DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Aktuelle Medizin
Zur Fortbildung
Hautveränderungen:
Porphyria cutanea tarda uraemica
Hans Köhler und Günter W. Korting
Aus der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik
(Leiter: Professor Dr. Dr. med. Karl-Hermann Meyer zum Büschenfelde) und der Hautklinik (Direktor: Professor Dr. med. Günter W. Korting) der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
E
rstmals 1975 wurden por- phyria-cutanea-tarda-artige Hautveränderungen bei chronischen Hämodialysepatien- ten beschrieben (13). Inzwischen ist eine Reihe weiterer Berichte erschienen, die bei Dialysepatien- ten eine Häufigkeit von 0,5 bis 15 Prozent angeben (1, 7, 17, 21)*).Im eigenen Krankengut fand sich eine Porphyria-cutanea-tarda- Symptomatik bei 20 von 124 (16 Prozent) systematisch untersuch- ten Hämodialysepatienten. Aller- dings können vergleichbare Haut- erscheinungen auch bei nichtdia- lysepflichtigen Patienten mit fort- geschrittener Nieren insuffizienz (2, 10, 11) und in den ersten Mona- ten nach erfolgreicher Nieren- transplantation (10, 11, 21) auftre- ten. Klinisch und histologisch ist keine Unterscheidung gegenüber der Porphyria cutanea tarda von Nierengesunden möglich (1, 16).
Klinik
Die bullösen Hauterscheinungen entwickeln sich an lichtexponier- ten Stellen, meist verbunden mit Juckreiz. Bevorzugt sind die dor- salen Handflächen und Finger, weniger Gesicht, Nacken, Arme,
Porphyria-cutanea-tarda-ar- tige Hautveränderungen tre- ten bei 15 Prozent der Hämo- dialysepatienten auf. Nach neueren Untersuchungen führt die Urämie selbst zu ei- ner Störung des Porphyrin- Stoffwechsels mit Zunahme von Uroporphyrin und Ab-
nahme von Koproporphyrin im Plasma, wobei im Unter- schied zu Patienten mit nor- maler Nierenfunktion Uro- porphyrin III im Verhältnis zu Uroporphyrin I überwiegt.
Die Bezeichnung „Porphyria cutanea tarda uraemica" ist daher eher zutreffend. The- rapeutische Maßnahmen wie Aderlaß- oder Chloroquin- behandlung können bei Pa- tienten mit Porphyria cuta- nea tarda uraemica aufgrund der fortgeschrittenen Nie- reninsuffizienz und Anämie keine Anwendung finden.
Fußrücken und Unterschenkel.
Die umgebende Haut scheint äu- ßerlich unverändert, weist aber ei- ne insgesamt erhöhte Fragilität auf. Kleinste Traumen führen zu Erosionen und Blasenbildungen.
Oft entstehen die Blasen spontan, sind anfänglich nur stecknadel- kopfgroß, können dann aber ei- nen Durchmesser bis zu etwa 3 Zentimetern erreichen. Dann kommt es rasch zur Ruptur mit Entleerung des meist klaren Bla- seninhaltes. Die Abheilung erfolgt mit oder ohne Narbenbildung und oft unter Hyperpigmentation (Ab- bildung 1 und 2). Die Blasen tre- ten in der sonnenreichen Jahres- zeit auf und zeigen eine enge Be- ziehung zur Intensität der Son- neneinstrahlung. Oft handelt es sich um Patienten mit besonders intensiver Hautbräune (8, 10).
Histologie
Die Blasen liegen subepidermal.
Die Blasendecke wird von der in- takten Epidermis gebildet, der Blasengrund von den zapfenartig vorstehenden Papillarkörpern. Oft finden sich homogen verdickte Gefäßwände und geringe perivas- kuläre lymphoplasmazelluläre In- filtrationen. Die Immunfluores- zenz kann negativ sein (1); sie kann auch perivaskulär ringförmi-
*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 14 vom 6. April 1984 (53) 1067
Abbildungen 1 und 2: Für den chronischen Hämodialysepatienten sehr charakteristi- sche, postbullöse Erosionen, wie man sie entsprechend auch bei der Porphyria cuta- nea tarda (hepatica) sieht
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Hautveränderungen
ge Ablagerungen von IgG, Fibri- nogen, gelegentlich sogar von IgA und C3 zeigen (8, 21).
