Opiate in der ambulanten Therapie Oliver Blaurock

Opiate in der ambulanten Therapie

Oliver Blaurock

Prinzipien der Therapie (chronischer) Schmerzen

• Einsatz möglichst langwirkenderAnalgetika

• Bedarfsorientierte Schmerzspitzen-Medikation

• Konsequenter Einsatz von Co-Analgetika

• Prophylaxe von Nebenwirkungendurch geeignete Adjuvanzien

• Schriftlicher Therapieplanfür Patient und Angehörige

Prinzipien der Therapie (chronischer) Schmerzen Schmerztherapie nach festem Zeitschema

0 9 18 27 36 45 54 63 72

Zeit in Stunden

Wirkstoffkonzentration

Unterdosierung Unterdosierung ÜÜberdosierungberdosierung

0 9 18 27 36 45 54 63 72

Zeit in Stunden

Wirkstoffkonzentration

Unterdosierung Unterdosierung ÜÜberdosierungberdosierung

Schema der Schmerzbehandlung in 4 Stufen (nach WHO) Stark wirksame Opioide

Stark wirksame Opioide und Nichtopioide

und Nichtopioide CoCo--AnalgetikaAnalgetika

III III

Schwach wirksame Opioide Schwach wirksame Opioide und Nichtopioide

und Nichtopioide CoCo--AnalgetikaAnalgetika

II II

Nichtopioide Nichtopioide

I I

Interventionelle Interventionelle Ma

Maßßnahmen, ZNSnahmen, ZNS--nahnah CoCo--AnalgetikaAnalgetika

IV IV

WHO-Stufenschema der Schmerzbehandlung

Medikamentenübersicht Opiate: Rezeptoren

hohe Opioidrezeptordichte Nozizensoren

µ> κ, δ

Thalamus Hypothalamus

PAG

Formatio reticularis

Aδ, C-Fasern Cortex

κ> δ> µ Limbisches

System µ>κ> δ

Hirnstamm µ>δ> κ

Rückenmark µ>δ> κ

Dickenson, A.H.: Where and how do opioids act? In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editors.

Proceedings of the 7th World Congress on Pain, Progress in Pain Research and Management. Vol 2. Seattle (WA): IASP Press; 1994. pp.525-52.

- Tilidin/Naloxon („Valoron N“) po., (PEG)

- Tramadol („Tramal“, „Tramadolor“, „Tramalong“) po., sc., iv., rekt.

(PEG)

- Pethidin („Dolantin“) iv., sc.

Präparateübersicht entsprechend WHO II Galenik, Applikation

- Piritramid (“Dipidolor”) iv., sc.

- Morphin („MSI“, „MST“, „MST Retard-Granulat“, iv., sc., po.,

„MSR“, „Sevredol“, „Oramorph“, „Capros“) rekt., PEG - Fentanyl („Durogesic“, „Abstral“, „Effentora“, transderm, sl.

„Actiq“, „Instanyl“, „Pecfent“) bucc., nas., iv.

- Sufentanil („Sufenta“) iv.

- Buprenorphin („Temgesic“, „Norspan“, „Transtec“, “Sobutex“) sl., po. iv., sc., transderm.

- L-Polamidon („Methadon“, „Polamidon“) po., sc., iv., PEG - Hydromorphon („Palladon“, “Jurnista”) po., iv., sc., (PEG) - Oxycodon („Oxygesic“, „Oxygesic akut“) po., iv., sc.

- Oxycodon/Naloxon („Targin“) po.

