reiz lediglich mit einer Geschwindigkeit von 0,5 - 2 m/s. Neben Aδ- und C-Fasern kommen in der Haut auch myelinisierte Aβ-Fasern vor, die zum Beispiel in Form von niedrigschwelligen Mechanorezeptoren (Low-Threshold Mechanoreceptors – LTM) unter normalen Umständen lediglich nicht nozifensive Stimuli im Rahmen des Tastsinnes aufnehmen und mit einer Geschwindigkeit von 30 - 100 m/s weiterleiten (MILLAN 1999).

Eine weitere Einteilung insbesondere der Nozizeptoren in der Haut kann aufgrund ihrer Modalitäten vorgenommen werden (MESSLINGER 1997; OTTO 2001). Die myelinisierten Aδ-Fasern können in zwei Gruppen unterteilt werden, die hochschwelligen Mechanorezeptoren (High-Threshold Mechanoreceptors – HTM, auch TypI-Fasern) und die A-fiber Mechanoheatnociceptors (AMH, auch TypII-Fasern) (MESSLINGER 1997; MILLAN 1999). Erstere sind zunächst spezifisch für mechanische Reize (Druck- und Quetschreize), reagieren allerdings schwach auch auf stär- kere Temperaturreize ab 53 °C und können durch das Einwirken thermischer und

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chemischer Reize, zu denen stets auch Entzündungsmediatoren zu zählen sind, für weitere Stimulation sensibilisiert werden (HANDWERKER u. KOBAL 1993; TREEDE u. MAGERL 1995; CAMPBELL u. MEYER 1996; MESSLINGER 1997; SIMONE u.

KAJANDER 1997; MILLAN 1999).

AMHs werden durch mechanische, mäßig thermische und chemische Stimuli erregt (TREEDE et al. 1992) und ähneln diesbezüglich den unmyelinisierten C-Fasern.

Letztere können ebenfalls durch mechanische, thermische und chemische Reize aktiviert werden und werden dann als polymodale C-Nozizeptoren (C-fiber Polymodal Nociceptors – CPM) bezeichnet (BESSOU u. PERL 1969). Diese Polymodalität ist allerdings nicht bei allen C-Fasern gleichermaßen ausgeprägt, da es teilweise Rezeptoren gibt, die durch einen bestimmten Reiz, wie zum Beispiel Hitze, deutlich leichter erregbar sind als durch andere (TREEDE et al. 1992; MESSLINGER 1997).

MILLAN (1999) fasst zusammen, dass im Allgemeinen ein nozifensiver Reiz auf der Haut zunächst über die Aδ-Fasern einen schnell einsetzenden, gut lokalisierbaren und scharfen Schmerz auslöst, der dann von einem C-Faser vermittelten, dumpfen Schmerz abgelöst wird.

Die Umwandlung des nozifensiven Reizes in Nervenimpulse in Form eines elektrischen Potentials durch die verschiedenen Nozizeptoren wird auch als Transduktion bezeichnet und stellt den ersten Schritt der Nozizeption dar (WOOLF 2004).

Die anschließende Transmission beginnt mit der Weiterleitung dieser elektrischen Aktionspotentiale zum Dorsalhorn der grauen Substanz des Rückenmarks (RENN u. DORSEY 2005). Dort erfolgt die Verschaltung direkt oder über Inter- neurone in exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen auf Hinterhornneurone (WOOLF 2004; RENN u. DORSAY 2005). Von den Hinterhornneuronen bestehen Verbindungen zu motorischen und sympathischen Reflexketten und weiteren aszen- dierenden Bahnen, die die Schmerzinformation an supraspinale Zentren bis schließlich zum Cortex und limbischen System im Großhirn weiterleiten (ZIMMERMANN 1983; MILLAN 1999; OTTO 2001; RENN u. DORSEY 2005). Die Perzeption dieses komplexen neurophysiologischen Prozesses ist schließlich das als Schmerz wahrgenommene Erlebnis (MUIR u. WOOLF 2001).

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Im Gegensatz zum Schmerz, der lediglich ein subjektives Gefühlserlebnis darstellt, versteht man unter Nozizeption also den gesamten Prozess von dem Erkennen eines nozifensiven Reizes durch Nozizeptoren über seine periphere und zentrale Weiterleitung bis schließlich zu seiner Wahrnehmung im Gehirn (RENN u.

DORSEY 2005). Allerdings werden in der veterinärmedizinischen Literatur die Begriffe Schmerzempfinden und Nozizeption häufig als Synonyme verwendet (KRAMER 2003).

2.1.3 Sensibilisierungsmechanismen

Das pathologische oder klinische Schmerzphänomen, das durch das Auftreten von Hypersensitivität, Hyperalgesie, Hyperpathie und Allodynie gekennzeichnet ist, beruht auf der Tatsache, dass durch repetitive Stimulation das sensorische System sensibilisiert wird. Dies kann einerseits auf Veränderungen der Transduktions- mechanismen (periphere Sensibilisierung) oder andererseits der spinalen Reizver- arbeitung (zentrale Sensibilisierung) zurückgeführt werden. Beide Formen sind maß- geblich für die Dauer und Intensität von klinischem Schmerz, zum Beispiel postoperativ, verantwortlich (WOOLF 1989, 1991, 1994; WOOLF u. CHONG 1993;

WOOLF u. DECOSTERD 1999; OTTO 2001).

Periphere Sensibilisierung ist die Herabsetzung der Reizschwelle der physiologisch hochschwelligen Nozizeptoren im Bereich der Läsion als Folge der mit einer Gewebeschädigung einhergehenden Freisetzung von zellulären Bestandteilen und Entzündungsmediatoren und führt so zu einer gesteigerten Empfindlichkeit der Transduktionsmechanismen gegenüber nozifensiven Stimuli (WOOLF 2004).

Die bei einer Entzündung freigesetzten Stoffe aktivieren die Nozizeptoren entweder direkt und führen so zu Schmerz oder sensibilisieren sie im Sinne einer Reiz- schwellenerniedrigung für spätere Stimuli (WOOLF 2004). Ein Beispiel für erstere sind Protonen (H+-Ionen), deren Konzentration im Gewebe nach einer Verletzung langsam ansteigt und die dann direkt chemosensitive Nozizeptoren aktivieren und so zu einem Schmerz einige Zeit nach dem gewebeschädigenden Vorfall führen (WOOLF 2004). Das ebenfalls bei Entzündungen im Gewebe vorhandene

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Prostaglandin E2 dagegen führt zu einer Herabsetzung des Aktionspotentials der Nozizeptoren. An thermosensitiven Nozizeptoren kann dadurch zum Beispiel die Reizschwelle eines bestimmten Ionenkanals von 42 °C auf einen Wert unmittelbar über der physiologischen Körpertemperatur herabgesetzt werden und so ein thermischer Reiz geringer Intensität, welcher im physiologischen Zustand lediglich als warm empfunden werden würde, im betroffenen Gewebe bereits Schmerz auslösen. Dies ist zum Beispiel beim Sonnenbrand der Fall (NUMAZAKI et al. 2002;

WOOLF 2004).

Die gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber nozifensiven Reizen und das spontane Auftreten von Schmerz im Rahmen der peripheren Sensibilisierung werden auch als primäre Hyperalgesie bezeichnet (MILLAN 1999).

Die zentrale Sensibilisierung beschreibt nach WOOLF (1983, 1989), WALL und WOOLF (1984), COOK et al. (1987), HYLDEN et al. (1989) und WOOLF und KING (1990) eine aktivitätsabhängig gesteigerte Erregbarkeit spinaler Neurone, die durch nozizeptive, afferente Stimuli ausgelöst wird, damit eine veränderte Schmerzver- arbeitung im Rückenmark darstellt und nach Beendigung der Stimulation noch weiter anhält (OTTO 2001).

