Archiv "Pharmakoresistente Epilepsien operativ behandelt" (06.10.1988)

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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Pharmakoresistente Epilepsien operativ behandelt

Hermann Stefan und Uwe Neubauer

1. Gründe für die

zunehmende Bedeutung der Epilepsiechirurgie

In den letzten Jahren zeigte sich, daß trotz Einsatzes verschiede- ner neuer Antiepileptika bei ca. 20 Prozent der Patienten mit Epilepsie keine befriedigende Anfallskontrol- le zu erzielen war. Für 6000 bis 10 000 Patienten ergibt sich die be- gründete Hoffnung auf eine andere effektive, das heißt operative Thera- pie zur Behandlung ihrer schwerver- laufenden Erkrankung. Das Ziel des operativen Eingriffes besteht darin, einen epileptischen Herd zu entfer- nen und/oder die Ausbreitung foka- ler epileptischer Aktivität zu unter- binden.

Die Indikationen zur Operation haben sich im Vergleich zu früher erweitert. Während zunächst vor al- lem Eingriffe aufgrund einer lebens- bedrohlichen zerebralen Erkran- kung im Sinne einer Indikation quo- ad-vitam (zum Beispiel Tumor) durchgeführt wurden, sind im Laufe der Zeit Indikationen quoad sana- tionem hinzugekommen (etwa die posttraumatische Epilepsie), um ei-

ne Anfallskontrolle zu erzielen.

Durch die Entwicklung neuer bild- gebender Verfahren können seit ei- niger Zeit sogar Operationen durch- geführt werden, bei denen nur „Mi- kroläsionen" oder sogar keine mor- phologischen Läsionen, sondern nur fokale Funktionsstörungen nach- weisbar sind. Im letzten Fall wird ei- ne Entfernung der funktionell epi- leptogenen Zone durchgeführt.

2. Interdisziplinäre präoperative Diagnostik

Zerebrale morphologische Lä- sionen stimmen topographisch nicht immer mit der Lokalisation des epi- leptogenen Herdes überein. Daher muß, unabhängig vom Nachweis ei- ner morphologischen Läsion, die Lokalisation der fokalen epilepti- schen Aktivität geprüft werden.

Neurologische Klinik (Direktor:

Professor Dr. med. Bernhard Neundörfer) und Neurochirurgische Klinik (Direktor:

Professor Dr. med. Rudolf Fahlbusch), Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Abbildung 1: Positronenemissionstomo- graphische Darstellung (oben rechts koro- nale Schrittführung durch Unkusregion, übrige Schichten parallel zur Canthome- atallinie) des interiktualen Gehirnglukose- Stoffwechsels. Die Seitenorientierung ist durch R und L gekennzeichnet. Fokale Stoffwechselstörungen bestehen in maxi- maler Ausprägung in den anterioren me- sialen Anteilen des linken Temporallap- pens einschließlich hippokampaler Struk- turen sowie umschriebener und gering ausgeprägt in der rechten Unkusregion (PET: Max-Planck-Institut für Neurologi- sche Forschung, Köln). Zerebrale Compu- tertomographie und Kernspintomographie bei dem gleichen Patienten mit komplex partiellen Anfällen bei Temporallappene- pilepsie ohne pathologischen Befund

Dies schließt Hirnstromregistrierung während des epileptischen Anfalles ein. Die Aufzeichnung des Patien- tenverhaltens und Elektroenzepha- logramms im epileptischen Anfall konnte in den letzten Jahren durch neue computerunterstützte video- kontrollierte Langzeit-EEG-Ablei- tungen entscheidend verbessert wer- den. Zusätzlich wurden die elektro- physiologischen Registrierungen der Gehirnströme durch Messungen von Magnetfeldern im Gehirn ergänzt, um die Präzision der Lokalisation des epileptischen Fokus zu erhöhen (10) (Abbildung 3).

