Archiv "Die problematische Wirkung von Leberschutzstoffen" (02.07.1982)

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin

ÜBERSICHTSAUFSATZ

Die Erwartungen, die Patient und Arzt an Arzneimittel knüpfen, die in der Therapie von Lebererkrankun- gen empfohlen und verwendet wer- den, gehen oft weit über das hinaus, was diese zu bewirken vermögen.

Substitutions-Therapie

Als substitutiv wirkende Arzneimittel wurden und werden teilweise heute noch verschrieben: Cholin, Methio- nin, Proteinhydrolysate und auch S- Adenosylmethionin. Die Therapie mit Überdosen von Methionin und Cholin, die noch vor zwei bis drei Dekaden weit verbreitet und allge- mein üblich war, artete häufig in ei- ne Qual für die Patienten aus. Sie verschwand sang- und klanglos, weil ihr in der ärztlichen Praxis ein Erfolg versagt blieb. Das Konzept, welches dieser Therapieform zu- grunde lag, geht auf Untersuchun- gen von Best, Entdecker des Insu- lins, zurück, der berichtete, daß ein Fehlen von Cholin oder Methionin in der Nahrung beim Hund zu einer fet- tigen Infiltration und darauffolgen- der Zirrhose der Leber führt (1)*).

Daher wurden die beiden Substan- zen als lipotrope Verbindungen zur Behandlung von Lebererkrankun- gen in die Therapie eingeführt. Heu- te wissen wir, warum dieses tier- experimentelle Modell für eine menschliche Lebererkrankung nicht relevant ist. Für Ratte und Hund hat Cholin Vitamincharakter. Methionin kann es in einem bestimmten Um- fang ersetzen. Überraschenderweise können Primaten, einschließlich Mensch, genügend Cholin im inter-

mediären Metabolismus der Leber bilden (2), wenn die Eiweißzufuhr ausreicht und damit die essentielle Aminosäure Methionin für die Cho- linsynthese zur Verfügung steht.

Daneben werden andere Substan- zen empfohlen, wie Cystein und Cy- steamin, welche SH-Gruppen ent- halten. Von diesen Verbindungen wissen wir, daß sie als Radikalfänger fungieren, welche die Leber vor dem Angriff, zum Beispiel von Strahlen, aber auch von toxischen Metaboli- ten, bewahren, die in der Leber ent- stehen können, wenn chemische Substanzen — auch viele der thera- peutisch nützlichen — in der Leber oxydiert werden. Keine dieser Ver- bindungen kann aber den Schutzef- fekt des Gutathions, des natürlichen Wirkstoffes, erreichen, welcher zur Abwehr toxischer Radikale in der Zelle gebildet wird.

Die Leber ist selbst in der Lage, den Angriff stark toxisch wirkender Me- taboliten leicht abzuwehren, da sie über Enzyme verfügt, welche diese schädlichen Substanzen abfangen und unwirksam machen (Darstel- lung 1). Nur wenn der Glutathion- spiegel in der Leber durch einen un- gewöhnlich hohen Verbrauch ab- sinkt, kommt es zu schweren Leber- zellnekrosen, wie uns das Beispiel der Paraacetamolvergiftung lehrt (3). Therapeutisch jedoch ist Gluta- thion nutzlos, da es nicht in die Zel- len eindringen kann.

Die Verordnung von Orotsäure und Inositol sowie von S-Adenosylme- thionin (4) ist ebenfalls überflüssig,

Die therapeutische Wirksam- keit sogenannter Leber- schutzstoffe ist aufgrund kon- trollierter klinischer Studien bis heute nicht bewiesen. Un- erwünschte Nebenwirkungen sind nicht auszuschließen. Für den Heilerfolg entscheidend ist nach wie vor eine ver- nünftige Lebensweise unter Ausschaltung von Noxen.

da sie im Organismus gebildet wer- den und völlig ausreichend zur Ver- fügung stehen.

Pharmakodynamisch wirkende Arzneimittel

In den letzten 10 bis 20 Jahren er- schienen nun neue Lebertherapeuti- ka auf dem Markt, die zur Gruppe der Flavonoide gehören. Pflanzliche Zubereitungen, die solche Substan- zen enthalten, sind in der Medizin nicht unbekannt (5). Die darin be- findlichen Wirkstoffe wurden über- haupt nicht oder außerordentlich schlecht resorbiert und konnten da- durch keinen Schaden anrichten.