Bereits innerhalb von Sekunden nach einem starken Stimulus sind Neurone im Rückenmark gesteigert ansprechbar. Der auslösende Reiz kann dabei nur kurz einwirken, muss aber über eine ausreichende Intensität verfügen, wie zum Beispiel der Schnitt durch die Haut mit einem Skalpell während einer Operation (WOOLF 2004).

Auch die wiederholten Stimulationen durch peripher sensibilisierte Nozizeptoren bei einer Entzündung oder Neuropathie führen zu einer kumulativen, lang anhaltenden Depolarisation der Hinterhornneurone (OTTO 2001; WOOLF 2004).

Durch freigesetzte Transmitter der Nozizeptoren kommt es dabei über eine Reak- tionskaskade zu Veränderungen unter anderem im Hinblick auf die Rezeptordichte und Reizschwelle in den Synapsen des Dorsalhorns und damit zu einer stark gesteigerten Transmission des Schmerzsignals. Die erhöhte Ansprechbarkeit der Dorsal- neurone führt dazu, dass Stimuli, die normalerweise unterhalb der Reizschwelle liegen, ausreichen, um eine Antwort in Form eines weitergeleiteten Schmerzsignals zu erzeugen. Dies gilt zum Beispiel auch für Berührungsreize, die von den normaler-

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weise nicht nozizeptiven Aβ-Fasern übertragen werden. Aufgrund der Transmission dieser eigentlich unterschwelligen Reize als Schmerzsignal kommt es infolge der zentralen Sensibilisierung zur Allodynie, einer Verstärkung der Dauer und Intensität der Reizantwort auf nozifensive Stimuli und einer Ausdehnung des rezeptiven Feldes der Hinterhornneurone auf unversehrtes Gewebe. Letzteres wird auch als sekundäre Hyperalgesie bezeichnet (COOK et al. 1987; WOOLF u. CHONG 1993; WOOLF u.

SALTER 2000; OTTO 2001; JI et al. 2003; WOOLF 2004).

2.2 Analgesiometrische Testsysteme

2.2.1 Allgemeines

Unter einem analgesiometrischen Testsystem versteht man die Messung der Reaktion eines Tieres auf einen plötzlich eintretenden, schmerzhaften Stimulus (RICHARDSON et al. 2007). In wissenschaftlichen Arbeiten werden analgesiometrische Messungen in der Regel an Tiermodellen durchgeführt. Ein Tiermodell ist dabei der intakte Organismus eines Tieres, an dem in der human- und veterinär- medizinischen Forschung Prozesse wie z. B. Krankheiten reproduziert oder die Wirkung von Substanzen getestet werden können. In der veterinärmedizinischen Forschung ist es dabei vorteilhaft, wenn ein Modell der jeweiligen Zieltierart verwendet wird (SPIECKER-HAUSER 2004).

Validierte analgesiometrische Testsysteme werden beim Tier eingesetzt, um objek- tivierbare Ergebnisse bezüglich der analgetischen Wirksamkeit verschiedener Medikamente zu erhalten (ROUGHAN u. FLECKNELL 2002; WEGNER et al. 2008).

Um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, muss das Tier auf den nozifensiven Reiz mit einer objektiv wahrnehmbaren Verhaltensänderung reagieren (DIXON et al.

2007). Im idealen Testsystem tritt eine solche Reaktion genau an dem Punkt ein, der die minimal wahrnehmbare Schmerzintensität darstellt. Dieser Punkt wird als Schmerzschwellenwert bezeichnet (HENKE u. ERHARDT 2004).

In zahlreichen früheren und aktuellen Arbeiten wird die Wirksamkeit einzelner Anal- getika bei Hunden in klinischen Studien überprüft und verglichen (HANSEN 2003).

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Ein entschiedener Nachteil hierbei ist jedoch, dass unter klinischen Bedingungen die Schmerzintensitäten einzelner Probanden auch nach ähnlichen Operationsverfahren oder bei gleichen Grunderkrankungen nicht unbedingt gleich sein müssen. In humanmedizinischen Studien zu postoperativem Schmerz werden regelmäßig Unterschiede bezüglich der individuellen Schmerzwahrnehmung hinsichtlich des Geschlechts, des Alters, des ethnologischen Hintergrundes und der psychischen Verfassung bzw. der individuellen Erwartung, ob Schmerzen auftreten werden (LOGAN u. ROSE 2004; KAMATH u. O’CONNOR 2011), festgestellt. Bei Menschen ist Schmerz nur ein Grund, aus dem es bei Krankheiten zu Verhaltensänderungen kommen kann (CHAPMAN et al. 1985). Es kann davon ausgegangen werden, dass die subjektive Wahrnehmung von Schmerz bei Tieren ähnlich wie beim Menschen abläuft (BATESON 1991) und so muss in Betracht gezogen werden, dass die indi- viduelle Schmerzwahrnehmung unter klinischen Bedingungen auch beim Tier von multiplen Faktoren abhängig ist. Für die objektive Beurteilung von Schmerz und der Wirksamkeit von analgetischen Substanzen ist es daher unerlässlich, reproduzierbare und ethisch vertretbare Schmerztestmethoden zu verwenden (DIXON et al. 2002).

Als zuverlässigste Methode zur Beurteilung der Schmerzempfindung eines Tieres wird eine Reaktion in Form einer Verhaltensänderung angesehen (LASCELLES u.

WATERMAN 1997; HOLTON et al. 1998; FLECKNELL u. WATERMAN-PEARSON 2000). Im Laufe des vergangenen Jahrhunderts wurden zahlreiche analgesiometrische Testsysteme zur Anwendung an verschiedenen Spezies entwickelt, die auf dieser Herangehensweise basieren (BONNYCASTLE 1962; VYKLICKY 1977).

Neben dem Auslösen einer objektiv erkennbaren, antinozifensiven Verhal- tensänderung beim Tier sollte nach BEECHER (1957), DUBNER et al. (1976), LINEBERRY (1981), CASEY und MORROW (1983), VIERCK und COOPER (1984), DUBNER (1985) und HARGREAVES et al. (1988) die Testmethode insbesondere reproduzierbar sein, möglichst geringe Gewebeschäden hervorrufen, eine natürliche Reaktion des Tieres auslösen, wenig invasiv sein, die Nozizeptoren der Haut selektiv beeinflussen und möglichst an einer Körperstelle durchgeführt werden, die wenig speziesrelevante Unterschiede aufweist und einen Zusammenhang zwischen Reiz-

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und Schmerzintensität gewährleistet. Ferner sollte der Schmerz auslösende Stimulus unmittelbar nach dem Eintreten einer Reaktion gestoppt werden können oder möglichst automatisch stoppen (SPIECKER-HAUSER 2004).

Viele Testsysteme, die bei Labornagern eingesetzt wurden und werden, sind aufgrund ihrer Größe und Methodik für größere Tiere nicht geeignet. Ebenso verhält es sich mit der von NOLAN et al. (1987) am Schaf eingesetzten Apparatur (DIXON et al. 2002). Weitere Anforderung an die Testmethode sind daher auch die Berück- sichtigung der Körpergröße, der anatomischen Besonderheiten und des tier- artspezifischen Verhaltens der bestimmten Zieltierart. CARLSTEAD et al. (1992, 1993) zeigten, dass Fixieren und Anbinden von Katzen Änderungen im Endokrinum und Verhalten zur Folge haben, die Stress implizieren. Dies kann auch für andere Tierarten nicht ausgeschlossen werden. Testsysteme, in denen sich die Tiere frei bewegen können, sind daher solchen vorzuziehen, bei denen sie angebunden oder fixiert sind (DIXON et al. 2002).