Durch die Einführung moderner bildgebender Verfahren, wie der Kernspintomographie (MRT), wer- den heute selbst kleine morphologi- sche Läsionen wesentlich häufiger und exakter dargestellt als mit der zerebralen Computertomographie.

Schließlich wurden nuklearmedizini- sche Untersuchungsverfahren wie die Positronen-Emissionstomogra- phie (PET) entwickelt (Abbildung 1),

die das Ausmaß umschriebener

Stoffwechselstörungen im epilepti- schem Areal (5, 2) oder wie die Sin- gle-Photonen-Emissions-Computer-

Cz-C4 C4-T4 T4-F02 F02-F01

F01-T3 )4»

T3-C3 C3-Cz

Fp2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-02 Fp1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-01 Fp2-F4 F4-C4 Fp1-F3 F3-C3

Abbildung 2: a) chronische invasive Ableitung über das Foramen ovale (Foramenovale-Elektroden) im Bereich des rechten und linken Hippokampus. b) fokaler Anfallsbeginn im linken Hippokampus (F01) während eines komplex partiellen Anfalls (PET-Befund in Abbil- dung 1 vom gleichen Patienten)

Tomographie (SPECT) regionale Durchblutungsänderungen im Zeit- raum zwischen den Anfällen oder sogar während des epileptischen An- falles darstellen können (1, 8).

Der mehrdimensionale Einblick in die verschiedenen Funktionsstö- rungen während des Anfallsgesche- hens erlaubt heute häufig bereits mit nichtinvasiven — oder wenig invasi- ven Ableitungen, wie zum Beispiel der Foramen-ovale-Ableitung (Ab- bildung 2) bei Temporalhirnepilep- sien, eine Lokalisation des für die Anfälle des Patienten verantwort- lichen epileptogenen Areals. Wenn Oberflächen-EEG-Ableitungen epi- leptische Herdaktivität in tieferen Gehirnstrukturen nicht eindeutig er- fassen können, sind invasive Regi- strierungen, das heißt unmittelbar vom Gehirn (Subduralableitung) oder von bestimmten Stellen im Ge- hirn (intrazerebrale Tiefenablei- tung) erforderlich.

Besonders bei extratemporalem Fokus sind elektrokortikographische (ECOG) Explorationen (Abbildung 4) im Hinblick auf eine exakte Loka- lisation und die topographische Be- ziehung zu neurophysiologisch wich- tigen funktionstragenden Gehirn-

arealen (zum Beispiel Sprachregion, Zentralregion usw.) von Bedeutung.

Wichtig ist eine ausführliche neuro- psychologische Untersuchung, um vor einer geplanten Operation die links- beziehungsweise rechtshemis- phärische Sprachdominanz und Ge- dächtnisleistung zu erfassen Eine Operationsindikation ergibt sich erst dann, wenn die Synopsis dieser Be- funde zeigt, daß der Fokus in einer operablen Gehirnregion lokalisiert ist.

3. Kriterien

der Patientenauswahl zur präoperativen Diagnostik

Voraussetzung für die Überwei- sung zur apparativ-, personell- und zeitaufwendigen präoperativen Dia- gnostik ist der begründete Verdacht auf das Vorliegen einer Herdepilep- sie und einer Pharmakoresistenz. Ei- ne medikamentöse Therapieresi- stenz kann jedoch erst nach genü- gend langer, gezielter, hochdosierter und die Serumspiegel kontrollieren- der Antiepileptikatherapie akzep- tiert werden. Eine Pharmakoresi- stenz kann angenommen werden,

wenn trotz gezielten Einsatzes von Antiepileptika der ersten und zwei- ten Wahl keine wesentliche Reduk- tion der Anfallsfrequenz beim Auf- treten von Nebenwirkungen zu er- zielen ist.

