Aus der Abteilung Anästhesiologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Untersuchung zum Einfluss von Celecoxib und Dexamethason auf Schmerzen und Verlauf
nach Bandscheibenoperationen
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
an der
Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Tanja Kegel aus Hannover
Hannover 2007
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann Betreuer: PD Dr. med. Matthias Karst Referent: Prof. Dr. med. Martin Lorenz
Korreferent: Prof. Dr. med. Robert Sümpelmann
Tag der mündlichen Prüfung: 28.11.2007
Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. Hans-Anton Adams
Prof. Dr. Martin Lorenz
Prof. Dr. Gertrud Haeseler
Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG ... 4
1.1 Der Bandscheibenvorfall 4
1.1.1 Pathogenese... 41.1.2 Symptomatik ... 6
1.1.3 Diagnostik ... 7
1.1.4 Therapie ... 7
1.1.5 Konventionelle postoperative Schmerztherapie ... 9
1.1.6 Outcome... 9
1.2 Pharmaka 9
1.2.1 Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)... 91.2.2 Einsatz der NSAR im Rahmen der multimodalen/vorbeugenden Schmerztherapie ... 13
1.2.3 Celecoxib... 15
1.2.4 Dexamethason... 17
1.3 Die präemptive Analgesie im Sinne einer multimodalen Schmerztherapie 19 2. FRAGESTELLUNG ... 22
3. MATERIAL & METHODEN... 23
3.1 Patientenauswahl 23 3.2 Studienaufbau 24 3.3 Chirurgisches Verfahren 25 3.4 Anästhesie 26 3.5 Primäre Zielparameter 26
3.5.1 Beurteilung der Schmerzintensität mittels der Visuellen Analog-Skala (VAS)... 263.5.2 Erfassung der Schmerzerträglichkeit mittels der Verbalen Rating Skala (VRS) ... 27
3.5.3 Dokumentation des Piritramid-Verbrauchs... 27
3.6 Sekundäre Zielparameter 27
3.6.1 Dokumentation der Zusatzmedikation ... 273.6.2 Dokumentation der Dexamethason-Verabreichung ... 27
3.6.3 Erfassung der Nebenwirkungen der Pharmakotherapie ... 28
3.6.4 Erfassung der Hyperalgesie-Schwelle mittels der vFrey Haare ... 28
3.6.5 Ermittlung der Operationsangst mittels der Visuellen Analog-Skala (VAS) ... 28
3.6.6 Ermittlung der Depression mittels des Beck Depressions Inventars (BDI) und der Allgemeinen Depressions-Skala (ADS) ... 28
3.6.7 Erfassung der Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten/Lebensqualität mittels des West Haven-Yale Multidimensionalen Schmerzfragebogens (WHYMPI) ... 29
3.6.8 Ermittlung des Therapie-Erfolgs mittels der Clinical Global Impressions (CGI) ... 29
3.7 Subgruppenanalyse 30
3.7.1 Einfluss des Dexamethasons ………...303.8 Fallzahlschätzung und Statistik 30
4. ERGEBNISSE ... 31
4.1 Verlauf der Studienteilnahme 31
4.2 Gruppenstruktur 31
4.3 Primäre Zielparameter 33
4.3.1 Schmerzintensität in Ruhe und Bewegung... 33
4.3.2 Erträglichkeit der Schmerzen... 35
4.3.3 Piritramid-Verbrauch ... 36
4.4 Sekundäre Zielparameter 37
4.4.1 Zusatzmedikation ... 374.4.2 Dexamethason-Verabreichung... 37
4.4.3 Nebenwirkungen der Pharmakotherapie ... 38
4.4.4 Hyperalgesie-Schwelle im Narbenbereich ... 38
4.4.5 Angst vor der Operation... 39
4.4.6 Depression... 39
4.4.7 Alltagsaktivitäten, Lebensqualität... 41
4.4.8 Therapie-Erfolg... 47
4.5 Subgruppenanalyse 48
4.5.1 Einfluss des Dexamethasons ... 485. DISKUSSION ... 56
5.1 Bewertung COX 2-Hemmer & Multimodale Schmerztherapie 56 5.2 Einfluss des Celecoxibs auf Schmerzintensität, Schmerzerträglichkeit und Opioidverbrauch 57 5.3 Bedarf an Zusatzmedikation, Nebenwirkungen der Pharmakotherapie und Einfluss des Celecoxibs auf die Hyperalgesie-Schwelle im Narbenbereich 59 5.4 Einfluss der Operationsangst und der Depression auf den postoperativen Schmerzverlauf 62 5.5 Auswirkung der Rückenschmerzen auf die Alltagsaktivitäten und die Lebensqualität 62 5.6 Ermittlung des Therapieerfolgs 63 5.7 Subgruppenanalyse 64
5.7.1 Einfluss des Dexamethasons auf den postoperativen Verlauf... 645.7.2 Die präemptive Wirkung des Ketamins im Vergleich zum Celecoxib... 65
6. SCHLUSSFOLGERUNGEN ... 66
7. KRITIK AM STUDIENDESIGN ... 68
8. ZUSAMMENFASSUNG ... 69
9. LITERATURVERZEICHNIS ... 71
10. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ... 79
11. TABELLENVERZEICHNIS ... 81
12. LEBENSLAUF ... 82
13. ERKLÄRUNG... 83
14. DANKSAGUNG ... 84
15. ANHANG ... 85
1. Einleitung
1.1 Der Bandscheibenvorfall
1.1.1 Pathogenese: Die zwischen den Wirbelkörpern gelegenen Bandscheiben bestehen aus dem zentral lokalisierten Gallertkern, dem Nucleus pulposus und dem umgebenden Faserring, dem Anulus fibrosus.