BUSHNELL et al. (1985) zeigten bei Menschen, dass die Wahrnehmung von Schmerz davon abhängig ist, ob die Probanden aufmerksam gegenüber dem Reiz sind und diesen erwarten oder nicht erwarten. Diese Ergebnisse werden gestützt von LEVENTHAL et al. (1979), WILLER et al. (1979), MCCAUL und HAUGTVEDT (1982) und AHLES et al. (1983), die beschreiben, dass Menschen unter Ablenkung Schmerz weniger stark wahrnehmen und einordnen. CASEY und MORROW (1983) zeigten, dass Katzen weniger deutlich auf nozifensive Stimuli reagierten, wenn sie parallel Futter aufnahmen oder anderweitig abgelenkt waren. DIXON et al.

(2002, 2007) forderten daher, dass sich das Versuchstier während der Messungen in seiner gewohnten Umgebung aufhalten sollte.

In den zahlreichen bisher am Tier angewendeten Testsystemen wurden chemische, thermische, mechanische und elektrische Reize eingesetzt (CHAPMAN et al. 1985).

Diese werden unterschieden in phasische und tonische nozifensive Stimuli (ROUGHAN u. FLECKNELL 2002). Phasische Reize sind dabei nur kurz auftretende Reize und tonische länger anhaltende. ABBOTT et al. (1982) stellten basierend auf ihren Untersuchungen die These auf, dass phasische Stimuli einen rückenmarks- vermittelten Reflex induzieren, während bei tonischer Nozizeption komplexe zentral-

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nervöse Mechanismen und Strukturen involviert sind. YEOMANS und PROUDFIT (1994, 1996) stellten auch Unterschiede in der peripheren Transduktion phasischer und tonischer Reize fest: Phasische Nozizeption wird vor allem über Aδ-mechanisch- thermische Rezeptoren vermittelt, tonische Nozizeption über polymodale C-Fasern.

Die Reaktionen auf einen nozifensiven Stimulus im analgesiometrischen System können analog zu den Untersuchungen von ABBOTT et al. (1982) nach CHAPMAN et al. (1985) ebenfalls in zwei Gruppen eingeteilt werden: Reflexe und willentliche Bewegungen und Verhaltensweisen, die entweder erlernt oder nicht erlernt sein können.

2.2.2 Beispiele verschiedener Schmerzmodelltypen

Thermische Reizung

Der thermische Reiz ist laut HANDWERKER und KOBAL (1993) der am häufigsten verwendetete natürliche nozifensive Reiz bei experimentell induziertem Schmerz.

Generell kann zwischen Systemen, die die Latenzzeit, d. h. bei konstanter Tempe- ratur die Zeit bis zum Auftreten einer nozifensiven Reaktion, und solchen, die bei einer Intensivierung des Reizes, d. h. steigender Temperatur, die Schmerz- schwellenwerttemperatur messen, unterschieden werden (NOLAN et al. 1987, DIXON 2002).

In einer Studie an Schafen konnten NOLAN et al. (1987) zeigen, dass sich bei der thermischen Stimulation wesentlich konstantere Ergebnisse bei den Messungen der Schmerzschwellenwerte erzielen ließen als bei vergleichbaren Messungen mit mechanischer Stimulation.

Ein häufig in pharmakologischen Studien verwendetes analgesiometrisches System, bei dem ein thermischer nozifensiver Stimulus Anwendung findet, ist der von WOOLFE und MACDONALD (1944) entwickelte Hot-Plate-Test. Das Tier wird auf eine zumeist auf 55 °C aufgeheizte Heizplatte gesetzt, sein Verhalten beobachtet und die Zeit bis zum Einsetzen einer definierten nozifensiven Reaktion (Latenzzeit) gemessen. Eine weitere Methode, die auf thermischer Reizung beruht und ebenfalls

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häufig bei Labortieren Anwendung findet, ist der Tail-Flick-Test, der von D’AMOUR und SMITH (1941) für die Ratte entwickelt wurde. Dabei wird der Schwanz des Versuchstieres einer Wärmestrahlung ausgesetzt, bis als Reaktion ein Zucken beobachtet wird. Für beide Verfahren stehen standardisierte Apparaturen und Protokolle zur Anwendung an Ratte und Maus zur Verfügung (BANNON u.

MALMBERG 2007).

Eine Modifikation des Tail-Flick-Testes wurde 1979 von GOLDSTEIN und MALSEED an Katzen verwendet. Ein Nachteil bestand jedoch in der dazu notwendigen Fixierung der Tiere (DIXON et al. 2002).

Ebenfalls auf Strahlungswärme basiert auch das bereits von HARDY et al. (1940) entwickelte Testsystem zur Anwendung am Menschen. Dabei wurde die Stirn des Probanden mit Tinte geschwärzt, für 3 s mit einer Glühlampe durch eine zwischen- geschaltete kondensierende Linse bestrahlt und so Schmerz ausgelöst. Im selben Jahr konnte ebenfalls von HARDY et al. gezeigt werden, dass sich so die analgetische Wirkung verschiedener Substanzen nachweisen ließ. Am Hund wurde diese Methode von ANDREWS und WORKMAN (1941) eingesetzt, die ebenfalls Glühlampen verwendeten, um die rasierte und geschwärzte Haut von Hunden Wärmestrahlung auszusetzen. Auch BARNHART et al. (2000) verwendeten zur Stimulation von Hunden eine Glühlampe, die sie am Hinterbein des jeweiligen Tieres mittels Metallstäben zur Abstandshaltung fixierten.

Das in dieser Studie verwendete thermische Testsystem wurde von DIXON et al.

(2002) zur Anwendung an der Katze entwickelt und evaluiert. Das verwendete Prinzip basiert auf den Studien von NOLAN et al. (1987), die ein ähnliches Test- system an Schafen entwickelten. DIXON et al. (2002) zeigten, dass die von ihnen konstruierte Apparatur von den Katzen über 24 h toleriert wurde, der analgetische Effekt von Opioiden nachgewiesen werden konnte und nur minimale Hautläsionen auftraten. Die Testergebnisse waren in einer Spanne von 4 °C reproduzierbar, wenn zwischen zwei Messungen eine Mindestwartezeit von 15 min lag. Scheinmessungen zeigten keine falschpositiven oder falschnegativen Ergebnisse.

SPIECKER-HAUSER (2004) verwendete das Testsystem, um seine Einsatzfähigkeit an Katzen weiter zu prüfen und die analgetische Potenz von Flupirtin (4,5, 6 und

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10 mg/kg subkutan und 1, 3 und 10 mg/kg per os) bei Katzen zu erfassen. Als weitere Testsubstanzen dienten Hydromorphon (0,1 mg/kg intramuskulär), Ketamin (2 mg/kg intramuskulär), Xylazin (0,5 mg/kg subkutan), Acepromazin (0,25 mg/kg intramuskulär) und Meloxicam (0,3 mg/kg subkutan). Eine teilweise vorhandene Sedation hatte keinen Einfluss auf das Auftreten deutlich erkennbarer nozifensiver Reaktionen. In ihrer Arbeit wurde für keine der nichtopioiden Testsubstanzen (Flupirtin, Ketamin, Xylazin, Acepromazin und Meloxicam) eine Erhöhung der Schmerzschwelle festgestellt. Hydromorphon erhöhte die Schmerzschwelle und die Differenz zwischen Haut- und Reaktionstemperatur hingegen signifikant in einem Zeitraum von 30 - 480 min post injectionem. SPIECKER-HAUSER (2004) bewertet die Sensitivität des Testsystems für schwach bis moderat wirksame Analgetika basierend auf ihren Untersuchungen daher als nicht ausreichend.

Auch TAYLOR et al. (2007) bewerteten das System nach Untersuchungen mit Ketoprofen (2 mg/kg, subkutan) an einem künstlichen, durch Kaolininjektion hervorgerufenen, Entzündungsmodell an Katzen als nicht sensitiv genug, um den Effekt von nichtsteroidalen Antiphlogistika darstellen zu können.