Zur Prüfung der Pharmakoresi- stenz werden in der Regel die Ver- abreichung von mindestens zwei An- tiepileptika der ersten Wahl in je- weils hochdosierter Monotherapie und bei ungenügendem Effekt die Durchführung einer Kombinations- therapie über einen Beobachtungs- zeitraum von zwei bis drei Jahren gefordert. Außerdem sind Alter, Allgemeinzustand des Patienten und sein Leidensdruck beziehungsweise die Motivation für die eventuell er- folgende operative Therapie zu prü- fen. Als besonders günstiges Alter wird der Bereich zwischen dem 15.

und 50. Lebensjahr angesehen.

Operationen im Kindesalter sind je- doch ebenfalls durchaus erfolgreich.

Chronisch progressiv verlaufen- de und auf Virusinfektionen ver- dächtige Erkrankungen (etwa Ja- cob-Creutzfeldt-Erkrankung) sowie Erkrankungen mit erhöhtem Narko- serisiko (kardiopulmonale Erkran- kungen) und erhöhter Infektionsge- A-2738 (44) Dt. Ärztebl. 85, Heft 40, 6. Oktober 1988

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C: Relative Kovarianz A: Spike Average Spike-Mittelung

Relative Kovarianz

links

meg Morphologie

Abbildung 3: Biomagnetische Fokuslokalisation: nichtinvasive Lokalisation fokaler epi- leptischer Aktivität mit Hilfe des Magnetoenzephalogramms ; bedeutet: kleines kaver- nöses Angiom temporal mediobasal im hinteren Hippokampusbereich. Im Angiogramm nicht darstellbar. Der epileptische Fokus ist unmittelbar in der Umgebung des kleinen Angioms lokalisiert (C = relative Kovarianz, A = Spike Average; aus Vieth et al. 1988) fahr sollten von invasiven elektro-

physiologischen Untersuchungen und unter Umständen Operationen ausgeschlossen oder zumindestens erheblichen Einschränkungen unter- worfen werden (9). Patienten mit niedriger Intelligenz, starker emo- tionaler Labilität und geringer Be- lastbarkeit, mit Psychosen sowie mangelnder Unterstützung bei der sozialen Reintegration durch die Fa- milie sind ebenfalls schlecht geeig- net. Bei der Überweisung zur prä- operativen Diagnostik sollten diese, oben genannten Gesichtspunkte deshalb berücksichtigt werden.

Neben einer eingehenden Be- schreibung der Anamnese, des allge- meinen körperlichen und neurologi- schen beziehungsweise psychischen Befundes (einschließlich Händig- keit) kommt darüber hinaus der Routine-EEG-Befund-Dokumenta- tion hinsichtlich der Herdkonstanz im gesamten Krankheitsverlauf we- sentliche Bedeutung zu.

4. Operative Behandlung

Zur chirurgischen Behandlung pharmakoresistenter Epilepsien kommen heute verschiedene Mög- lichkeiten in Betracht. Im Vorder- grund stehen sowohl die kortikalen Resektionen mit Entfernung eines neokortikalen Epilepsiefokus als auch Resektionen in den limbischen Strukturen des medialen Temporal- lappens, wie zum Beispiel die selek- tive Amygdalo-Hippokampektomie.

Andere Verfahren zielen auf eine Unterbrechung der epileptischen Erregungsausbreitung. So können durch eine partielle Durchtrennung des Corpus callosum (Callosotomie) sekundär generalisierte Anfälle bei bilateralen, multifokalen Epilepsien beseitigt werden (Abbildung 5).

Eine resezierende Behandlung setzt voraus, daß C) der epileptoge- ne Fokus zu lokalisieren ist und C eine Resektion des Fokus ohne neu- es neurologisches Defizit möglich ist. Etwa zwei Drittel aller resezie- renden Eingriffe entfallen auf Pa- tienten mit komplex partiellen An- fällen bei temporalem Fokus. Die klassische Temporallappenresektion wird heute individuell den Erforder-

nissen des einzelnen Patienten ange- paßt ( „Tailord Resection"), wobei sich die Festlegung der Resektions- grenzen nach den Ergebnissen der präoperativen Elektrodiagnostik so- wie des intraoperativen Elektro- kortikogramms (ECOG) richtet (6).