Präparateübersicht entsprechend WHO III Galenik, Applikation

• Sufentanil 1 : 1000

• Remifentanil 1 : 200

• Fentanyl 1 : 100

• Buprenorphin 1 : 30 – 60

• Alfentanil 1 : 10

• Hydromorphon 1 : 7.5

• Oxycodon 1 : 2

• L-Methadon 1 : 2

oral/rektal Morphin (i.v./s.c.) epidural intrathekal intraventrikulär

3 : 1 1 : 1 1 : 10 1 : 100 1 : 1000

• Piritramid 1.5 : 1

• Tramadol 7 : 1

• Tilidin 7 : 1

• Nalbuphin 7 : 1

• Pethidin 10 : 1

Medikamentenübersicht Opiate: Äquipotenzdosen

Levomethadon:

• Kumulationsgefahr wegen der langen HWZ, inaktive Metaboliten, 50% Faeces, 50% renal

Medikamentenübersicht Opiate: Abbau und Metabolite Tramadol:

•Eigentlich wirksamer Metabolit: Desmethyltramadol Niere

•Leberinsuffizienz reduzierte Wirkung (Prodrug), CAVE: Niereninsuffizienz Tilidin:

•Prodrug Metabolit: Nortilidin (Leber) Niere (keine aktiven Metabolite)

•Leberinsuffizienz reduzierte Wirkung (Prodrug/Naloxon) Morphin:

•Hoher hepatischer First-Pass, aktives M-6-Glucuronid, inaktives M-3-Glucuronid renal

•Leberinsuffizienz erhöhte Wirkung oraler Dosierung, Niereninsuffizienz Kumulationsgefahr Hydromorphon:

•Keine aktiven Metabolite renal; Cytochrom-P-450-unabhängiger Metabolismus

•1. Wahl bei Niereninsuffizienz Oxycodon:

•Geringer First-Pass, Metabolite: Oxymorphon und Noroxycodon inaktiv

•Leberinsuffizienz reduzierte Wirkung des „Targin“ (Naloxon) Buprenorphin:

•Hepatisch: Glucoronidierung, hauptsächlich (70%)über Faeces ausgeschieden (therapeutische Sicherheit bei NI)

- Ceiling-Effect (8-10mg/24h)

- Antagonisierung mit Doxapram (Agonist/Antagonist)

Freye: Opioide in der Medizin

Opiate in der Substitutionstherapie

Levomethadon

•(0,5%ige Lösung, Amp.2,5mg/5mg, L-Polamidon)

Methadonrazemat

•(0,5%-ige blaue/1,0%-ige gelbe Lsg.; MethaddictTabl. 5mg/10mg/40mg)

Buprenorphin

•(Subutexsl.-Tabl. 2mg/8mg; Suboxone2mg+0.5mg Naloxon/8mg+2mg Naloxon )

Naltrexon (Nemexin), Codein/Dihydrocodein, Heroin

Äquipotenzen von Heroin

1g Heroin

= 10mg Levomethadon po. // 5mg Levomethadon sc./iv.

= 20mg Methadonrazemat po.

= 0,8mg Buprenorphin sl.

= 10mg Morphin sc./iv.

= 0,3mg Fentanyl iv.

= 30µg Sufentanil iv.

= 15 mg Piritramid sc./iv.

•CAVE: Bezugsquelle, Tagesangebot

Opiate: Nebenwirkungen

Mit welchen Nebenwirkungen rechnen Sie

unter Opiattherapie?

Medikamentenübersicht Opiate: Nebenwirkungen

Obstipation

Histaminausschüttung/Juckreiz Schwindel/Kognition/Fahrtüchtigkeit

Sexuelle Dysfunktion (?)

Myokloni („Morphinschlagen“) (Nierenfunktion; v.a. M-6-G)

Adaptation/Hyperalgesie

Freye: Opioide in der Medizin

Medikamentenübersicht Opiate: Nebenwirkungen

Atemdepression

Sufentanil > Fentanyl > Heroin > Morphin > Levomethadon > Piritramid > Tramadol Hypnotische Wirkung

Pethidin > Piritramid = Sufentanil > Morphin > Buprenorphin > Methadon > Fentanyl Antitussiv

Fentanyl = Hydromorphon = Oxycodon = Sufentanil > Methadon > Tramadol >

Morphin > Tilidin > Piritramid Suchtentwicklung

Heroin = Methadon = Fentanyl = Sufentanil > Morphin > Pethidin > Buprenorphin Muskelrigidität

Sufentanil > Remifentanil > Methadon > Morphin = Pethidin > Piritramid Nausea/Emesis

Tramadol (90%) > Pethidin (10%) > Morphin (8%) > Piritramid (5%)

Freye: Opioide in der Medizin

Opiate: Nebenwirkungen

Wie behandeln Sie Opiatnebenwirkungen?