Zahlreiche weitere Studien belegen die Eignung des in dieser Studie verwendeten thermischen Schmerzmodells zum Nachweis der antinozizeptiven Wirkung opioder Analgetika. So konnte eine signifikante Erhöhung der Schmerzschwelle über unterschiedliche Zeiträume bei Katzen an vergleichbaren Geräten bereits für Buprenorphin (ROBERTSON et al. 2003a, 2005; STEAGALL et al. 2006), Butor- phanol (ROBERTSON et al. 2003a; LASCELLES u. ROBERTSON 2004a, 2004b), Fentanyl (ROBERTSON et al. 2002), Hydromorphon (LASCELLES u. ROBERTSON 2004a), Methadon (STEAGALL et al. 2006), Morphin (ROBERTSON et al. 2003a;

STEAGALL et al. 2006) und Pethidin (DIXON et al. 2002) nachgewiesen werden.

HOFFMANN (2010) adaptierte das Testsystem in Zusammenarbeit mit dem Hersteller an den Hund und evaluierte die Methode mittels Untersuchungen nach der Applikation von Fentanyl (0,005 mg/kg intramuskulär), Levomethadon (0,2 mg/kg intramuskulär), Acepromazin (0,02 mg/kg intramuskulär), Metamizol (50 mg/kg intra- venös) und einem Placebo. Bei den Testsubstanzen Fentanyl und Levomethadon kam es zu einer signifikanten Erhöhung des Schmerzschwellenwertes von 15 - 150

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bzw. 180 min post injectionem. Metamizol erhöhte die Reaktionstemperatur ebenfalls signifikant zu den Messzeitpunkten 45 - 60 min, 120 - 180 min und 240 min nach der Applikation, während Acepromazin keinen signifikanten Einfluss auf den Schmerz- schwellenwert hatte. Weiterhin konnte HOFFMANN (2010) zeigen, dass die Methode von Hunden sehr gut toleriert wird, einfach in der Anwendung und reproduzierbar ist und insgesamt weitgehend den Anforderungen von BEECHER (1957) an ein analgesiometrisches System genügt.

Mechanische Reizung

Mechanische analgesiometrische Systeme sind sowohl in klinischen als auch in experimentellen Studien weitverbreitet und finden bei einer Vielzahl von Spezies einschließlich Labornagern, Hunden, Großtieren und Menschen Verwendung (SLINGSBY et al. 2001).

Eine einfache Form der mechanischen Reizung stellt die in klinischen Arbeiten häufig angewandte Palpation der Wunde dar. Der Druck kann hier jedoch nicht gemessen werden. Eine Weiterentwicklung dieses Verfahrens ist der von LASCELLES et al.

(1997, 1998) und WACKER (2002) an Hunden eingesetzte tragbare Druckkraft- messer, der überall am Körper, auch auf Operationswunden, verwendet werden kann und darauf beruht, dass sich ein Pin in die zu testende Stelle drückt. SLINGSBY et al. (2001) entwickelten ein ähnliches Gerät für die Katze und setzten es in einer Studie an Katzen nach Kastration ein.

Bei Labornagern ist der sogenannte Paw-Pressure-Test verbreitet (SLINGSBY et al. 2001). Dabei wird das Versuchstier auf einen stabilen Untergrund gesetzt und mit einem stumpfen Metallpin so lange konstant Druck auf die Dorsalseite der Pfote ausgeübt, bis das Tier diese wegzieht.

Ebenfalls bei Labornagern wird häufig auch der Haffner-Test bzw. Tail-Clamp-Test eingesetzt. Dabei wird der Druck gemessen, der durch eine Arterienklemme auf den Schwanz des Versuchstieres ausgeübt wird (HAFFNER 1929; BIANCHI u.

FRANCESCHINI 1954).

NOLAN et al. (1987) entwickelten ein analgesiometrisches System zur Anwendung am Schaf, bei dem sich bei gezieltem, messbaren pneumatischen Druckaufbau

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Metallpins in die Haut unmittelbar über dem Periost des Radius des Tieres drücken und so ein nozifensiver Reiz ausgelöst wird. CHAMBERS et al. (1990) entwickelten und evaluierten ein Gerät, mit dem dieses Verfahren am Pferd, Rind und Schaf eingesetzt werden konnte. Von LEY et al. (1996) wurde eine Modifikation dieses Gerä- tes benutzt, um zu demonstrieren, dass der Reizschwellenwert bei Milchkühen mit Lahmheit in dem Bein, das eine Läsion aufweist, signifikant unter dem Schwellenwert an gesunden Beinen liegt. Ein ähnliches Verfahren wurde auch von SCHATZMAN et al. (2001) am Pferd benutzt.

BARNHART et al. (2000) verwendeten am Hund eine eigens konstruierte Apparatur, die am Hinterbein platziert wurde und hier auf ähnliche Art den nozifensiven Stimulus auslöste. Um den Druckzylinder in Position zu halten, wurde dieser mit einem spe- ziellen, von der proximalen Tibia bis distal über die Pfote reichenden Castverband fixiert. Die Hunde konnten sich damit während der Messung nicht frei bewegen.

Durch mechanische Stimulation lässt sich auch viszeraler Schmerz simulieren. PIPPI und LUMB (1979) und GEBHART und NESS (1991) setzten dazu einen aufblas- baren Ballon im Kolon und Rektum von Pferden und Ponies ein. Bei dieser kolorek- talen Distension besteht der nozifensive Stimulus in einer Ausdehnung des Ballons gegen die Darmwand. Dieses Verfahren wurde auch an Hunden und Katzen eingesetzt (SAWYER u. RECH 1987; HOUGHTON et al. 1991; SAWYER et al. 1991;

BRIGGS et al. 1995; BRIGGS et al. 1998), erforderte allerdings als Nachteil der Me- thode das Fixieren der Tiere und das häufige Einsetzen der Ballons (DIXON et al.

2002).

Das in der vorliegenden Arbeit verwendete mechanische Testsystem wurde von DIXON et al. (2007) ebenso wie das thermische System zur Anwendung an der Katze entwickelt und evaluiert. Wie auch bei dem thermischen Testsystem war eine der Hauptanforderungen an die Methode, dass sich die Tiere während der gesamten Versuchsdauer frei bewegen können und zu keiner Zeit fixiert werden müssen (DIXON et al. 2002, 2007). Im Rahmen der Evaluation konnte gezeigt werden, dass die Methodik reproduzierbare Ergebnisse liefert und die Schmerzschwellenwerte bei einer Mindestwartezeit von 15 min zwischen zwei Testungen stabil sind.

Scheintestungen ergaben weder falschpositive noch falschnegative Ergebnisse.

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Nach der Applikation von Butorphanol erhöhte sich der gemessene Schmerzschwel- lenwert signifikant. Hautläsionen wurden nicht beobachtet.

STEAGALL et al. (2006) verwendeten diese Methodik in einer Studie zum Vergleich von subkutan appliziertem Methadon (0,2 mg/kg), Morphin (0,2 mg/kg) und Bupre- norphin (0,02 mg/kg) bei Katzen und zeigten, dass jede der drei Testsubstanzen den vom Testsystem gemessenen Schmerzschwellenwert im Vergleich zu einem Place- bo signifikant zu steigern vermag.

DIXON et al. (2010) optimierten das Testsystem und adaptierten es an den Hund.

HOFFMANN (2010) evaluierte in enger Zusammenarbeit mit dem Hersteller dieses an den Hund adaptierte Modell. Sie zeigte, dass das System von Hunden gut toleriert wird, keine anhaltenden Hautläsionen verursacht und dass das mechanische Test- system – ebenso wie das ebenfalls in der Studie von HOFFMANN (2010) verwendete thermische – dazu geeignet ist, den analgetischen Effekt sowohl von reinen µ- Agonisten wie Fentanyl (0,005 mg/kg intramuskulär) und Levomethadon (0,2 mg/kg intramuskulär) als auch von dem schwachen Analgetikum Metamizol (50 mg/kg intravenös) nachzuweisen. Bei den Testsubstanzen Fentanyl und Levomethadon kam es zu einer signifikanten Erhöhung des Schmerzschwellenwertes von 15 - 150 bzw. 180 min und bei Metamizol 45 - 60 min, 150 min und 210 min post injectionem.