Porphyrin-Stoffwechsel
Die Bedeutung des Porphyrin- stoffwechsels (Darstellung 1) für die Pathogenese der Porphyria- cutanea-tarda-Symptomatik von chronisch Nierenkranken ist noch umstritten. Korting fand 1975 bei zwei Patienten in einem Fall eine normale, im zweiten Fall eine er- höhte Uroporphyrin-l- und Uro- porphyrin-III-Ausscheidung im Urin (13). In weiteren Arbeiten wurde der Porphyrinstoffwechsel als unauffällig beschrieben (2, 8, 10, 11, 17, 20, 21), was dann zu Krankheitsbezeichnungen wie
„Pseudoporphyrie" (21) und „bul- löse Dermatose bei Hämodialyse"
(8) führte.
Zum Teil dürften diese negativen Ergebnisse methodische Gründe haben. So ist die Bestimmung der Porphyrinausscheidung im Urin (17, 21) bei fortgeschrittener Nie- reninsuffizienz und hier beson- ders bei Dialysepatienten nur ein- geschränkt verwertbar. Kopro- und Protoporphyrinbestimmun- gen (1) sind ebenfalls nicht ge- eignet, eine Porphyria cutanea tarda auszuschließen. Im Unter- schied zu den o. g. Untersuchun- gen fanden Poh-Fitzpatrick u. Mit- arb. (16) und Garcia Parrilla u. Mit- arb. (7) bei insgesamt drei Dialyse- patienten mit Porphyria-cutanea- tarda-Symptomatik erhöhte Plas- maporphyrine. Der von Gardia Parrilla u. Mitarb. beschriebene Patient wies außerdem den für die Porphyria cutanea tarda typischen primären Enzymdefekt (15), näm- lich eine Abnahme der Uropor- phyrinogen-Dekarboxylase auf.
Neuere systematische Untersu- chungen mit Hilfe der Dünn- schichtchromatographie zeigten, daß die fortgeschrittene Nierenin- suffizienz allein eine Störung des Porphyrinstoffwechsels verur- sacht. Day und Eales (3) fanden bei 13 Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz (Kreatinin- Clearance 2,9 bis 19,9 ml/min) und ohne porphyria-cutanea-tarda-ar- tige Hautveränderungen in allen Fällen ein deutlich erhöhtes Uro- porphyrin im Serum sowie eine mäßig vermehrte Uroporphyrinex- kretion im Urin, während Kopro- porphyrin im Serum und Urin praktisch nicht nachweisbar wa- ren. Eine vergleichbare Konstella- tion lag bei 43 chronischen Hämo- dialysepatienten vor, die ebenfalls keine Hautveränderungen aufwie- sen. Im Gegensatz zur Porphyria cutanea tarda von Patienten mit normaler Nierenfunktion fand sich bei diesen asymptomatischen nie- reninsuffizienten Patienten ein Überwiegen von Uroporphyrin III (85 Prozent) gegenüber Uropor- phyrin I. Bei weiteren 3 Dialysepa-
tienten mit Porphyria-cutanea-tar- da-Symptomatik lag die Plasma- Uroporphyrin-Konzentration in ei- nem Fall mit 1,5 4/100 ml (Nor- malwert < 0,19 jtg/100 ml) im glei- chen Bereich wie bei asymptoma- tischen Dialysepatienten (Mittel- wert = 1,95 ftg/1 00 ml), bei den beiden anderen Patienten aber wesentlich höher (10,6 und 60,4 4/100 ml). Als charakteristisch für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz und für Dialy-
sepatienten können ein Ansteigen von Uroporphyrin III im Plasma und ein starker Abfall bis zur feh- lenden Nachweisbarkeit von Ko- proporphyrin in Plasma und Urin gelten, was eine Abnahme der he- patischen Uroporphyrinogen-De- karboxylase-Aktivität als zugi'un- deliegende Störung vermuten läßt (3 ).