Bandscheibenvorfälle entstehen in der Regel durch degenerative Veränderungen und nur selten traumatisch. So sind Bandscheibenschäden im Wesentlichen mit dem aufrechten Gang des Menschen in Zusammenhang zu bringen, welcher zu einer von kranial nach kaudal zunehmenden Druckbelastung der Wirbelsäule führt. Neben der Druckbelastung bestimmt das Ausmaß der Beweglichkeit eines Wirbelsäulenabschnittes die Neigung zu degenerativen Veränderungen. Aus dem Zusammenwirken dieser beiden mechanischen Komponenten erklärt sich, dass Bandscheibenvorfälle im Lumbalbereich etwa zehnmal häufiger auftreten als im Bereich der Halswirbelsäule.
Im Gegensatz zur axialen Druckbelastung sind die Bandscheiben Abscherkräften in tangentialer Richtung, wie auch den Torsionskräften, welche von den kleinen Wirbelgelenken nicht vollständig abgefangen werden können, weniger gewachsen. Abscher- und Torsionskräfte können den Anulus fibrosus in Form von Mikrotraumen schädigen und zu ungünstigen Auswirkungen an den Stellen geringeren Widerstandes - wie beispielsweise an den Gefäßnarben der im Embryonalstadium bestehenden Blutversorgung - führen [1,2,5].
Zu den prädisponierenden Faktoren eines Bandscheibenvorfalls zählen ferner die falsche Technik im Umgang mit Gewichten (Getränkekisten werden beispielsweise in Rumpfbeugung und nicht mit gebeugten Knien und geradem Rücken angehoben.) und häufiges langes Sitzen in ungeeigneten Sitzmöbeln (z.B. Autositzen, Bürostühlen) [5].
Ferner kann eine mangelhaft ausgebildete Haltemuskulatur zur Instabilität der Wirbelsäule führen, welche dann einwirkenden Scher- und Torsionskräften einen geringeren Widerstand entgegensetzen kann.
Der im Laufe des Lebens fortschreitende Flüssigkeitsverlust im Anulus fibrosus führt ebenfalls zu Rissbildungen, so dass unter Druckbelastung Teile des Nucleus pulposus in die entstandenen Spalten hineingepresst werden und diese erweitern können.
Daraus resultieren die folgenden Schädigungen (Abb. 1):
Protusion: Vorwölbung des Bandscheibengewebes mit Erhalt des Anulus fibrosus (contained discs)
Prolaps: Vorfall von Bandscheibengewebe mit Perforation des Anulus fibrosus Zerrissene Teile von Gallertkern und Faserring werden nach der Perforation in den Wirbelkanal
gepresst und können zur Kompression von Nervenwurzeln und Duralschlauch führen.
Sequester: Prolabiertes Bandscheibengewebe stößt sich von der Gesamtbandscheibe ab. Die Sequester können dann zum Teil weit entfernt von ihrer ursprünglichen Austrittsstelle der Bandscheibe gefunden werden [1,2,5].
Abb.1 [1] Differenzierung der Bandscheibenvorfälle a physiologisch
b Bandscheibenprotusion c Bandscheibenprolaps d Sequester
Die Schmerzentstehung bei Bandscheibenvorfällen ist jedoch nicht nur auf den mechanischen Druck des prolabierten Bandscheibengewebes auf die Nervenwurzeln und Ganglien zurückzuführen, vielmehr konnten Takahashi et al. [7] inflammatorische Zytokine im Gewebe prolabierter Bandscheiben nachweisen. Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) und der Tumornekrose-Faktor-α (TNF-α) werden von immunkompetenten Zellen wie Fibroblasten und Histiozyten freigesetzt.
Basierend auf dieser Erkenntnis kann angenommen werden, dass inflammatorische Zytokine wie IL-1 and TNF-α , welche im Bandscheibengewebe produziert werden, die Prostaglandin E2-Produktion fördern. Das Prostaglandin stimuliert dann entweder direkt die Nervenwurzel oder trägt über eine Erhöhung der Bradykinin-Sensitivität zur Schmerzentstehung bei (Abb.2).
a b
c d
Herniated tissue IL-1α
Prostaglandin E2 production
Increase in sensitivity to bradykinin
Stimulation of nerve root
Abb. 2 [7]
Mögliche Rolle von IL-1α bei Nervenwurzelreizungen. Bei Bandscheibenvorfällen werden im Gewebe mehrere Arten von Interleukinen freigesetzt. IL-1α ist eines davon und möglicherweise an der Entstehung von narben-
bedingtem Schmerz beteiligt .
1.1.2 Symptomatik: Das typische Symptom eines lumbalen Bandscheibenvorfalles ist der Schmerz, der sich zunächst häufig als Lumbalgie manifestiert. Kommt es dann zu einer Wurzelkompression, breitet sich der meist scharf und stechend empfundene Schmerz im Versorgungsgebiet der betroffenen
Spinalwurzeln (Ischialgie) aus. Man spricht dann von einer radikulären Symptomatik.
Neben der Ischialgie imponieren Sensibilitätsstörungen im betroffenen Dermatom (Abb. 3), sowie Lähmungen der von den Nervenwurzeln versorgten Muskulatur (z.B. Zehen- und Hackengang, Einbeinstand schwer oder gar nicht durchführbar).