Auch die Substanzen, welche man aus den pflanzlichen Extrakten iso- lierte, sind schwer resorbierbar, des- halb kaum wirksam und auch nicht toxisch. In der Zwischenzeit wurden sie aber so gereinigt, daß ihre Re- sorption nun ausreichend ist. Phar- makologische Untersuchungen mit diesen Reinsubstanzen kamen zu dem Ergebnis, daß sie eine Vielzahl pharmakologischer Effekte auf den Stoffwechsel in der Leberzelle aus- üben (6, 7).

Zunächst sei daran erinnert, daß wir in unserer Nahrung mit pflanzlichen Produkten pro Tag durchschnittlich 1 g Flavonoide aufnehmen, wobei es sehr fraglich ist, wieviel tatsächlich davon resorbiert wird. Vor etwa 50 Jahren fand Szent-Györgyi, der Ent- decker des Vitamin C, daß rohe

*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis der Sonderdrucke.

Die problematische Wirkung von Leberschutzstoffen

Herbert Remmer

Aus dem Institut für Toxikologie

(Direktor: Professor Dr. med. Dr. med. h.c. Herbert Remmer) der Eberhard-Karls-Universität Tübingen

42 Heft 26 vom 2. Juli 1982 79. Jahrgang

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

pflanzliche Produkte kapillare Schä- digungen bei Skorbutischen Meer- schweinchen besser verhindern, als es ihrem Vitamin-C-Gehalt ent- spricht. Als Vitamin P- P steht hier für Permeabilität - sind die daraus isolierten Flavonoide in die alte Lite- ratur eingegangen. Später stellte sich heraus, daß eine große Zahl pflanzlicher Produkte, die zu den Flavonoiden gehören, die gleiche Wirkung ausübt.

Eine dieser Verbindungen, das Ru- tin, fand Eingang in die Therapie und wurde bei degenerativen Gefäß- erkrankungen, allergischen Zustän-

den, Diabetes und noch verschiede-

nen anderen Schädigungen der Ka- pillarendothelien empfohlen. Unzu- reichende Modelle führten zu fal- schen therapeutischen Vorstellun- gen. Ergebnisse aus Modellversu- chen wurden zur Begründung der Rutinwirkung herangezogen, ohne den völlig unterschiedlichen Cha- rakter der pathologischen Gefäß- schädigung zu berücksichtigen. Daß Rutin -wie auch andere Flavonoide - Membraneigenschaften verändert, wird nicht bezweifelt, daß es sich jedoch bei Gefäßerkrankungen gün- stig auswirkt, wurde niemals bewie- sen. ln den pharmakologischen Lehrbüchern wird es nicht mehr er- wähnt. ln der Roten Liste sind je- doch noch immer zahlreiche Spezia- litäten genannt, die Rutin enthalten. Flavonoide werden heute nicht mehr zur Verhinderung kapillarer Schädi- gungen, sondern zur Behandlung chronischer, aber auch akuter Lebererkrankungen empfohlen.

Zweifellos können verschiedene Verbindungen aus der Reihe der Fla- vonoide gewisse Formen von Leber- schädigungen, durch bestimmte Giftstoffe ausgelöst, in Modellversu-

chen abschwächen oder verzögern, wenn das Arzneimittel vor dem to- xisch wirkenden Agens oder manch- mal auch, wenn es dem Tier gleich- zeitig appliziert wird (6, 7). Stets handelt es sich dabei um Pharmaka, aus denen erst in der Zelle toxische Metaboliten entstehen, oder um to- xische Peptide, wie Pilzgifte, welche in die Zelle eingeschleust werden müssen. Einige Flavonoide können,

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Giftung: Kanzerogenese-Antigenbildung- Enzymstörung

Kovalente Bindung an Protein,RNS, DNS Hochreaktive Metaboliten

Fremdstoff Radikal Epoxyd

0

p450

0 __..-

O:c

Monooxygenase p450

Transferase Glutathion

0

II

Transferase UDP-

Giukuronsäure

0

OH 0-Giukuronid

y ' S - G' "'"'"""

Merkaptursäure Entgiftung:Wasserlösliche,ungiftige Metaboliten

Darstellung: Bei der Oxydation von Fremdstoffen (Phase 1), gleichgültig, ob es sich um schädliche Chemikalien oder nützliche Arzneimittel handelt, können als Zwi- schenstufen hochreaktive Radikale oder Epoxide auftreten, welche kovalent an Makromoleküle in der Zelle gebunden werden und dadurch eine primäre Läsion in der Zelle setzen. Verschiedene enzymatische Prozesse schützen die Zelle gegen die giftigen .. Pfeile". Am wirksamsten ist die Reaktion mit Glutathion, wodurch die reaktiven Substanzen .. entgiftet" werden.- Oxydierte Fremdstoffe können ebenfalls noch eine Wirkung aufweisen, werden aber leicht konjugiert (Phase II). Sie verlieren dadurch ihre pharmakologische Aktivität und können als hoch wasserlösliche Sub- stanzen leicht über die Nieren ausgeschieden werden

allerdings nur in sehr hohen Dosie- rungen, die toxischen Wirkungen verschiedener .. Lebergifte" ab- schwächen, indem sie die Bildung reaktiver, schädlicher Umsetzungs- produkte hemmen oder ihren Durch- tritt durch die Zellmembran verzö- gern.