Symptomkontrolle der Nebenwirkungen

Obstipation ðLaxanzien

Übelkeit/Erbrechen ðNeuroleptika, MCP, Glucocorticoide, Dimenhydrinat Schlafstörungen ðNeuroleptika, Antidepressiva

Angst, Unruhe ðAntidepressiva, Tranquilizer

Opiate: Nebenwirkungen Obstipation

Obstipation ist eine regelhafte Nebenwirkung der Therapie mit (starken) Opiaten

Das Ausmaß ist individuell dosis- und substanzabhängig Obstipation unterliegt keiner Tachyphylaxie

Antizipierende Therapie (Bedarfs- und Regelmedikation) Differentialdiagnosen:

- mechanische Obstruktion (intralumin. Tumor, Kompression von außen, Peritonealkarzinose, Adhaesionen)

- eingeschränkte Mobilität - Exsikkose

- metabolisch: Urämie, Hyperkalzämie - Neuronal: Spinale Kompression

Opiate: Nebenwirkungen Obstipation

Allgemeinmaßnahmen- Rehydrierung

- Mobilisierung (Physiotherapie auch bei bettlägerigen Patienten)

- Kolonmassage

- enterale Ernährung (wenn möglich) Ziel: Stuhlkonsistenz eher weich

Opiate: Nebenwirkungen Obstipation Makrogol (initial 2-3d, Erhaltung 24h):

schonend, gut verträglich, elektrolytneutral

große Trinkmenge, mäßiger Geschmack, eher teuer 1-3 Beutel, max. 6 Beutel (individuell)

Lactulose (8-10-48h):

schonend und gut wirksam Meteorismus, seltener Koliken Natriumpicosulfat (6-12h):

Einschleichend dosieren, individuell austitrieren (1x3° bis 3x20°) Wirkung auf Dickdarm

Darmkoliken

Mechan. Obstruktion: KI

Bisacodyl (Supp. 15-60min, Kps. 8-12h):

1-3x10mg

Dünn- und Dickdarm Mechan. Obstruktion: KI

Opiate: Nebenwirkungen Obstipation Enddarmverstuhlung:

hart:

Glycerin-Zäpfchen (Glycilax^®) Microklyss^®, Klystier

Einlauf (Milch-Honig) Manuelle Ausräumung weich:

Bisacodyl-Supp.

Opiatantagonisten (Naloxon, Methylnaltrexon) (Prostigmin)

Übelkeit und Erbechen:

Pathophysiologie

Vestibularapparat

mACh H1

CTZ

5-HT-3 D2 a2 NK-1

Effektororgane

GIT

5-HT-3 5-HT-4 mACh D2 NK-1 (BHS)

Hirnrinde

GABA 5-HT

(BHS)

Brechzentrum

mACh H1 5-HT-2 µ NK-1

Motor. Efferenzen:

-Fixierte Atmung in Inspiration - Bauchpresse N. vagus:

- Pylorus-Kontraktion - Magenerschlaffung - Retroperistaltik

vagale Afferenzen

Urämie, Magen-reizende Substanzen, abd. Radiatio, Darmdehnung, Chemoth.

Reizung von Chemo- u./o.

Mechanorezeptoren v. Kopf, Hals, Becken, Abdomen, Thorax, Becken (v.a. Leber, Darm)

Furcht/Angst, erhöhter ICP, Hyponatriämie Metabolische Veränderungen:

z.B.: Urämie, Hypercalcämie Medikamente:

z.B.: Opioide: D2 im CTZ

Bewegung, Schwindel

Würgen, Erbrechen

BHS = Blut-Hirn-Schranke

Opiate: Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen Häufigster Grund für Therapieabbruch in der Anfangsphase

i.d.R. Tachyphylaxie nach 1-3Wochen

Stufenschema medikamentöse Prophylaxe Haloperidol oder MCP

Haloperidol + MCP Haloperidol + Domperidon

Haloperidol + Domperidon + Ondansetron

Haloperidol (po., sc., iv.): bis 3x4°, Steigerung zumeist ohne Effekt MCP= Metoclopramid (po. (Trpf., Tabl., Ret.Kps.), rect., sc., iv.):

3x30°, 30-50mg/d

Opiate: Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen

D2- Antag.