Bei der Operation sollte das epi- leptogene Areal vollständig entfernt werden. Dies ist auf der nicht domi- nanten meist rechten Seite leicht möglich. Probleme entstehen auf der dominanten Hirnseite, da hier die Sprachareale im hinteren Tem- porallappen geschont werden müs- sen. In der großen Gruppe der kom- plex partiellen Anfälle lassen sich verschiedene intra- und extratempo- rale epileptogene Herde unterschei- den. Der bedeutendste Fokus ist der Amygdalo-Hippokampus-Komplex (12). Dies führte zur mikrochirurgi- schen Technik der selektiven Amyg- dalo-Hippokampektomie nach Yasargil (13), bei der die neokorti- kalen Temporallappenanteile voll- ständig erhalten werden.

Auch bei extratemporalen (zum Beispiel frontalem, parietalem oder occipitalem) Fokus kommen resezie- rende Verfahren unter Umständen

in Betracht. Die exakte präoperative Fokuslokalisation ist für die Opera- tion unbedingte Voraussetzung.

Sollte der Fokus in funktionstragen- dem Gewebe selbst lokalisiert sein, kommt eine resezierende Operation nicht in Frage, da sonst schwere neu- rologischen Defizite die Folge wä- ren. In seltenen Fällen, in denen die Funktion des Hirngewebes durch den zugrundeliegenden Prozeß be- reits aufgehoben ist, wie etwa bei in- fantiler Hemiparese, kann eine Re- sektion ohne neues Defizit in Einzel- fällen bis hin zur Hemisphärektomie erfolgen (7).

Alternativ kommt die Durch- trennung des Corpus callosum in Be- tracht (Callosotomie). Durch die Durchtrennung der Kommissurfa- sern wird eine Ausbreitung der epi- leptischen Aktivität auf die Gegen- seite verhindert. Die sekundäre Ge- neralisation des Anfalls ist damit un- möglich. Indiziert ist die Callosoto- mie vor allem bei Patienten mit mul- tifokaler Epilepsie, bilateralen Her- den

und schweren Sturzanfällen.

Durch die operative Behandlung können die schweren Sturzanfälle unterdrückt werden (4). Die Callo-

ECoG

\"-mi/A\ AP-ATV"\--

VM-MVIrh jy

a: Temporallappenresektion na b: selektive Amygdalohippocampektomie c: Callosotomie

corpus callosum amygdala hippocampus 5

Abbildung 5: Schematische Darstellung der a) klassischen Standardresektion im Tempo- rallappen, b) selektiven Amygdalo-Hippokampektomie bei umschriebener epileptischer Aktivitität im Amygdalo-Hippokampusbereich, c) partielle Kallosotomie

Abbildung 4: a) intra-operatives ECOG-Monitoring; Elektroden zur Elektrokortikographie modifiziert nach Montreal-Modell. b) Fokus mit maximum in der unteren rechten Zentralregion bei Status fokalmotorischer Anfälle im linken Gesicht und Arm (Epilepsia partialig continua; Rasmussen-Syndrom). Aufgrund der ungünstigen Lokalisation des Fokus ist eine Hemisphärektomie in einem solchen Fall nur bei bereits bestehender linksseitiger Parese möglich

sotomie wird als anteriore Zweidrit- teldurchtrennung durchgeführt, um das sonst zu erwartende Diskonnek- tionssyndrom zu vermeiden.

Ergebnisse der operativen Verfahren

Die besten Resultate zeigen die resezierenden Verfahren und hier- bei wiederum die Eingriffe am Tem- porallappen. In großen Serien mit insgesamt über 2000 Patienten konn- te in über 80 Prozent der Fälle An- fallsfreiheit oder eine wesentliche Besserung erzielt werden (3). Bei der selektiven Amygdalo-Hippo- kampektomie sehen die Ergebnisse noch günstiger aus. Hier wurden 75 Prozent der Patienten bei entspre- chend strenger Indikationsstellung vollständig anfallsfrei und weitere 20 Prozent wesentlich gebessert (11).