Ferner fallen Nervendehnungszeichen (Lasegue-Zeichen, Femoralisdehnungsschmerz, Bragard`sches Zeichen) auf. Es kommt zur Reflexabschwächung im Versorgungsgebiet der betroffenen Spinalnerven (Tab. 1). Die Patienten nehmen eine Schonhaltung ein, um den Schmerz möglichst gering zu halten [1,2,3,5].
Das klinische Bild der hohen Kaudakompression (oberhalb der Wurzeln S3) ist unverkennbar. Es ist durch doppelseitige Fußstreckerparese (Lähmung des M. triceps surae bds.), Blasen- und Mastdarmstörungen und Reithosenanästhesie gekennzeichnet [1,5].
Tab. 1: Ischialgieformen, deren Kennmuskeln und Reflexausfälle
Ischialgieform Kennmuskel Reflexausfall L4-Ischialgie M. quadriceps Patellarsehnenreflex L5-Ischialgie M. tibialis anterior
M. extensor hallucis longus
Tibialis-posterior-Reflex
S1-Ischialgie M. triceps surae Achillessehnenreflex
Abb. 3: Dermatome
1.1.3 Diagnostik: Die Diagnostik erfolgt unter Berücksichtigung der oben genannten Symptomatik.
Neben einer Röntgenuntersuchung der Lendenwirbelsäule in 2 Ebenen, eignen sich als bildgebende Verfahren vor allem die lumbale Computertomographie oder die Magnetresonanztomographie zum Nachweis eines lumbalen Bandscheibenvorfalles [2,3,5].
1.1.4 Therapie: Das Behandlungsspektrum lumbaler Bandscheibenvorfälle reicht von der konservativen Therapie einschließlich gezielter Infiltrationsverfahren über perkutane, minimal
invasive Operationsverfahren bis hin zur klassischen Nukleotomie [4].
Die Ziele bestehen hierbei in der Verminderung von Schmerz, sowie der Verbesserung von Funktion und Lebensqualität [5].
Die Therapieempfehlungen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaft (AWMF) lauten wie folgt [5]:
Konservative Therapie:
Die Beratung sollte eine Aufklärung über die Erkrankung, deren natürlichen Verlauf und dessen Beeinflussbarkeit durch konservative, bzw. operative Therapie […], Verhalten im Alltag, körperliche Belastung in Beruf und Sport, Körpergewicht und Rückenschulung enthalten.
Die medikamentöse Therapie dient der Schmerzreduktion und Antiphlogose.
Gerne werden Nicht-Opioid-Analgetika (Antiphlogistika (NSAR), Paracetamol, Metamizol, Flupirtin) und Muskelrelaxantien eingesetzt.
Injektionen und Infiltration werden in Form gezielter Wurzelblockaden (Spinalnervenanalgesie, SPA), Periduralinjektionen, Epidural-sakrale Injektionen, Epidural-perineurale Infiltrationen und CT-gesteuerter Injektionen durchgeführt.
Als physikalische Maßnahmen werden die Stufenlagerung auf Würfeln, sowie Bettruhe bei schwerer Radikulopathie für wenige Tage empfohlen. Krankengymnastik soll zum Beispiel in Form der manuellen Mobilisation oder der Schlingentischtherapie durchgeführt werden. Ferner werden Massagen, Wärme- und Elektrotherapie, sowie die Rückenschule (in der Rehabilitationsphase) empfohlen.
Zu den gängigen Orthopädietechniken zählen entlordosierende Bandagen und entlordosierende Orthesen
Operative Therapie:.
Eine absolute Operationsindikation liegt bei einem Kaudasyndrom mit Blasen- Mastdarmstörungen und bei schwerwiegenden neurologischen Ausfällen, insbesondere mit motorischen Störungen, vor.
Eine relative Operationsindikation besteht dann, wenn die intensive konservative Therapie erfolglos ist. Ein wichtiges Kriterium für die Entscheidung zur Operation bei relativer Operationsindikation ist die Zunahme von Beschwerden bei balneo-physikalischen Maßnahmen,
insbesondere die schmerzbedingte Nichtdurchführbarkeit einer professionellen Krankengymnastik [4,5].
Bei bestehender Operationsindikation sollte der Operationstermin möglichst ohne große zeitliche Verzögerung (< 3 Monate) erfolgen, um die Gefahr der Schmerzchronifizierung herabzusetzen. Die den Bandscheibenvorfall begleitende Entzündung hat ein hohes Schmerzpotential. Der damit einhergehende chronisch aufrechterhaltene Entzündungsreiz senkt die Reizschwelle der Nozizeptoren ab. Es werden zellbiologische Mechanismen in Gang gesetzt, die über die Schmerzgeneratoren eine Chronifizierung des Schmerzes in Höhe der Synapse im Rückenmark bedingen (neuronale Plastizität).
Aufgrund der diffus gestalteten Erregbarkeit der Nerven und Nozizeptoren entsteht ein Automatismus, der dann rein mechanisch nicht mehr zu unterbrechen ist [6].
Bei 10-15 % der Patienten mit einem Bandscheibenvorfall besteht eine Operationsindikation [6].
Zu unterscheiden sind Operationstechniken mit direkter Dekompression, die durch die Entfernung des Vorfalles druckentlastend wirken - wie die mikrochirurgisch, endoskopische Bandscheibenoperation - und Techniken mit indirekter Dekompression, die auf Herabsetzung des intradiskalen Druckes beruhen, wie die Chemonukleolyse, die perkutane Discektomie und die Laser-Discektomie.