Auch hier kommt es zu dem bereits oben erwähnten Fehlschluß: Die bei einer experimentellen Leberschädi- gung tatsächlich bestehende pro- tektive Wirkung wird als Beispiel da- für genommen, daß ein therapeuti- scher Effekt auch bei einer Erkran- kung der menschlichen Leber zu er- zielen ist. Vergessen wird dabei, daß ein experimentell durch Chemika- lien hervorgerufener Leberschaden nicht einer akuten oder chronischen Hepatitis beim Menschen gegen- übergestellt werden kann, obwohl die Endzustände in Form einer Zell- nekrose vergleichbar sind. Die pri- mären Läsionen, welche das toxi- sche Agens in der Leberzelie setzt, sind natürlich anderer Natur als die Störungen, welche ein Virus, eine

Immunreaktion oder ein Mißbrauch von Alkohol hervorrufen. Auch das Modell einer Pilzvergiftung hat nichts mehr mit einer entzündlichen Lebererkrankung zu tun.

Die stärkste Wirksamkeit unter den bisher bekannten Produkten hat zweifellos das Cyanidanol (Cater- gen®) in Modellversuchen. Es ist deshalb effektiv, weil es Katechol- charakter aufweist, das heißt, es kann oxydiert und reduziert werden und bei diesen Reaktionen Radikale abfangen. ln seiner Wirkung steht es dem Glutathion nahe und schützt Zellmembranen vor Lipidperoxyda- tionen, ausgelöst durch Tetrachlor- kohlenstoff oder gewisse andere schädliche Substanzen, wie auch ei- gene Versuche bewiesen (8, 9). Sily- marin (Legalon®) scheint ähnlich zu wirken. Vermutlich muß es erst in der Leber metabolisiert werden, um Wirksamkeit zu erlangen. Katechole können aber auch nach entspre- chender enzymatischer Umsetzung Zellproteine angreifen und dadurch Störungen im Stoffwechsel hervor-

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rufen. Die Proteinsynthese ist eben- falls davon betroffen. Allerdings müssen hierzu erhebliche Konzen- trationen der betreffenden Flavono- ide in der Zelle vorliegen (7).

Pharmakodynamische Wirkungen sind aber nicht therapeutischen gleichzusetzen, wenn sie an Model- len beobachtet werden, deren Aus- sagekraft für die Therapie menschli- cher Lebererkrankungen nicht rele- vant ist, aber von den Befürwortern der Flavonoide so hoch einge- schätzt wird, daß bereits „Bild der Wissenschaft" (Heft 5, 1981) einem interessierten, nichtmedizinischen Leserkreis die Modelle vorstellte, um die erstaunliche Wirkung von Sily- marin zu demonstrieren.

Eine negative Bewertung dieser heute weit verbreiteten Arzneimittel mag übertrieben erscheinen und mit den Erfahrungen des Arztes, der die- se Mittel verschreibt, nicht überein- stimmen. Den Disput kann letztlich nur der kontrollierte klinische Ver- such beilegen, der die Frage zu be- antworten hat, ob die betreffenden Medikamente einen günstigen Ein- fluß ausüben. Einige Untersucher

glauben, günstige Effekte zu sehen, andere bestreiten sie. Zwei reprä- sentative Studien (10, 11) seien er- wähnt, von denen die eine keine Wir- kung feststellen konnte (10). Die zu- nächst positive Beurteilung der an- deren Doppelblindstudie mehrerer europäischer Zentren (11) beruhte auf einem anscheinend rascheren Verschwinden des Hb s-Antigens aus dem Blut während der Behandlung einer akuten Hepatitis. Da die betei- ligten Laboratorien verschiedenarti- ge Testverfahren verwendeten, ka- men Zweifel an dem günstigen Er- gebnis auf.

Daher wurde die Doppelblindstudie

— es war die bisher umfangreichste, in die 160 Patienten einbezogen wurden (12) — unter Leitung der Me- dizinischen Universitätsklinik Tübin- gen wiederholt. Ein Laboratorium kontrollierte jetzt mit einem einheit- lichen Testverfahren den Verlauf der Hb s-Antigentiter: Eine schnellere Abnahme des Hb s-Antigentiters während der Behandlung mit Cya-

nidanol konnte nicht mehr nachge- wiesen werden. Über die therapeuti- sche Wirksamkeit von Silymarin lie- gen vergleichbare gründliche Stu- dien nicht vor.