Allerdings sind die bisher vorlie- genden Ergebnisse bei verschiede- nen Patientenkollektiven gewonnen worden, und ein Vergleich der Ope- rationsergebnisse ist nur bedingt möglich. Die Ergebnisse der extra- temporalen Resektionen sind etwas weniger günstig. Anfallsfreiheit in

40 bis 50 Prozent und wesentliche Besserung werden bei ca. 20 Prozent der Patienten erreicht. Bei der Cal- losotomie lassen sich in 70 bis 80 Prozent der Fälle Sturzanfälle unter- binden.

Komplikationen

Die Komplikationsrate der inva- siven Diagnostik ist gering. Die Le- talität bei über tausend untersuchten Patienten ist Null. Die Morbidität ist

A-2742 (48) Dt. Ärztebl. 85, Heft 40, 6. Oktober 1988

vor allem bedingt durch Infektionen und Blutungen. Sie liegt bei drei Prozent. Bleibende Störungen wur- den in 0,5 Prozent der Fälle beob- achtet. Die operativen Verfahren sind komplikationsarm. Über das ge- ringe allgemeine chirurgische Blu- tungs- und Infektionsrisiko (im 1-Pro- zent-Bereich) hinaus stehen die loka- len Komplikationen des jeweiligen Eingriffes im Vordergrund. Bei den häufigen Temporallappenresektio- nen kann es zu passageren Sprach- und Gedächtnisstörungen kommen.

Bleibende Defizite sind selten.

Literatur

1. Biersack, H. J.; Stefan, H.; Reichmann, K.; Linke, D.; Kurthen, M.; Kropp, J.;

Penin, H.: HM-PAO brain SPECT and epi- lepsy. Nuclear Medicine Communications 8 (1987) 513-518

2. Böcher-Schwarz, H. G.; Stefan, H.; Paw- lik, G.; Penin, H.; Heiss, W.-D.: New Diagnostic Tools for Localizing the Epilep- tic Focus: Positron Emission Tomography of Cerebral Glucose Metabolism and Mag-

netic Resonance Imaging in Patients with Complex Partial Seizures. Advances in Neurosurgery, Vol 15 (1987) 158-165 3. Engel, J.: Outcome with Respect to Epilep-

tic Seizures. In: Surgical Treatment of the Epilepsies pp 553-571. Ed. J. Engel, Raven Press New York 1987

4. Gates, J. R.; Leppik, I. E.; Yap, J.;

Gumnit, R. J.: Corpus callosotomy: Clin- ical and electroencephalographic effects.

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Nistico, R. Di Perri, H. Meinardi, New York (1983)

7. Rasmussen, T.: Hemispherectomy for sei- zures revisited. Can. J. Neurol. Sci. 10 (1983) 71-78

8. Stefan, H.; Feistel, H.; Bauer, J.; Erbguth, F.; Wolf, F.; Neundörfer, B.: Regionale Hirndurchblutungsänderung im epilepti- schen Anfall: Messungen mittels 99 m Tc- HM-PAO-SPECT Nervenarzt 59 (1988) 299-303

9. Stefan, H.; Wieser, H. G.: Prächirurgische epileptologische Intensivevaluation. In:

Prächirurgische Diagnostik und operative

Behandlung bei therapieresistenten Epilep- sien. Eds. B. Bätz, H. Künkel, W. Zuck- schwert, Schwerdt-Verlag München 1987 10. Vieth, J.; Stefan, H.; Meyer, C.; Grumich,

P.; Hauck, D.; Schüler, P.: Herdbefunde in MEG und EEG. Epilepsie 87. Einhorn Presse-Verlag (im Druck)

11. Wieser, H. G.: Selektive Amygdalohippo- campectomy: Indications, Investigative Technique and Results in Advances and Technical Standards in Neurosurgery, pp 39-133, Vol. 13, Springer Verlag Wien- New York 1986

12. Wieser, H. G.; Meles, H. P.; Bemoulli, C.;

Siegfried, J.: Clinical and chronotopogra- phic psychomotor seizure patterns. Acta Neurochir. (Suppl) (Wien) 30 (1980) 103-122

13. Yasargil, M. G.; Teddy, P. J.; Roth, P.: Se- lective Amygdalo-Hippocampectomy. Op- erative Anatomy and Surgical Technique.