Bei der Chemonukleolyse erfolgt eine enzymatische Auflösung des Nucleus pulposus zum Beispiel mit Chymopapain, welches zur Abnahme des Wasserbindungsvermögens und so zur Verminderung des intradiskalen Druckes führt. Dieser Eingriff ist aufgrund der hohen Komplikationsrate sehr umstritten.
Die Perkutane Nukleotomie erfolgt mit Hilfe eines posterolateralen flachen Zugangs und eines zweiten, der Arbeitskanüle gegenüberliegenden Zuganges für das Endoskop. Auf diese Weise soll eine kontrollierte direkte Entfernung des Bandscheibenvorfalles erfolgen. Der Bandscheibenvorfall wäre bei einem geraden Zugang mit geraden Instrumenten aufgrund der dorsalen Position nicht fassbar.
Mit Hilfe einer Nadel wird bei der Laser-Discektomie der Bandscheibe perkutan YAG-Laserenergie zugeführt. Die Vaporisation führt zur Herabsetzung des intradiskalen Druckes. Noch während des Laservorganges soll es zur Beschwerdefreiheit des Patienten kommen [6].
Bei der mikrochirurgischen Discektomie/Nukleotomie stellen Operationsmikroskop, mikrochirurgisches Instrumentarium und eine verfeinerte präoperative Diagnostik die wichtigsten Elemente für eine minimale Gewebetraumatisierung und präzise Entfernung der den Spinalkanal einengenden Strukturen dar. Die Vorteile der mikrochirurgischen Operationstechnik gegenüber der makroskopischen liegen in einem kleineren Zugang mit geringerer Traumatisierung der Muskulatur, einem geringeren Blutverlust durch eine exakte Blutstillung der epiduralen Gefäße, einer optimalen Ausleuchtung des Operationsfeldes und führen somit zu einer guten Übersicht anatomischer Strukturen. Die Gefahr von ungewollten Gewebsverletzungen und Blutungen wird dadurch reduziert [63,64].
Auf die Operationstechnik wird im Teil Material und Methoden näher eingegangen.
1.1.5 Konventionelle postoperative Schmerztherapie: Die Patienten erhalten je nach Anordnung des behandelnden Neurochirurgen häufig Paracetamol und Medikamente aus der Gruppe der NSAR als Bedarfsmedikation. Darüber hinaus werden zum Teil zentral wirksame Analgetika wie Piritramid oder Tramadol zur Intensivierung der Schmerztherapie eingesetzt [84].
1.1.6 Outcome: Eine Bandscheibenoperation verbessert nicht in jedem Fall die Symptomatik.
Wilkinson [56] prägte im Zusammenhang mit chronischen Rückenschmerzen, sowohl bei konservativer, als auch operativer Behandlung die Bezeichnung „failed back syndrome“. Hierbei handelt es sich nicht um eine Diagnose, vielmehr um einen Ausdruck über den Zustand von Patienten, die an chronischen Rückenschmerzen nach einem akuten lumbalen Bandscheibenprolaps leiden. Eine hohe Zahl von Patienten (10-60%), die sich einer konservativen oder operativen Behandlung unterzogen, zeigten nach Monaten bis Jahren Anzeichen eines „failed back syndrome“ [57,58]
Laut Merk et al. [81] rechnet man in den USA bei jährlich 300.000 offenen Erstoperationen an der lumbalen Bandscheibe mit 15% signifikanten postoperativen Beschwerden, die dann als „failed back surgery syndrome“ bezeichnet werden. Rund 70 bis 80% der an der Bandscheibe operierten Patienten geben gute bis sehr gute Behandlungsergebnisse an, etwa 90% aller Patienten sind nach der Operation beschwerdefrei oder die Beschwerden haben sich zumindest wesentlich durch die Operation gebessert.
Ungefähr 5% der Patienten mussten sich einer Reoperation unterziehen [4,6,82].
Die nach der Operation anhaltenden oder nach kurzer Zeit wieder auftretenden Schmerzen sind auf mehrere Faktoren zurückzuführen: Zum einen ist zu bedenken, dass ein Bandscheibenvorfall nur an einer vorgeschädigten Bandscheibe entstehen kann, die per se weiter bestehende Schmerzen bereiten kann. Eine Nukleotomie bedeutet somit keine Restauration der vorgeschädigten Wirbelsäule. Zum anderen stellt eine zu großzügige Indikationsstellung zur Operation einen weiteren Risikofaktor dar.
So sind erfahrungsgemäß Operationen mit schlechten Ergebnissen belastet bei Bandscheibenschäden, die lang andauernde Beschwerden bereitet haben und sich über lange Zeit nicht durch konservative Behandlung ausreichend bessern ließen, bzw. immer wiederkehrten. Diese schlechten Ergebnisse beruhen wahrscheinlich auf einer lange andauernden Nervenwurzelschädigung, welche operativ nicht mehr vollständig zu beheben ist [82]. Darüber hinaus kann natürlich auch das nach einer Operation im Bereich der Nervenwurzel entstehende Narbengewebe zu radikulären Schmerzen führen [5]. Die operationsbedingte Imobilisation stellt einen weiteren Risikofaktor dar.