Die Porphyria cutanea tarda von Nierengesunden entsteht auf- grund einer verminderten Uropor- phyrinogen-Dekarboxylase-Aktivi- tät, die sich auch, teils in latenter
Form, bei Angehörigen nachwei- sen läßt (15). Ob dieser Enzymde- fekt bei Patienten mit fortgeschrit- tener Niereninsuffizienz tatsäch- lich für die Störung des Porphyrin- stoffwechsels pathogenetische
Bedeutung hat, kann aufgrund der Untersuchungen von Day und Eales (3) zwar als wahrscheinlich, jedoch nicht als gesichert gelten.
Zukünftige Untersuchungen soll- ten die Bestimmung der Plasma- porphyrine (16), des dünnschicht- chroMatographisch gemessenen
Plasmaporphyrin-Methylesterpro- fils (5) sowie den Nachweis der
U roporphyri nogen-Dekarboxyla- se-Aktivität in den Erythrozyten (15) einbeziehen.
1068 (54) Heft 14 vom 6. April 1984 81. Jahrgang Ausgabe A
Glycin + Succinyl-CoA
ö ALS-Synthetase
ö-Aminolävulinsäure
ö ALS-Dehydrase y
Porphobilinogen Akute intermittierende
Porphyrie Uroporphyrinogen-Synthetase Uroporphyrinogen III
Porphyria cutanea tarda
Uroporphyrinogen- Decarboxylase Koproporphyrinogen III
Hereditäre Koproporphyrie Koproporphyrinogen- Decarboxylase Protoporphyrin
Porphyria variegata Ferrochelatase Häm
Darstellung 1: Vereinfachte schematische Darstellung des Porphyrin-Stoffwechsels
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Hautveränderungen
Ätiologie
Der Porphyria cutanea tarda liegt ein Defekt der Uroporphyrinogen- Dekarboxylase zugrunde, der an- geboren oder bei entsprechender Disposition erworben sein kann.
Die Folge ist ein Ansteigen der Plasmaporphyrine (Darstellung 1), die durch ihre Absorption von
Lichtenergie im Bereich von 400 nm eine erhöhte Photosensitivität verursachen. Die Porphyria cuta- nea tarda wird bei entsprechen- der Disposition durch Zufuhr von Alkohol, Eisen und Östrogen aus- gelöst (4), wobei der exakte Pa- thomechenismus bislang unklar ist. Die fortgeschrittene Nierenin- suffizienz ist als ein weiterer wich- tiger auslösender Faktor anzuse- hen (3). Möglicherweise werden
porphyria-cutanea-tarda-artige Hautveränderungen von chro- nisch Nierenkranken zusätzlich
durch eine Aluminiumintoxikation begünstigt (5), die über das Dialy- sat und die orale Zufuhr von Phos- phatbindern entstehen kann. Die- ser Zusammenhang bleibt vorerst hypothetisch, wenn sich auch im Tierexperiment die entsprechen- den Hautveränderungen durch Aluminium erzeugen ließen (19).
Als weitere Auslöser einer Por-
phyria-cutanea-tarda-Symptoma- tik werden Furosemid (2, 11, 12), Diäthylphtalat aus PVC-haltigem Dialyseschlauchmaterial (21) und Zyklamat diskutiert. Die pathoge- netische Bedeutung dieser Sub- stanzen ist unzureichend belegt, was u. a. auf den Umstand zurück- zuführen ist, daß Dialysepatienten einer Vielzahl von Medikamenten und exogenen Einflüssen ausge- setzt sind. Der entscheidende Ma- nifestationsfaktor einer Porphyria cutanea tarda bei Dialysepatien- ten dürfte die fortgeschrittene
Niereninsuffizienz selbst und die mit ihr einhergehende Störung des Porphyrinstoffwechsels sein.