H-1- Antag.

mACh- Antag.

5-HT-2- Anatg.

5-HT-3- Antag.

5-HT-4- Agon.

NK-1- Antag.

MCP (peripher/zentral) ++ / ++ + ++

Domperidon (Motilium®) (p/z) ++ / 0 ?

Scopolamin (Buscopan®) +++

Dimenhydrinat (Vomex®) ++ +

Cyclicin ++ +

Ondansetronn (Zofran®) +++

Haloperidol (Haldol®) 0 / +++

Levomepromazin (Neurocil®) (p/z) 0 / ++ +++ ++ +++

Promethazin (Atosil®) (p/z) 0 / ++ +++ +

Aprepitant (Emend®) (p/z) 0 / (+) (+) +++

CTZ BZ BZ BZ CTZ GIT BZ

GIT Vest. Vest. GIT CTZ

GIT GIT

Opiate: Nebenwirkungen Überdosierung

Wie beurteilen Sie die Gefahr einer Opiat-Überdosierung?

Wie erkennen Sie eine Überdosierung?

Wie gehen Sie vor?

Opiate: Nebenwirkungen Überdosierung Ursachen:

unangemessene Dosis (v.a. bei Beginn der Therapie!)

Wegfall der Schmerzursache (Bsp: Bestrahlung von Metastasen)

„iatrogen“: z.B. Vergessen des alten Schmerzpflasters beim Wechsel, Verrechnen bei Wechsel der Applikationsweise oder Opiatrotation klinische Zeichen:

Bewußtseinsstörungen: Somnolenz, Verwirrtheit, Halluzinationen (oft optisch) Myoklonien; Muskelhypotonie (selten Hypertonie)

Miosis (Stecknadelpupillen)

Atemdepression: Braypnoe, Atempausen, Kommandoatmung Vorgehen:

Opiatzufuhr stoppen (auch Pflaster!)

Patient wecken, (ggfs. permanent) zum Atmen animieren, dabei bleiben, Sitzwache

Wenn vertretbar, auf Antagonisten (Naloxon) verzichten (Problem: Auftreten massiver, unbeherrschbarer Schmerzen)

Schmerz unter Therapie

Durchbruchschmerz (break-through-pain) Belastungsschmerz (incident pain)

„ausgelöster“ Schmerz

Dosis-End-Versagen (end of dose failure) Nicht ausreichende Dosis

Mismatch: Mechanismus/Medikament Opiatrefraktärer Schmerz

Toleranz

Opioid-induzierte Hyperalgesie

Pharmakodynamische Toleranz Zelluläre Mechanismen:

-“Desensibilisierung” von Rezeptoren: Entkopplung vom G-Protein

- Internalisierung/Endozytose (Zelloberfläche) - Down-Regulation (Gesamtzahl der Rezeptoren) Toleranzentwicklung betrifft:

- Euphorie - Sedierung - Analgesie - Atemdepression - Übelkeit/Erbrechen

Keine Toleranzentwicklung bezüglich:

- Miosis - Obstipation

Toleranzentwicklung am Beispiel der Opioide

Pharmakokinetische Toleranz

Veränderung in Verteilung und Metabolismus der Substanz Erlernte Toleranz

Erlernte Kompensationsmechanismen zur Unterdrückung von Substanzeffekten

Toleranzentwicklung am Beispiel der Opioide

Modelle: - Aktivierung spinaler NMDA-Rezeptoren - Down-Regulation spinaler Glutamat-Transporter - vermehrte Synthese spinalen Dynorphins