Das ebenfalls in dieser Studie untersuchte Acepromazin (0,02 mg/kg intramuskulär) hatte keinen signifikanten Einfluss auf den Reaktionsdruck.

Kritisiert wird von HOFFMANN (2010) allerdings, dass der Druckaufbau in dem Modell nur manuell erfolgen kann und eine vollkommen gleichmäßige Druckappli- kation daher nicht gewährleistet ist.

Elektrische Reizung

Die elektrische Stimulation wurde in der Vergangenheit in verschiedenen Formen sowohl bei Labornagern als auch bei Großtieren angewendet. MURRELL et al.

(2007a) applizierten beispielsweise einen elektrischen Reiz am Schwanz von Ratten.

Dazu wurden Elektroden in Form von Stahlnadeln durch die Epidermis eingeführt.

LEBLANC et al. (1988) verwendeten die Elektrostimulation im Bereich des Perineums zur Prüfung der analgetischen Wirkung von Xylazin beim Pferd und

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konnten zeigen, dass sich so die Reizintensität eines Operationsschnittes hervorrufen lässt.

Die Nachteile elektrischer Stimulation sind neben den häufig damit einhergehenden invasiven Eingriffen an den Versuchstieren eine unnatürlich synchrone Reizung der afferenten Fasern und die Reizung eines zu weiten Spektrums peripherer Nerven (HANDWERKER u. KOBAL 1993). CASEY und MORROW (1983) schlossen aus ihrer Studie ebenfalls, dass durch die elektrische Stimulation zu viele funktional heterogene Fasern angesprochen werden und zogen so die thermische der elektrischen Stimulation vor.

Eine Variante der elektrischen Stimulation, die diese Problematik umgehen soll, ist die reine Zahnpulpastimulation. HANDWERKER und KOBAL (1993) beschreiben basierend auf den Studien an Hunden bzw. Ratten von MATTHEWS (1977), CADDEN et al. (1983) und MYSLINSKI und MATTHEWS (1987) als einen wesentlichen Vor- teil, dass hier eine wesentlich homogenere Gruppe von Afferenzen gereizt wird. Die Zahnpulpastimulation wurde zur Prüfung der analgetischen Potenz verschiedener Substanzen in der Vergangenheit auch an Katzen und Hunden angewendet (CHIN u. DOMINO 1961; MITCHELL 1964; SKINGLE u. TYERS 1980).

Chemische Reizung

LEWIS und KELLGREN (1939) injizierten hypertone Kochsalzlösung in verschiedene Strukturen des Stütz- und Bewegungsapparates wie Muskulatur, Periost, Faszien und das Ligamentum interspinale. Es konnte gezeigt werden, dass sich so reproduzierbar Schmerz auslösen lässt, ohne dass es dabei zu größeren Gewebeschäden kommt (HOCKADAY u. WHITTY 1967). Diese Methode wurde von DUBUISSON und DENNIS (1977) zum Formalintest an Ratten und Katzen weiterentwickelt. Dabei wurde den Tieren verdünntes Formalin subkutan in die Vorderpfote injiziert. Dieses Verfahren führt zu einer biphasischen Nozizeption. Zunächst kommt es durch die Injektion zu einer kurzen, phasischen Reizung, anschließend aufgrund der durch das Formalin ausgelösten Gewebeschädigung zu einer anhaltenden tonischen Reizung.

WHEELER-ACETO und COWAN (1991) evaluierten dieses Verfahren an Ratten und Meerschweinchen und konnten den biphasischen Verlauf bestätigen. Dieses analge-

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siometrische System ist aufgrund des anhaltenden, tonischen Stimulus dem klinischen Schmerz ähnlicher als Methoden, die phasische Reize anwenden (DUBUISSON u. DENNIS 1977). Mittels der Injektion reizender Substanzen lässt sich auch eine künstliche Arthritis hervorrufen und damit ein Modell für tonischen Schmerz generieren (OKUDA et al. 1984). TAYLOR et al. (2007) injizierten Kaolin intradermal bei Katzen, um eine künstliche Entzündung zu produzieren und dadurch die Wirkung von NSAIDs zu prüfen.

2.3 Buprenorphin

2.3.1 Einführung, Darreichungsform und Anwendungsgebiete

Buprenorphin ist ein stark wirksames Analgetikum aus der Gruppe der Opioide.

Aufgrund seines ausgezeichneten Sicherheitsprofils stellt seine Anwendung eine effektive und gut durchführbare Methode zur Behandlung von chronischen Schmerzen, bedingt durch maligne und nicht maligne Erkrankungen, dar (PERGOLIZZI et al. 2010).

Buprenorphin steht in der Bundesrepublik Deutschland als Humanarzneimittel aktuell als Injektionslösung (Temgesic®) und in Form von transdermalen Pflastern (Transtec®, Norspan®) und Sublingualtabletten (Temgesic®, Subutex®) zur Verfüg- ung. Das Anwendungsgebiet umfasst neben der Behandlung mittelstarker bis stärks- ter Schmerzen auch die Substitutionstherapie Suchtkranker.

Zur Anwendung am Tier ist Buprenorphin zurzeit als Injektionslösung (Buprenovet®) für Hunde und Katzen zur postoperativen Analgesie und beim Hund zusätzlich zur Verstärkung der sedativen Effekte von zentral wirkenden Arzneimitteln zugelassen.

Der Wirkstoff Buprenorphin unterliegt in der Bundesrepublik Deutschland in jeder der genannten Darreichungsformen dem Betäubungsmittelgesetz.

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2.3.2 Pharmakodynamik

Allgemeines

Opioidanalgetika werden aufgrund ihrer Affinität zu bestimmten Rezeptortypen und ihrer intrinsischen Aktivität in reine Agonisten (Vollagonisten), partielle Agonisten (Partialagonisten) und gemischte Agonist-Antagonisten unterteilt (JAFFE u.

MARTIN 1985; ROSS u. GILMAN 1985; OTTO 2001). In der älteren Literatur wird Buprenorphin häufig als Partialagonist mit starker Affinität zu µ-Opioidrezeptoren beschrieben (OTTO 2001; KROTSCHECK et al. 2008; JAGE et al. 2008). Ein Partialagonist besitzt an dem jeweiligen Rezeptortyp eine geringere intrinsische Aktivität als ein reiner Agonist. Der analgetische Effekt ist dementsprechend begrenzt, da ab einem bestimmten Punkt eine Dosissteigerung keine Wirkungs- steigerung mehr bewirken kann. Dieses Phänomen wird auch als ceiling effect bezeichnet und kann sowohl für die gewünschte analgetische Wirkung als auch für Nebenwirkungen wie zum Beispiel die Atemdepression gelten. Die Dosis-Wirkungs- Beziehung weist in diesem Fall einen glockenförmigen Verlauf auf (COWAN et al. 1977; DUM u. HERZ 1981; BRYANT et al. 1983; MCQUAY 1991; OTTO 2001).

Zahlreiche neuere Studien in humanen Schmerzmodellen, an Krebspatienten und an Labornagern zeigen allerdings, dass Buprenorphin kein partieller Agonist an µ-Opioidrezeptoren ist, sondern in Bezug auf seine analgetische Wirkung als Voll- agonist an µ-Opioidrezeptoren ohne ceiling effect wirkt und ein solcher lediglich in Bezug auf die Atemdepression vorhanden ist (YASSEN et al. 2005; DAHAN 2006;

PERGOLIZZI et al. 2010).

Ein Vollagonist ist nach Bindung an µ-Opioidrezeptoren charakterisiert durch eine Wirkungssteigerung bei steigender Dosierung und dementsprechend einen sigmoi- dalen Verlauf der Dosis-Wirkungs-Beziehung (ROSS u. GILMAN 1985; OTTO 2001).