Deshalb erscheint uns die Be- zeichnung „Porphyria cutanea tarda uraemica" zutreffend. Aller- dings können die Veränderungen auch bei Patienten mit funktions- tüchtigem Nierentransplantat auf- treten, charakteristischerweise je- doch nur in den ersten Monaten nach Transplantation.
Therapie
Die Aderlaßtherapie stellt bei Pa- tienten mit Porphyria cutanea tar- da und normaler Nierenfunktion eine wirksame Maßnahme dar.
Vermutet wird, daß sie ihren Ef- fekt über eine Entleerung der he- patischen Eisenspeicher entfaltet (6). Diese Behandlungsform ist aber für chronisch Nierenkranke aufgrund ihrer renalen Anämie nicht geeignet. Seltene Ausnah- men könnten Patienten mit Poly- globulie bei Zystennierenkrank- heit sein.
Eine medikamentöse Alternative stellt Chloroquin dar. Es bewirkt eine erhöhte renale Porphyrinaus- scheidung, die über die Bildung eines wasserlöslichen Porphyrin- Chloroquin-Komplexes zustande kommen dürfte (18). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion und hier besonders bei Dialy- sepatienten kann Chloroquin des- halb keine Verwendung finden.
Auch die ursprünglich vermutete erhöhte Dialysierbarkeit der Por- phyrine ließ sich mit Chloroquin nicht erreichen (7). Die reguläre Hämodialyse ist ebenfalls nicht in der Lage, ausreichend Uropor- phyrin III zu entfernen (3, 16). Dies wird durch das häufige Auftreten einer Porphyria-cutanea-tarda- Symptomatik unter chronischer Hämodialysebehandlung und die erhöhten Plasma-Porphyrinkon- zentrationen von Dialysepatienten belegt. Die geringe Dialysierbar- keit von Uroporphyrin III erklärt sich mit dem Molekulargewicht von 830 und einer hohen Plas- maproteinbindung (14). Im Unter- Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 14 vom 6. April 1984 (57) 1069
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Hautveränderungen FÜR SIE GELESEN
schied hierzu liegt Uroporphyrin I, das bei symptomatischen Patien- ten mit normaler Nierenfunktion überwiegt, nicht proteingebun- den vor. Dialysemembrane mit hö- herer Permeabilität erhöhen die Uroporphyrin-III-Elimination, aller- dings ohne daß damit ein sicherer therapeutischer Effekt verbunden wäre.
Anzunehmen ist, daß durch die Hämofiltration ebenfalls vermehrt Uroporphyrin III eliminiert wird.
Dennoch entwickeln auch regel- mäßig hämofiltrierte Patienten
porphyria-cutanea-tarda-artige Hautveränderungen.
Lediglich bei ausgeprägter klini- scher Symptomatik scheint der versuchsweise Einsatz der Plas-
maseparation gerechtfertigt, die in Einzelfällen zu einer über Mo- nate anhaltenden Senkung der
Uroporphyrin-III-Konzentration und Besserung der klinischen Symptomatik führte (5, 9). Der Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. Da pro Plasmase- paration nur etwa 0,5 Prozent des hepatischen Porphyringehaltes entfernt werden, dürfte die klini- sche Besserung nicht allein durch eine Porphyrinelimination zu er- klären sein. Bei Hämodialysepa- tienten kann die Plasmasepara- tion technisch problemlos über einen Plasmafilter der Hämodialy- sebehandlung vorgeschaltet wer- den. Die therapeutische Wertig- keit der Plasmaseparation von Dialysepatienten mit Porphyria- cutanea-tarda-Symptomatik be- darf jedoch einer kritischen Über- prüfung.
Literatur im Sonderdruck, zu be- ziehen über die Verfasser.
Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. Hans Köhler, I. Medizinische Klinik und Poliklinik,
Professor Dr. Günter W. Korting, Hautklinik, Johannes
Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstraße 1
6500 Mainz
Der klinische Einsatz des künstlichen Herzens
Seit Mitte der sechziger Jahre wurden in den USA ungefähr $ 160 Millionen an Steuergeldern für die Entwicklung eines künstlichen Herzens ausgegeben. Wesent- liche Fortschritte auf dem Gebiet der dafür verwandten Werkstoffe und Energiesysteme, sowie tier- experimentelle Forschungsergeb- nisse haben den Weg zur Implan- tation eines künstlichen Herzens beim Menschen geebnet. Diese Studie berichtet über die ersten klinischen Erfahrungen, die mit diesem Herzen an der Universität von Utah gemacht wurden.