Es ist damit zu rechnen, daß Fla- vonoidderivate — wie andere in der Leber metabolisierte Arzneimittel — aufgrund ihres Katecholcharakters als Haptene an Proteine binden und dadurch Antigencharakter gewin- nen. Diese Antigene können unvor- hergesehene und nicht reproduzier- bare immunologische Störungen, darunter auch, jedoch sehr selten, Hepatitiden auslösen. Erst kürzlich wurde von einer durch Cyanidanol induzierten immunhämolytischen Anämie berichtet (13). Fieberreaktio- nen unbekannter Genese wurden ebenfalls während der Behandlung von Hepatitiden mit Cyanidanol be- obachtet (14). Leider ist den Neben- wirkungen bei den meisten Erpro- bungen wenig Aufmerksamkeit ge- schenkt worden, da der Arzt Sym- ptome, die dem Arzneimittel zuzu- schreiben wären, der Lebererkran- kung anlastet.

Das Risiko, welches der Arzt ein- geht, überwiegt den äußerst umstrit- tenen und bisher unbewiesenen Nutzen. Das mag auch der Grund dafür sein, daß Flavonoide in skandi- navischen und angelsächsischen Ländern als Lebertherapeutika nicht eingeführt wurden.

Glukokortikoid^-Therapie

Glukokortikoide als entzündungs- hemmende Verbindungen sind in hohen Dosen pharmakodynamisch wirksam und üben insbesondere auf immunologische Prozesse zytostati- sche Wirkungen aus. In der Leber- therapie werden sie nur bei schwe- ren chronisch-aktiven Hepatitiden verordnet, um die entzündlichen Prozesse einzudämmen. Klinisch kontrollierte Prüfungen haben er- wiesen, daß es unter ihrer Gabe bei aktiv entzündlichen Prozessen in der Leber schneller zu Remissionen kommen kann. Bei einer chronisch- persistierenden Hepatitis und bei akuten Formen sind sie kontraindi-

ziert, weil ihre Nebenwirkungen schwerer wiegen als ein sehr fragli- cher Nutzen.

Zusammenfassung

Leberschutzpräparaten kommt bei unseren nach wie vor unbefriedigen- den Kenntnissen der Stoffwechsel- vorgänge in der kranken Leberzelle sicher ein gewünschter Suggestiv- oder Placeboeffekt zu; wobei der Patient daran erinnert wird, daß sei- ne Leber krank ist.

Problematisch ist dabei, daß heute zunehmend hochaktive, pharmako- logisch wirksame Substanzen ver- schrieben werden, bei denen uner- wünschte Nebenwirkungen nicht auszuschließen sind, wenn sie vom Patienten bedenkenlos über Monate eingenommen werden. Entschei- dend ist vielmehr eine vernünftige Lebensweise unter bewußter Aus- schaltung von Noxen. Leberschutz- präparate dürfen keine Alibifunktion erfüllen und nicht die Bereitschaft des Patienten, bei Lebererkrankung vernünftig zu leben, zum Erlahmen bringen!

Literatur

(1) Kühnau, J.: The flavonoids, a class of semi- essential food components: Their role in hu- man nutrition, World Rev. Nutr. Diet. 24 (1976) 117-191 — (2) Proc. Symp. „Flavonoide und Leber", Freiburg i. Br., Febr. 1979, Hepatology (Rapid Lit. Rev.) V (1979) 407-438 — (3) Vido, I.;

Schmidt, F. W.; Müller, R.; Ranft, U.; Wildhirt, E.; Holzer, E.; Wallnöfer, H.; Korb, G.: Einfluß von (+)-Cyanidanol-3 auf den Verlauf der aku- ten Virushepatitis, Dtsch. med. Wschr. 105 (1980) 330-332 — (4) Schomerus, H., et al.: (+)- Cyanidanol-3 in acute viral hepatitis, Proc. In- ternat. Workshop an Cyanidanol in the Disea- ses of the Liver (H. 0. Conn, ed.), 85, Royal Soc. Med., London (1981) — (5) Neftel, K., Diem, P.; Gerber, H.; de Weck, A. L.: Stucki, P.:

Durch (+)-Cyanidanol-3 (Catergen) induzierte immunhämolytische Anämie, Schweiz. med.

Wschr. 110 (1980) 380-382

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. med. Dr. med. h.c.

Herbert Remmer

Direktor des Instituts für Toxikologie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Wilhelmstraße 56 7400 Tübingen 1

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