DAHAN et al. (2006) bezeichnen Buprenorphin basierend auf ihren Untersuchungen an gesunden Testpersonen in dem von ihnen untersuchten Dosierungsbereich (0,2 - 0,4 mg/70 kg) demnach als einen reinen Agonisten für schmerzlindernde Wirkung und einen partiellen Agonisten für Atemdepression. Damit unterscheidet es sich deutlich von anderen Opioiden und erhöht die Anwendungssicherheit, da auch bei

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deutlicher Überdosierung die Atmung weitgehend stabil bleibt (PERGOLIZZI et al. 2010).

Basierend auf Studien an Menschen und Labornagern von COWAN et al. (1977), DUM und HERZ (1981), JAFFE und MARTIN (1985) und WALDVOGEL (1996) gibt OTTO (2001) die analgetische Potenz von Buprenorphin im Vergleich zu Morphin (analgetische Potenz = 1) mit 25 - 50 an, weist jedoch darauf hin, dass die analgetische Potenz eine speziesabhängige Variation aufweisen kann. PERGOLIZZI et al.

(2010) beschreiben aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien an humanen Probanden von LIKAR et al. (2008) und SITTL et al. (2005) dieses Verhältnis mit 1:110 - 1:115.

Aus den Ergebnissen der Studien an Mäusen von DING und RAFFA (2009) lässt sich ableiten, dass die analgetische Wirkung von Buprenorphin vorrangig auf spinaler Ebene – und nicht supraspinaler wie die anderer Opioiden – stattfindet (PERGOLIZZI et al. 2010). Es kommt hier zu einer Hyperpolarisation von Neuronen und Nerven- endigungen und so zu einer Inhibition der Signalübertragung im Dorsalhorn (DICKENSON 1991; HARRISON et al. 1998; OTTO 2001). Aufgrund dieser haupt- sächlich spinal vermittelten Wirkungsweise ist anzunehmen, dass das Missbrauchs- potential bei Buprenorphin unter dem anderer Opioide mit vergleichbarem analgetischen Potential liegt (PERGOLIZZI et al. 2010).

Buprenorphin dissoziiert nur langsam von den Opioidrezeptoren, sodass sich eine entsprechend lange Wirkungsdauer von 6 - 12 h ergibt, die jedoch in Abhängigkeit von Spezies, Applikationstechnik und Messverfahren variieren kann (BOAS u.

VILLIGER 1985; JENKINS 1987; DICKENSON et al. 1990; OTTO 2001; ROUGHAN u. FLECKNELL 2002).

Aus klinischer Sicht muss in diesem Zusammenhang bedacht werden, dass aufgrund der trägen Rezeptorkinetik der Wirkungseintritt des Medikamentes auch bei intravenöser Applikation zeitversetzt eintritt und die höchste Wirksamkeit frühestens 45 - 50 min nach der Applikation erreicht wird. Zudem kann davon ausgegangen werden, dass die analgetische Wirkung länger anhält, als aufgrund des Plasma- spiegels angenommen werden kann (ANDALUZ et al. 2009a). Aufgrund dieser starken Affinität zum Rezeptor wurde lange davon ausgegangen, dass die Wirkung

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von Buprenorphin durch den Opioidantagonisten Naloxon nicht vollständig aufgehoben werden kann. Diese Annahme erweist sich nach aktuellen Studien als für den Menschen nicht zutreffend, allerdings erfordert die starke Affinität von Buprenorphin zum µ-Opioidrezeptor vergleichsweise hohe Dosen Naloxon und eine kontinuierliche Aufrechterhaltung der Zufuhr im Rahmen einer Infusion, um eine vollständige Antagonisierung – auch im Falle einer bereits eingetretenen Atem- depression – hervorzurufen (VAN DORP et al. 2006; PERGOLIZZI et al. 2010).

Einige klinische Studien haben gezeigt, dass die Entstehung einer Hyperalgesie durch die Applikation von reinen µ-Opioidrezeptor-Agonisten möglicherweise gefördert wird und diese daher die zentrale Sensibilisierung als Teil der Entstehung von pathologischem Schmerz nicht zu verhindern vermögen (CELERIER et al. 2000;

PERGOLIZZI et al. 2010). Im Gegensatz dazu verfügt Buprenorphin nach KOPPERT et al. (2005) jedoch über eine ausgeprägte antihyperalgetische Wirksamkeit. Der Mechanismus, der diesem Phänomen zugrunde liegt, ist noch nicht vollständig bekannt (PERGOLIZZI et al. 2010). Bei systemisch applizierten Opioiden wird die Produktion von Dynorphin im Rückenmark deutlich gesteigert. Dynorphin ist ein endogener κ-Opioidrezeptor-Agonist, der im Zusammenhang mit Hyperalgesie und einer antinozizeptiven Toleranz steht (VANDERAH et al. 2000). Möglicherweise verhindert Buprenorphin diesen Mechanismus über seine antagonistische Wirkung am κ-Opioidrezeptor (PERGOLIZZI et al. 2010).

Aufgrund seines guten Sicherheitsprofils im Hinblick auf Atemdepression und Überdosierung, seiner hohen analgetischen Potenz und geringen Neigung zur Toleranzinduktion stellt Buprenorphin in der Humanmedizin ein gut geeignetes Medi- kament zur Behandlung stärkerer chronischer Schmerzen mit vergleichsweise geringen unerwünschten Wirkungen dar (PERGOLIZZI et al. 2010).

ROUGHAN und FLECKNELL (2002) bestätigen diese positiven Eigenschaften auch für die veterinärmedizinische Anwendung in der Kleintiermedizin mit der Einschrän- kung, dass bei einigen Spezies, insbesondere Labornagern, als unerwünschte Wir- kung im Zusammenhang mit der Verabreichung von Buprenorphin häufig das Pica- Syndrom beschrieben wird, bei dem es zu der oralen Aufnahme von Einstreumaterial kommt.

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30 Intravenöse Applikation

OTTO (2001) gibt als empfohlene Dosierung beim Hund zur Analgesie basierend auf den Arbeiten von FLECKNELL (1987), CONZEMIUS et al. (1994) und HARVEY et al. (1997) 0,01 mg/kg bei intravenöser Applikation an. Häufig wird allerdings in der Praxis ebenso wie in experimentellen Studien auch eine Dosierung von 0,02 mg/kg gewählt (THURMON et al. 1999; ANDALUZ et al. 2009a). Die mediane Letaldosis beträgt beim Hund bei intravenöser Applikation 79 mg/kg (KROTSCHECK et al.

2008), wobei bereits ab einer Dosis von 1,2 mg/kg beim Hund signifikante Neben- wirkungen auftreten (GARRETT u. CHANDRAN 1990).

ROLLMANN (2011) untersuchte die analgetische Potenz von Buprenorphin in den Dosierungen 0,02, 0,04 und 0,06 mg/kg am Hund an Geräten, die den in der vorliegenden Studie verwendeten entsprachen. Im thermischen Schmerztest konnte eine dosisabhängige Reizantwort dabei lediglich in Bezug auf die Dauer der analgetischen Wirkung, nicht jedoch auf ihre Intensität nachgewiesen werden. Im mechanischen Schmerztest wurde im Vergleich zum thermischen die analgetische Wirkung deutlich kürzer nachgewiesen. Für die mittleren Dosierungsgruppe wurde im thermischen Schmerzmodell eine Wirkungsdauer von 6,5 h, im mechanischen von 3 h nachgewiesen. Die Plasmakonzentrationen betrugen in diesen Zeitspannen 15,21 - 1,91 ng/ml bzw. 15,21 - 2,77 ng/ml.

Intramuskuläre Applikation

OTTO (2001) gibt als empfohlene Dosierung beim Hund zur Analgesie basierend auf den Arbeiten von FLECKNELL (1987), CONZEMIUS et al. (1994) und HARVEY et al. (1997) 0,01 - 0,03 mg/kg bei intramuskulärer Applikation an. Häufig wird allerdings in der Praxis ebenso wie in experimentellen Studien eine Dosierung von 0,02 mg/kg gewählt (THURMON et al. 1999; ANDALUZ et al. 2009a).