Das derzeit verwendete Modell besteht aus zwei sphärischen Ventrikeln, die pneumatisch an- getrieben werden. Als Klappen kommen Bjork-Shiley-Prothesen aus pyrolithischem Kohlenstoff zum Einsatz. Die Verbindung zu den Vorhöfen und großen Gefä- ßen besteht aus Dacron. Das Herz ist mit dem Antriebsaggregat über 2 Meter lange Polyurethan- Schläuche verbunden; das An- triebsaggregat ist an Druckluft, Vakuum und Strom angeschlos- sen; bei Stromausfall können Bat- terien die Stromversorgung über- nehmen.
Das künstliche Herz kam zum er- sten Mal bei einem moribunden Patienten mit kongestiver Kardio- myopathie und globaler Herzin- suffizienz zum Einsatz. Bei der Im- plantation kam es zu einer Funk- tionsstörung der Mitralklappen- prothese, die einen Austausch der linken künstlichen Herzkammer erforderlich machte. Nach einer Pumpenzeit von wenig mehr als 4 Stunden übernahm das künstliche Herz den Patientenkreislauf.
Bei stabilen Kreislaufverhältnis- sen konnte der Patient am 2. post- operativen Tag extubiert werden.
Der weitere postoperative Verlauf wurde durch verschiedene Pro- bleme kompliziert: ein Spontan- pneumothorax erforderte eine
chirurgische Intervention; zuneh- mendes Nierenversagen konnte durch Steigerung des Herzminu- tenvolumens auf 12 1/min beho- ben werden; generalisierte Krampfanfälle konnten mit Pheny- toin beherrscht werden. Am 13.
postoperativen Tag trat plötz- liches Herzversagen auf, das durch eine Mitralprothesendys- funktion verursacht wurde und den Austausch des künstlichen Herzens erforderlich machte. Der 2. und 3. postoperative Monat wurde durch weitere Episoden von akutem Nierenversagen kom- pliziert. Im 4. Monat verstarb der Patient aufgrund einer extensiven pseudomembranösen Kolitis im Schock bei normalem Herzminu- tenvolumen.
Obwohl diese Behandlung nur als allerletzte Maßnahme bei streng ausgewählten Patienten in Be- tracht gezogen werden sollte,
konnten wichtige Erfahrungen da- mit gesammelt werden: Die zellu- lären Blutbestandteile wurden durch das künstliche Herz nur un- wesentlich geschädigt, und die In- fektion der Prothese stellte keine ernste Gefahr dar. Mechanische Probleme, wie die Mitralprothe- sendysfunktion, waren bei den tierexperimentellen Voruntersu- chungen ungewöhnlich.
Vor allem zeigt diese Untersu- chung, daß mit einer einwandfrei- en Langzeitfunktion des künst- lichen Herzens durchaus gerech- net werden kann.
Bei Patienten mit irreversiblem kardiogenem Schock könnte die- se Behandlungsmethode zur Dau- erbehandlung oder zur Überbrük- kung des Zeitraumes eingesetzt werden, bis ein natürliches Spen- derherz gefunden wurde. shl
DeVries, W. C.; Anderson. J. L.; Joyce, L. D.;
Anderson, F. L.; Hammond, E. H.; Jarvik, R. K.;
Koiff, W. J.: Clinical Use of the Total Artificial Heart, N. Engl.J. Med. 310 (1984) 273— Dr. Wil- liam C. DeVries, Department of Cardiovascular Surgery, University of Utah Medical Center, 50 N. Medical Dr.. Salt Lake City, UT 84132, USA
1070 (58) Heft 14 vom 6. April 1984 81. Jahrgang Ausgabe A