1.2 Pharmaka
1.2.1 Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): Die in den sechziger Jahren entwickelten Nicht- steroidalen Antirheumatika (NSAR) sind aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkungskomponente insbesondere in der Behandlung entzündlicher Prozesse, vor allem des rheumatischen Formenkreises, indiziert. So haben sich die NSAR vor allem in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthritis etabliert. Auch im Rahmen verschiedener Schmerzzustände (z.B. Kopf- und
Zahnschmerzen) und zur Fiebersenkung werden die NSAR häufig verordnet. Insbesondere bei Schmerzen, die oft erst auf höhere Opioiddosen ansprechen, zum Beispiel bei Knochenmetastasen, Gallenkoliken und Nierenkoliken [8] haben sich die NSAR bewährt. Die NSAR sind für ihre gute Analgesie und ihren Opioid-sparenden Effekt [9] bekannt. In der Schmerzbehandlung nach gynäko- logischen und orthopädischen Operationen haben sie ebenfalls ihre Wirksamkeit bewiesen [10,11].
Die NSAR erzielen ihren analgetischen und antiphlogistischen Effekt durch die Hemmung der Cyclooxygenase und den Eingriff in die Prostaglandinbiosynthese:
Die Arachidonsäure-Kaskade ist das wichtigste aus Phospholipiden abgeleitete Messengersystem und spielt in der Zellphysiologie eine Schlüsselrolle. Katalysiert durch die Cyclooxygenase entsteht aus Arachidonsäure zunächst das Prostaglandinperoxid PGG2. Mittels Peroxidase wird PGG2 in PGH2 überführt. Aus PGH2 können dann Prostaglandine (in zahlreichen Geweben), Thromboxan A2 (in Thrombozyten) und Prostacyclin (im Gefäßendothel) gebildet werden. Die Prostaglandine tragen als inflammatorische Mediatoren zur Schmerzentstehung bei. Die zuvor beschriebene Kaskade wird zum Beispiel bei Gewebstraumen in Gang gesetzt und kann durch Hemmung der Cyclooxygenase mittels NSAR geblockt werden (Abb.4) [12].
Das Enzymsystem der Cyclooxygenase besteht aus zwei Isoformen, der Cyclooxygenase 1 (COX 1) und Cyclooxygenase 2 (COX 2). Die COX 1 wird unter physiologischen Bedingungen, der genetischen Veranlagung entsprechend, überall im Körper exprimiert. Sie nimmt im Körper homöostatische Aufgaben wahr und wird deshalb auch als „housekeeping“ Enzym bezeichnet. So ist sie an der Produktion von Thromboxan A2 in den Thrombozyten beteiligt, welches die Thrombozytenaggregation stimuliert. Über die Prostaglandin E2 –Produktion greift die COX 1 in die Hämodynamik und die Wasser-Elektrolytbalance der Nieren ein. Das von der COX 1 produzierte Prostaglandin in der Magenschleimhaut nimmt protektive Aufgaben wahr, zum Beispiel durch Limitierung der Säureproduktion [13,14].
Im Gegensatz dazu wird die COX 2 in vielen Geweben erst unter inflammatorischen Bedingungen exprimiert. Über die Prostaglandinproduktion trägt sie zur Schmerzentstehung und Aufrechterhaltung der Entzündung bei. Glucocorticoide führen zu ihrer Abnahme. Unter Normalbedingungen ist die COX 2 – Produktion begrenzt [14,15]. Eine COX 2 - Expression konnte in Nieren, Gehirn, Knochen, Lungen und den weiblichen Keimzellen nachgewiesen werden, wo das Enzym offensichtlich auch teilweise unter physiologischen Bedingungen vorkommt und regulativ wirksam ist. So weiß man heute, dass die COX 2 eine wichtige Rolle bei der normalen Nierenfunktion erfüllt, indem sie etwa in
hypovolämischen Zuständen oder unter diuretischer Therapie das Reninsystem hochreguliert [12,13].
Der Nachweis eines COX 2 Anstiegs konnte zum Beispiel im synovialen Gewebe an Rheumatoider Arthritis erkrankter Patienten erbracht werden. Auch im Tiermodell konnte bei entzündlichen Arthritiden ein COX 2 Anstieg parallel zur Prostaglandinproduktion und den klinischen Zeichen einer Entzündung beobachtet werden. In in vitro Experimenten zeichnete sich eine Zunahme der COX 2- Produktion nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen, wie Interleukin 1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) ab. Sie konnten in vielen verschiedenen Zellen, inklusive Synovialzellen, Endothelzellen, Chondrozyten, Osteozyten und Monozyten/Makrophagen nachgewiesen werden [14].
In Abb. 5 sind die Wirkungen der beiden Cyclooxygenasen noch einmal zusammengefasst.
Die traditionell verwendeten NSAR, wie zum Beispiel Ibuprofen und Diclofenac, hemmen beide Isoenzyme. Durch Hemmung der COX 2 erzielen sie eine gute antiinflammatorische und analgetische Wirkung, werden jedoch über die Hemmung der COX 1 mit gastrointestinalen und renalen Störungen
Abb.4 [12]
Die Arachidon- säure Kaskade
in Zusammenhang gebracht. Ferner stellt die Hemmung der Thrombozytenaggregation ein erhöhtes Blutungsrisiko dar. Mit der Entwicklung von selektiven COX 2-Hemmern, wie zum Beispiel dem Celecoxib und Rofecoxib sollten die unerwünschten Nebenwirkungen der traditionellen NSAR reduziert werden. So beschreibt Vane [17], dass der Wirkungsbereich der NSAR gegen COX 1 im Vergleich mit COX 2 in antiinflammatorischen Dosen für den Umfang der Nebenwirkungen verantwortlich ist. Medikamente, die eine höhere Potenz gegenüber COX 2 und einen besseren COX 2/COX 1 Aktivitätsquotienten besitzen, erzielen eine bessere antiinflammatorische Wirkung mit weniger Seiteneffekten. Epidemiologische Studien belegen einen deutlichen Zusammenhang zwischen gastrointestinalen Nebenwirkungen und dem COX 2/COX 1 Aktivitätsquotienten. Je COX 2- selektiver eine Substanz ist, desto kleiner ist das angegebene Verhältnis.