In: Advances and Technical Standards in Neurosurgery, Vol. 12, pp 93-124, Springer Verlag, Wien—New York 1985

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Hermann Stefan Neurologische Klinik der Universität Erlangen-Nürnberg Schwabachanlage 6

8520 Erlangen

Phytotherapie in Bedrängnis

Von den Phytopharmaka, aus Pflanzen gewonnenen Reinstoffen mit definierbarer pharmakologisch- toxischer Wirksamkeit und Pharma- kokinetik, werden die Phytothera- peutika als pflanzeneigene Stoff- komplexe abgegrenzt. Dem Zusam- menwirken der in diesen Komplexen vorliegenden, für sich alleine phar- makologisch unwirksamen Kompo- nenten wird eine therapeutische Wirksamkeit zugeschrieben. Phy- totherapeutika müssen wie Phyto- pharmaka und Chemotherapeutika die Bedingungen „gleichbleibende Qualität" und „Unbedenklichkeit"

erfüllen. Zur Beurteilung ihrer Wirksamkeit muß jedoch insbeson- dere auf die oft jahrhundertealte Er- fahrung aus ihrer Anwendung zu- rückgegriffen werden, da die phar- makologischen Prüfverfahren Effek- te der Stoffkomplexe nicht erfassen können. Als durch eine künftige Forschung zu erhärtende Indikatio- nen für die eigenständige Therapie- form „Phytotherapie" werden ins-

besondere genannt Prophylaxe, Langzeitbehandlung und Therapie chronisch Kranker dpe

Maiwald, L.: Phytotherapie in Bedräng- nis. Der inf. Arzt, 9 (1988) 8, 69-75.

Prof. Dr. med. Dipl.-Chem. Lucius Mai- wald, Med. Universitätsklinik, Josef- Schneider-Sträße 2, 8700 Würzburg.

Der Sechs-Minuten- Gehtest

Konventionelle Belastungstests in klinischen Versuchen sind bei Pa- tienten mit Herzinsuffizienz nur be- grenzt einsetzbar. Fahrrad- und Tretmühlenbelastungstest sind bei Patienten mit schwerer kardialer Dysfunktion nicht durchführbar.

Der Sechs-Minuten-Gehtest ist ein submaximaler Belastungstest, der reproduzierbar und bei Patien- ten mit chronischer Erkrankung der Atmungsorgane valide ist. Der Vor- teil gegenüber konventionellen Be-

F R SIE REFERIERT

lastungstests ist in dem nahen Zu- sammenhang mit den gewöhnlichen Aktivitäten des täglichen Lebens, seiner submaximalen Art und der Tatsache, daß die Arbeitsgeschwin- digkeit vom Patienten selbst kon- trolliert werden kann, zu sehen.

Vorläufige Beobachtungen weisen darauf hin, daß der Sechs-Minuten- Gehtest ebenfalls bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz repro- duzierbar und valide ist. Der Test ist eine vielversprechende Methode, um Veränderungen der funktionel- len Belastungskapazität in klini- schen Versuchen bei Patienten mit moderater bis schwerer Herzinsuffi- zienz zu messen. Lng

Guyatt, G.: Use of the Six-Minute Walk Test as an Outcome Measure in Clinical Thais in Chronic Heart Failure, Heart Failure Vol. 3, No. 5 (1987) 211-217.

Dr. Gordon Guyatt, Department of Clin- ical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University Health Sciences Centre, Room 3H7, 1200 Main Street West, Hamilton, Ontario, Canada UN 3Z5.