ROBERTSON et al. (2003a) konnten an Katzen zeigen, dass nach intramuskulärer Injektion von Buprenorphin (0,01 mg/kg) der thermische und mechanische Schmerz- schwellenwert zwischen 4 und 12 h nach der Applikation signifikant erhöht ist. In einer Studie an Katzen von JOHNSON et al. (2007) war der thermische Schmerz-

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schwellenwert nach der intramuskulären Injektion von Buprenorphin (0,02 mg/kg) dagegen über eine Zeitspanne von 35 min - 5 h post injectionem signifikant erhöht.

SLINGSBY et al. (2006) verglichen an Hunden, an denen eine Kastration durch- geführt wurde, die analgetische Wirkung von zwei verschiedenen Dosen Buprenor- phin (0,01 mg/kg und 0,02 mg/kg), deren Applikation 4 h (0,01 mg/kg) bzw. 6 h (0,02 mg/kg) nach der ersten Injektion wiederholt wurde. Die erste Applikation erfolgte dabei im Rahmen der Prämedikation gemeinsam mit Acepromazin (0,05 mg/kg), die Anästhesie wurde dann mit Thiopental eingeleitet und mit Isofluran aufrechterhalten. Die Analgesie wurde über 22 h anhand eines Punktesystems (pain score) durch Beobachtung und Wundpalpation und auch mittels eines mechanischen analgesiometrischen Systems an der Gliedmaße und unmittelbar auf der Operations- wunde ermittelt.

Die erste Applikation von Buprenorphin führte in beiden Gruppen zu einer statistisch nicht signifikant erhöhten mechanischen Schmerzschwelle und einem nicht signifikant niedrigeren Punktewert (pain score). Die zweite Applikation von Buprenorphin resultierte in beiden Gruppen gleichermaßen in einer Erhöhung der mechanischen Schmerzschwelle, die bis zum Ende der Messungen bestehen blieb, jedoch statistisch ebenfalls nicht signifikant war. Der im Punktesystem vergebene Wert (pain score) sank nach der zweiten Injektion in der höher dosierten Gruppe (0,02 mg/kg) signifikant, in der niedrig dosierten Gruppe (0,01 mg/kg) wurde keine Veränderung beobachtet.

Subkutane Applikation

PASCOE (2000a, 2000b) und WAGNER (2002) empfehlen bei Hunden eine subkutane Dosierung von 0,005 - 0,02 mg/kg Buprenorphin alle 6 - 12 h.

STEAGALL et al. (2006) führten Untersuchungen zur Wirkung von subkutan verabreichtem Buprenorphin (0,02 mg/kg), Morphin (0,2 mg/kg) und Methadon (0,2 mg/kg) an Katzen durch und verwendeten dazu ein dem in dieser Arbeit eingesetzten vergleichbares mechanisches und thermisches analgesiometrisches Test- system. Die Schmerzschwellenwertmessungen wurden bis 24 h nach der Injektion durchgeführt. Im thermischen Testsystem war der Schwellenwert lediglich zum

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Messzeitpunkt 45 min nach der Applikation erhöht, im mechanischen Testsystem zwischen 30 und 45 min post injectionem. Damit war Buprenorphin den anderen beiden Testsubstanzen in den jeweiligen Dosierungen deutlich unterlegen. In einer anderen Studie an Katzen von STEAGALL et al. (2007), in der ebenfalls die analgetische Wirkung von subkutan verabreichtem Buprenorphin (0,01 mg/kg) mit einem thermischen und mechanischen Schmerztest überprüft wurde, konnte allerdings 60 - 480 min post injectionem eine signifikante Erhöhung der Schwellenwerttemperatur gemessen werden. Der Reaktionsdruck war, ähnlich wie in der vorangegangenen Studie, nur 45 min nach Wirkstoffapplikation erhöht.

MOLL et al. (2011) untersuchten in einer klinischen Studie an Hunden die Wirkung von Buprenorphin nach subkutaner Injektion (0,02 mg/kg alle 6 h) bei der Behand- lung von postoperativem Schmerz mittels zwei verschiedener Punktesysteme zur Schmerzbewertung. Sie konnten in ihrer Arbeit zeigen, dass subkutan appliziertes Buprenorphin (alle 6 h) im Vergleich zu einer Placebogruppe über 32 h nach der Operation über eine signifikant analgetische Wirkung verfügt.

Sublinguale Applikation

ROBERTSON et al. (2005) konnten an Katzen im thermischen Schmerzmodell zeigen, dass die orale transmukosale Applikation einer Buprenorphinlösung (0,02 mg/kg) zu einem signifikanten Anstieg der Schmerzschwelle im thermischen Testsystem über eine Zeitspanne von 30 - 360 min nach der Verabreichung führt.

Nebenwirkungen wurden in dieser Studie nicht beobachtet.

In einer Studie von ABBO et al. (2008) an Hunden wurden auch in einer deutlich höheren sublingualen Dosierung einer Buprenorphinlösung (0,12 mg/kg) keine Nebenwirkungen im Bereich des Atem- und Kreislaufsystems beobachtet, es traten allerdings häufig Sedation und verstärkte Salivation auf.

Transdermale Applikation

Buprenorphin ist stark lipophil, verfügt über ein geringes Molekulargewicht und eine hohe Wirkungspotenz und erfüllt damit die Anforderungen an einen zur trans-

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dermalen Applikation geeigneten Wirkstoff (BERTI u. LIPSKY 1995; JOHNSON et al. 2005).

PIEPER et al. (2011) führten eine Versuchsreihe an zehn Hunden mit wirkstoffhaltigen Pflastern mit einer Freisetzungsrate von 52,5 µg/h über 72 h durch und untersuchten neben den Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und Norbu- prenorphin auch die analgetische Wirkung mittels eines mechanischen und eines thermischen analgesiometrischen Testsystems. Die Untersuchungen wurden nach dem Entfernen der Pflaster über 12 h fortgesetzt. Die Hunde zeigten im mechanischen analgesiometrischen System häufig keine nozifensive Reaktion und die er- mittelten Werte unterlagen sehr starken intra- und interindividuellen Schwankungen, sodass hier keine weitere Auswertung erfolgte. Die thermischen Messungen hingegen zeigten, dass bei den sieben Hunden, bei denen Buprenorphin im Plasma nachgewiesen werden konnte, auch eine antinozizeptive Wirkung bestand, die 36 h nach der Applikation einsetzte und bis zum Entfernen der Pflaster nach 72 h anhielt.

MOLL et al. (2011) untersuchten in einer klinischen Studie an Hunden die Wirkung von Buprenorphin nach transdermaler Applikation (70 µg/h) bei der Behandlung von postoperativem Schmerz. Die wirkstoffhaltigen Pflaster wurden 48 h vor der Ope- ration appliziert und der postoperative Schmerz wurde bis zum Entfernen der Pflaster 38 h nach der Operation mittels zweier verschiedener Punktesysteme bewertet.

MOLL et al. (2011) konnten in ihrer Arbeit zeigen, dass das transdermal applizierte Buprenorphin im Vergleich zu einer Placebogruppe bis 32 h nach der Operation über eine signifikant analgetische Wirkung verfügt.

MURRELL et al. (2007b) untersuchten die Plasmakonzentrationen von transdermal appliziertem Buprenorphin an sechs Katzen und führten parallel ebenfalls thermische analgesiometrische Messungen durch. Alle Katzen zeigten leichte Nebenwirkungen wie Sedation und Euphorie. Die Pflaster wurden nach 72 h wieder entfernt und Bu- prenorphin konnte zwischen 6 und 96 h nach Applikation des Pflasters im Plasma nachgewiesen werden (Bestimmungsgrenze 0,1 ng/ml). Die maximale mittlere Kon- zentration betrug 10,0 ng/ml (34 - 76 h post applicationem). Dennoch wurde über die gesamte Versuchsdauer von 96 h keine statistisch signifikante Änderung des thermischen Schmerzschwellenwertes gemessen.