- weitere zentralnervöse Mechanismen

Klinik: - diffuser, schwer zu konkretisierender Schmerz, Allodynie - Zunahme/Eskalation unter Opioidtherapie - fehlendes Ansprechen auf Opioid-Dosissteigerung Empfehlungen:

- Vorsichtige Reduktion der Opiatdosis - Opioidrotation zu Piperidinderiaten (Fentanyl, Sufentanil) - Vermeiden von Remifentanil (akute Opioidtoleranz, OIH) - Bevorzugen von reinen Agonisten mit hoher intrinsischer

Aktivität

- adjuvant NMDA-Antagonisten (Ketamin, Magnesium) Opioid-induzierte Hyperalgesie

Neue Präparate

Fentanyl zur Therapie des Akut-, Spitzen- und Durchbruchschmerzes

- nasal: Instanyl®

Pecfent® (Gelphase) - oral transmucosomal: Actiq® (Buccalapplikator)

Effentora® (Buccaltabletten) Abstral® (Sublingualtabletten)

Neue Präparate TAPENTADOL (Palexia®)

- µ-Opiatrezeptoragonist + Noradrenalinwiederaufnahmehemmer („MOR-NRI“)

- Tapentadol : Morphin entspricht etwa 2,5 : 1

-Dosierungbeginnend mit 2 x 50 mg, schrittweise steigern - eine Steady-State-Dosisliegt nach 36 h vor (d.h. nach 36 h kann

eine Abschätzung und ggf. Steigerung vorgenommen werden) - Dosen größer als 2 x 250 mg/dwurden bis dato nicht untersucht - lt. Hersteller sind Emesis- und Obstipationsprophylaxe primär nicht

erforderlich (nur bei Bedarf)

-NW-Spektrumentspricht dem der Opiate und NRI, „sehr häufig“

lt. Hersteller sind Übelkeit, Kopfschmerz, Schwindel, Obstipation, Schläfrigkeit

- „me-too“-Präparat

Neue Präparate

Oxycodon/Naloxon (Targin®)

- Fixe retardierte Agonist-Antagonist-Kombination(vergleichbar mit Tilidin/Naloxon)

- Antiobstipativer Effekt des Naloxons in therapeutischer Dosierung auf den Darm beschränkt (hepatischer First-pass-Effekt)

- Tageshöchstdosis bis 2x40/20mg

- Kombinierbar mit retardiertem Oxycodon zum Dosisausbau bzw.

nicht-retardiertem Oxycodon als Bedarfsmedikation

- Bedenken gegenüber Oxycodon lassen sich auch auf die Targin®- Formulierung übertragen

- „me-too“-Präparat

Neue Präparate Therapie der Obstipation

• ALVIMOPAN (Entrareg®)

- peripher wirksamer (überwindet Blut-Hirnschranke nicht), reversibler µ-Antagonist (hohe Affinität)

-orale Gabe, systemische Bioverfügbarkeit < 1%

- Therapie der Obstipation und des postoperativen (Sub-)Ileus

• METHYLNALTREXON (Relistor®)

- peripher wirksamer µ-Antagonist (überwindet Blut-Hirnschranke nicht) -subkutane Applikation(8mg bei <60kg KG, 12mg bei >60kg KG) - keine Dosisanpassung bei Nieren- oder Leberinsuffizienz

- Therapie der (opiatinduzierten) Obstipation - Cave: Darmperforation

Beachte besondere Verfahrensweise bei

- Multimorbidität - hohem Alter

- Leber-/Niereninsuffizienz - Dialysepflichtigkeit

- dauerhafte Analgetikatherapie bei chronischer Schmerzerkrankung

- Zustand bei oder nach Drogenabusus u.a.

Individualisiertes Procedere, adäquate Dosierung.

In der Palliativbehandlung Medikation ggf. auch abweichend von den Kautelen der Schmerztherapie bei nicht-palliativen

PatientInnen !

CAVE !

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf Kirchfeldstraße 40

40217 Düsseldorf Telefon: 0211 / 919 - 0 Telefax: 0211 / 919 - 3900 Ansprechpartner:

Hr. Oliver Blaurock 919-4904