Die kristalline Struktur der beiden Isoformen der Cyclooxygenasen ist erstaunlich ähnlich. Differenzen bestehen in der Expression und Regulation von COX 1 und COX 2 aufgrund von Variationen in der Genstruktur und den regulatorischen Regionen [14]. So befindet sich in Position 523 in der COX 1 ein Isoleucinmolekül und in der COX 2 ein Valinmolekül. Das kleinere Valinmolekül in COX 2 lässt in der Wand des Kanals eine Lücke, die den Zugang zu einer Seitentasche ermöglicht, von der man
annimmt, dass sie die Bindungsstelle vieler selektiver Substanzen ist [16].
Die Kinetik der COX 2 -Hemmung unterscheidet sich ebenfalls von der der COX 1. Die COX 1- Hemmung tritt augenblicklich ein und ist kompetitiv reversibel. Die COX 2 -Hemmung hingegen ist zeitabhängig, die Selektivität entwickelt sich innerhalb von 15-30 Minuten und ist danach im Wesentlichen irreversibel [16].
Zusammengefasst: Die COX 1 ist für die Prostaglandinproduktion verantwortlich, welche für die homöostatischen Funktionen von Bedeutung ist. Die COX 2 wird streng durch Zytokine, Mitogene und Glucocorticoide reguliert, welche wahrscheinlich eine Rolle in physiologischen und Abb. 5 [17]
Funktionen der Cyclooxygenasen
pathologischen Prozessen spielt, charakterisiert durch den Anstieg der lokalen Prostaglandin- Produktion. Man kann annehmen, dass die selektive pharmakologische Inhibition der COX 2 mit Aufrechterhaltung der COX 1- Funktion die Prostaglandin-Produktion, welche zum Schutz der gastrointestinalen Mucosa und der normalen Thrombozytenfunktion von Bedeutung ist, nicht berührt, aber wahrscheinlich wichtige Nieren- und Endothelfunktionen behindert, die wesentlich an die Aktivität der COX 2 gebunden sind. Die Prostaglandine, die für die Entzündung und pathologischen Prozesse verantwortlich sind, werden jedoch eliminiert [14].
1.2.2 Einsatz der NSAR im Rahmen der multimodalen/vorbeugenden Schmerztherapie:
Die NSAR stellen einen Hauptbestandteil im Management des akuten Schmerzes dar. Sie haben sich sowohl in der Behandlung des chronischen Schmerzes, als auch in der Reduktion der postoperativen Entzündungsreaktion als sehr wirksam erwiesen [18,19]. Sie sind hoch effizient in der postoperativen Schmerzbehandlung von orthopädischen und gynäkologischen Operationen [10,11].
Ibuprofen, ein Prototyp der NSAR, hat im Rahmen von Zahnoperationen eine analgetische Aktivität bei einer Dosis von 200 bis 800 mg über eine Aktivitätsdauer von 4-6 Stunden gezeigt. Die Gabe vor Einsatz des Schmerzes führte zur Verzögerung des Schmerzbeginns und zur Abschwächung der Schmerzstärke [20,21]. Ibuprofen minderte ferner die Schwellung für die ersten 2-3 postoperativen Tage.
Dem guten antiinflammatorischen und analgetischen Effekt treten die Nebenwirkungen der traditionellen NSAR entgegen: Gastrointestinale Störungen wie Dyspepsie, gastrointestinale Erosionen und Ulzerationen stellen die am meisten verbreiteten Nebenwirkungen der NSAR dar und sind mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden. Die COX 1 wird in die gastrointestinale Mucosa ausgeschüttet und katalysiert den ersten Schritt in der Synthese von Prostaglandinen (PGE2 und PGI2), welche die Integrität der gastrointestinalen Mucosa bewahren. Durch Hemmung der COX 1 und der dadurch supprimierten Prostaglandinsynthese können NSAR die zuvor beschriebenen gastrointestinalen Störungen verursachen [22,23].
Ebenso signifikant sind die renale Beeinträchtigung und das erhöhte Risiko für postoperative Blutungen. Im Falle der Thrombozyten führt die Hemmung der COX 1 durch nichtselektive NSAR zur Verringerung des Thromboxans A2 (TXA2), ein zentraler Stimulator der Plättchenaggregation und der Vasokonstriktion. Alle Elemente der renalen Funktion können durch Prostaglandine beeinflusst werden. Unter normalen Bedingungen spielt die Prostaglandinsynthese in der Aufrechterhaltung der renalen Funktionen jedoch eine untergeordnete Rolle [22,23]. Im Tierversuch hatte die Reduktion des renalen Prostaglandinspiegels kaum Auswirkungen auf die Nierenfunktion [24]. Die renalen Effekte der NSAR sind von Therapiedauer und Dosis abhängig. Erst wenn renale Störungen in Fluss- oder Elektrolytbalance vorliegen (wie etwa bei Hypovolämie), gewinnt das Prostaglandin an Bedeutung.