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2.3.3 Pharmakokinetik

Allgemeines

Buprenorphin wird in der Leber über N-Dealkylierung und Glucuronidierung zu Norbuprenorphin und Buprenorphin-3-Glucuronid metabolisiert (GARRETT u.

CHANDRAN 1990; KROTSCHECK et al. 2008). Plasmakonzentrationen von Norbu- prenorphin blieben in einer Studie von GARRETT und CHANDRAN (1990) an Hunden im nicht nachweisbaren Bereich. Dies bestätigten die Untersuchungen von BARTLETT et al. (1980), in denen der Metabolit Norbuprenorphin im Plasma beim Hund mittels eines Radioimmunoassays nach einer einzelnen Buprenorphininjektion nicht nachgewiesen werden konnte. GARRETT und CHANDRAN (1990) konnten weiterhin zeigen, dass nach intravenöser Applikation die höchsten Plasmakon- zentrationen von Buprenorphin-3-Glucuronid bereits innerhalb der ersten 2 min entstehen und sich bei gallengangsfistulierten Hunden dann parallel zum Plasma- spiegelverlauf von Buprenorphin verhalten, was auf eine sehr schnelle Verstoff- wechselung in der Leber hinweist. Unter normalen Umständen unterliegt Bupre- norphin-3-Glucuronid dem enterohepatischen Kreislauf. Dies hat jedoch keinen Einfluss auf die lange Halbwertszeit von Buprenorphin, die stattdessen auf die Kumulation des stark lipophilen Wirkstoffes im Fettgewebe zurückgeführt werden kann (GARRETT u. CHANDRAN 1990).

Durch Studien mit radioaktiv markiertem Buprenorphin konnten BREWSTER et al. (1981) zeigen, dass der Wirkstoff und seine Metaboliten vor allem der biliären Exkretion unterliegen. Plasmakonzentration und Clearance von Buprenorphin sind daher bei renaler Insuffizienz unverändert (PERGOLIZZI et al. 2010). Norbupre- norphin unterliegt zwar hauptsächlich der renalen Exkretion, es konnte aber gezeigt werden, dass auch bei niereninsuffizienten Patienten der Plasmaspiegel so niedrig bleibt, dass er sich in klinisch irrelevanten Bereichen bewegt (FILITZ et al. 2006).

Intravenöse Applikation

ANDALUZ et al. (2009a) konnten an Hunden zeigen, dass nach der intravenösen Applikation klinischer Dosen (0,02 mg/kg) Buprenorphin über 4 - 12 h im Plasma

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nachweisbar ist, wobei die Plasmakonzentration in einem 3-Kompartimentmodell mit zwei Verteilungs- und einer Eliminationsphase dargestellt werden kann und dabei über die erste Stunde nach der Applikation zunächst schnell auf einen bereits niedrigen Wert und dann langsam weiter absinkt. Der maximale mittlere Plasma- spiegel betrug 26,1 ng/ml.

ROLLMANN (2011) untersuchte die Pharmakokinetik am Hund nach intravenöser Applikation von 0,04 mg/kg Buprenorphin. In der Studie wurde ein maximaler mitt- lerer Plasmaspiegel von 15,21 ng/ml bei der ersten Blutentnahme 30 min nach der Injektion detektiert. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit 321,84 min angegeben.

KROTSCHECK et al. (2008) führten ebenfalls Untersuchungen an Hunden durch und geben die Halbwertszeit nach intravenöser Applikation von 0,015 mg/kg Buprenor- phin mit 270 min an und die Höchstkonzentrationen mit 11,4 - 16,6 ng/ml. Ähnliche Werte finden sich in der Literatur auch für Katzen (TAYLOR et al. 2001;

ROBERTSON et al. 2005).

Die Clearance von Buprenorphin beträgt nach intravenöser Injektion von 0,01 mg/kg bei der Katze und 0,7 - 4,8 mg/kg beim Hund 17,7 ml/kg/min bzw. 10,5 ml/kg/min (GARRETT u. CHANDRAN 1990; TAYLOR et al. 2001; KROTSCHECK et al. 2008).

Beim Pferd wird in einer Arbeit von DAVIS et al. (2011) die Clearance bei einer Dosierung von 0,005 mg/kg mit 7,97 ± 5,16 ml/kg/min angegeben.

Intramuskuläre Applikation

In Studien am Menschen konnte gezeigt werden, dass die Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Injektion von Buprenorphin 40 % bis über 90 % beträgt. Die maximalen Plasmaspiegel wurden bereits nach 5 min, vereinzelt auch schon nach 2 min, erreicht. Die Plasmakonzentrationen 5 min nach dem Applikationszeitpunkt unterschieden sich kaum von denen, die zum gleichen Zeitpunkt nach intravenöser Injektion erreicht wurden (BULLINGHAM et al. 1980; JOHNSON et al. 2005).

TAYLOR et al. (2001) untersuchten die Pharmakokinetik von Buprenorphin und anderen Opioiden nach intramuskulärer und intravenöser Applikation an Katzen. Bu- prenorphin wurde in einer Dosierung von 0,01 mg/kg verabreicht und der Plasma- spiegel über 24 h bestimmt. Die maximale Plasmakonzentration nach intra-

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muskulärer Injektion lag bei 8,7 ng/ml und wurde nach 3 min erreicht und die Halb- wertszeit betrug 380,2 min. Die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei der Katze stimmt weitgehend mit der beim Hund überein (TAYLOR et al. 2001).

Subkutane Applikation

Nach KALLIOKOSKI et al. (2011) folgt die Plasmakonzentration von subkutan appliziertem Buprenorphin bei der Maus (0,05 mg/kg) einem 2-Kompartiment- System. Die Halbwertszeit wird aufgrund dieser Untersuchungen mit 2,3 h angegeben und die MRT (mean residence time) mit 8,2 h. Für Hunde und Katzen sind nach Kenntnis der Autorin keine pharmakokinetischen Daten für die subkutane Applikationsroute vorhanden.

Sublinguale Applikation

Buprenorphin unterliegt bei oraler Einnahme dem First-Pass-Effekt. Eine Studie von GARRETT und CHANDRAN (1990) zeigt, dass ca. 60 % des oral verabreichten Buprenorphins bei Hunden bereits während der ersten Leberpassage wieder abgebaut wird. Die Bioverfügbarkeit beträgt beim Menschen nach oraler Einnahme ca. 10 % (JASINSKI et al. 1982; HARRIS u. ROBINSON 1992; JOHNSON et al.

2005), beim Hund lediglich 3 - 6 % (GARRETT u. CHANDRAN 1990; ABBO et al.

2008).

Bei der sublingualen Applikation wird der First-Pass-Effekt umgangen und so eine höhere Bioverfügbarkeit erreicht. Diese beträgt beim Menschen ca. 55 %, unterliegt allerdings großen interindividuellen Schwankungen (JOHNSON et al. 2005).

Maximale Plasmakonzentrationen von Buprenorphin werden nach der Verabreichung von 0,4 und 0,8 mg Sublingualtabletten beim Menschen nach 90 - 360 min erreicht (BULLINGHAM et al. 1981, 1982; JOHNSON et al. 2005). Die Halbwertszeit beim Menschen wird mit 28 h für eine sublinguale Lösung (4 mg Buprenorphin) angegeben (KUHLMAN et al. 1996).

ROBERTSON et al. (2003b, 2005) führten an Katzen Untersuchungen zur muko- salen Applikationsroute durch. Sie verwendeten dazu eine Buprenorphinlösung, die den Katzen seitlich in die Maulhöhle verabreicht wurde. Die Dosierung betrug