Kompensatorisch steigen die vasodilatatorischen Prostaglandine zur Aufrechterhaltung der renalen Durchblutung an. NSAR, wie zum Beispiel das Indomethacin, zeigten eine Abnahme der
glomerulären Filtrationsrate (GFR) und des effektiven Plasmaflusses bei gestörter Nierenfunktion [22]. Im Gegenzug kommt es dann zur Erhöhung des Plasmakreatinins, des Harnstoffs und des Kaliums. Gefährdet sind vor allem Patienten mit einem reduzierten zirkulierenden Volumen, ältere Patienten und solche mit renalen Dysfunktionen [26]. Auch im Zusammenhang mit einer Narkose und Operation kann nach Verabreichung von NSAR ohne die COX vermittelte Kontrolle des renalen Blutflusses ein erhöhtes Risiko der renalen Ischämie bestehen. Im Tierversuch war der Effekt der COX-Inhibition auf die glomeruläre Filtrationsrate und den renalen Blutfluss beim narkotisierten Tier
ausgeprägter als beim wachen [22, 27].
Asthmatische und allergische Reaktionen sind eher selten. Bei Asthmatikern kann die Gabe von NSAR jedoch zu akuten Bronchospasmen führen [22].
Die selektiven COX 2-Hemmer haben gegenüber den traditionellen NSAR den Vorteil eine signifikant geringere Gastrotoxizität und keinen Effekt auf die Thrombozytenaggregation zu haben [28, 29]. Im Hinblick auf die renale Funktion bieten die selektiven COX 2-Hemmer keinen klinisch relevanten Vorteil [30]. In der Niere wurde die Expression beider COX-Isoformen nachgewiesen. Somit führen die COX 2-Hemmer ebenso wie die traditionellen NSAR zur Reduzierung der Natriumausscheidung und können ein akutes Nierenversagen verursachen. Betroffen sind vor allem Patienten, deren Nierendurchblutung bei Hochregulation des Reninsystems prostaglandinabhängig ist [31]. Die Rolle der Prostaglandine in der Niere wird in Abb. 6 veranschaulicht.
Die COX 2 produziert Prostaglandin E2 (PGE2), welches die Salz- und Wasser-Reabsorption im medullären dicken aufsteigenden Ast der Henle-Schleife hemmt. Die Blockade der Prostaglandinproduktion durch die NSAR inhibiert somit die Salzausscheidung. NSAR können außerdem die Natriumausscheidung durch Herabsetzung der GFR und durch einen veränderten medullären Blutfluss hemmen. Beim Menschen stellen Ödeme, Salz- und Wasserretention, sowie Hypertension die am meisten verbreiteten mit NSAR assoziierten renalen Nebeneffekte dar. Betroffen sind 2-5% der Patienten [32].
Abb.6 [32]
Die Rolle der Prostaglandine in der Niere
Ferner schreiben Goodman et al. [33] den selektiven COX 2- Hemmern ähnlich wie den traditionellen NSAR eine Hemmung des Knochenwachstums zu. So führte Rofecoxib im Tierversuch zur Abnahme der Osteoblasten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auch Chirurgen raten von der Verwendung von COX 2-Hemmern bei Wirbelsäulenversteifung ab, da sie einen inhibitorischen Effekt auf die Knochenheilung haben sollen [34].
Aufgrund der deutlich reduzierten Gastrotoxizität und des nicht vorhandenen Einflusses auf die Blutgerinnung etablieren sich die selektiven COX 2-Hemmer in der multimodalen Schmerztherapie immer mehr. So erwies sich zum Beispiel die perioperative Gabe des COX 2-Hemmers Rofecoxib beim Einsatz von Kniegelenksprothesen als effektive Komponente der multimodalen Analgesie.
Opiatverbrauch, Schmerzen, Erbrechen und Schlafstörungen konnten reduziert und der Bewegungsradius des Knies postoperativ verbessert werden [40]. Ferner wurde das Rofecoxib auch in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie präoperativ bei Bandscheibenoperationen (Microdiscektomie & Laminektomie) eingesetzt: So fanden Bekker et al.
[41] heraus, dass die zweimalige Gabe von 50 mg Rofecoxib den postoperativen Morphinverbrauch signifikant reduzierte. Auf einer Skala von 0 bis 10 gaben signifikant mehr Patienten in der Placebogruppe ihren postoperativen Schmerz höher als sieben an. Außerdem benötigten die Patienten der Rofecoxib-Gruppe weniger postoperative Schmerzmittel nach Entlassung aus dem Aufwachraum.
Die Gabe von Rofecoxib hatte in dieser Studie allerdings keinen Einfluß auf die Aufenthaltsdauer im Aufwachraum und im Krankenhaus.
1.2.3 Celecoxib: Celecoxib ist ein spezifischer hoch-selektiver COX 2-Inhibitor mit 300 bis 400- fach höherer Affinität zu COX 2 als zu COX 1 [35]. 1998 erhielt Celecoxib seine Zulassung von der
FDA in den USA und ist seit Mai 2000 auch in Deutschland zugelassen [16,36].
Celecoxib ist eine auf 1,5-Diarylpyrazol basierende Substanz, deren chemische Strukturformel in Abb.
7 dargestellt ist.
Celecoxib wird mit einer tmax von 2-3 Stunden rasch resorbiert. Es wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert. Die Eliminations- Halbwertszeit beträgt 8-12 Stunden [16,36].
Celecoxib wird in der Leber durch Hydroxy- Lierung, Oxidation und teilweise Glucuroni- dierung metabolisiert. Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktions- störung einen durchschnittlichen Anstieg der
Cmax von Celecoxib um 53%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mäßigen
Funktionseinschränkungen korreliert am ehesten mit deren Albuminwerten [36].
Abb. 7: Die chemische Strukturformel von Celecoxib [23]
Das Celecoxib hat sich als analgetisch und antiphlogistisch wirksames NSAR gezeigt, das den traditionellen NSAR nahezu gleichwertig ist. Die Gastrotoxizität und der Einfluss auf die Thrombozyten sind jedoch deutlich reduziert [23]. In der CLASS-Studie (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) [29] hat das Celecoxib in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthritis eine den traditionellen NSAR vergleichbare Wirkung gezeigt. Auch in der Schmerzbekämpfung nach Zahnextraktionen waren Einzeldosen von 100 oder 400 mg Celecoxib wirksamer als Placebo und ebenso wirksam wie ASS [37,38].
Reuben und Connelly [42] untersuchten den postoperativen analgetischen Effekt von Celecoxib und Rofecoxib bei Wirbelsäulenversteifungen. 200 mg Celecoxib, 50 mg Rofecoxib oder Placebo wurden einmalig eine Stunde vor Narkoseeinleitung verabreicht. Beide Medikamente, das Celecoxib und das Rofecoxib erzielten einen ähnlichen analgetischen Effekt in den ersten 4 postoperativen Stunden, wobei das Rofecoxib anschließend einen ausgedehnteren analgetischen Effekt demonstrierte. Der Gesamtmorphinverbrauch war in der Placebo-Gruppe signifikant höher als in der Celecoxib und Rofecoxib-Gruppe. Die Morphindosis war jedoch in 5 von 6 Messzeitpunkten in der Rofecoxib- Gruppe signifikant niedriger als in der Celecoxib-Gruppe. Es liegt also eine signifikante analgetische Wirkung des Celecoxib vor, wobei das Rofecoxib in seiner Wirkstärke und Wirkdauer in dieser Untersuchung dem Celecoxib überlegen war.
Bezüglich der Nebenwirkungen von Celecoxib kam die CLASS-Studie zu folgenden Ergebnissen: Bei Patienten, die kein niedrig dosiertes Aspirin einnahmen, war das Risiko gastrointestinaler Ereignisse, inklusive Ulzerationen bei Einnahme von Celecoxib signifikant reduziert gegenüber denen, die herkömmliche NSAR wie Ibuprofen und Naproxen bekamen [29].
Das Celecoxib hat verglichen mit Placebo keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit [16,39].
Die selektiven COX 2- Hemmer haben einen ähnlichen Effekt auf die Nieren wie die nichtselektiven NSAR. So ergab die CLASS- Studie, dass der gleiche Prozentsatz an Patienten bei Celecoxib- Einnahme und der Einnahme von nichtselektiven NSAR als Nebenwirkung die Entwicklung peripherer Ödeme zeigten. Der Prozentsatz von Patienten mit Nebeneffekten der arteriellen Hypertonie war bei Behandlung mit Celecoxib signifikant niedriger [29].
In einigen Studien wird ferner auf ein erhöhtes cardiovaskuläres Risiko bei Einnahme der selektiven COX 2-Hemmer hingewiesen. Aufgrund der selektiven COX 2-Hemmung und Aussparung der COX 1 nimmt die Prostacyclinproduktion ab, während die Thromboxanproduktion ungehemmt weiterläuft und somit ein erhöhtes Thrombose- und Herzinfarktrisiko darstellt [28,29]. In der CLASS- Studie ergaben sich allerdings keine Differenzen in der Inzidenz von Myokardinfarkten zwischen Celecoxib und den nichtselektiven NSAR [29].
1.2.4 Dexamethason: Dexamethason gehört der Medikamentengruppe der Glucocorticoide an. Die Glucocorticoide gehören zu den wirksamsten Modulatoren von Entzündungsprozessen und Immunfunktionen. Die Wirkung der Glucocorticoide ist stark dosis- und zeitabhängig [43]. Die Wirkmechanismen beschreibt Buttgereit [43] in gekürzter Form wie folgt: Nach derzeitigem Erkenntnisstand entfalten die Glucocorticoide ihre Wirkung über zwei unterschiedliche Mechanismen, dem genomischen und dem nichtgenomischen Wirkmechanismus. Im genomischen Wirkmechanismus gelangen die Glucocorticoide durch Diffusion sehr rasch in die Zelle, wo sie an ubiquitär exprimierte zytosolische Rezeptoren binden und so zur Entstehung eines aktiven Steroid-Rezeptor-Komplexes führen. Dieser bindet im Zellkern an spezifische Stellen der DNA und führt so zur Synthese von Regulatorproteinen, wie zum Beispiel dem Interleukin-10 (IL-10). Neben derartiger Stimulierung hemmen die Glucocorticoide aber auch die Transkription einiger Gene. Ein wichtiges Beispiel ist die Hemmung der Synthese proinflammatorischer Zytokine [43]. Durch Hemmung der Phospholipase A2
(Abb. 4) werden beide Pfade der inflammatorischen Kaskade geblockt, sowohl der Lipooxygenase- als auch der Cyclooxygenaseweg. Die Folge ist eine Suppression der Prostaglandinproduktion [12,49].
Diese genomischen Wirkungen werden frühestens 30 Minuten nach Rezeptorbindung beobachtet und erreichen ihr Maximum erst nach 6-8 Stunden. Diese Wirkungen werden durch alle therapeutischen Dosierungen ausgelöst. Im Gegensatz zu den genomischen treten die nichtgenomischen Wirkungen schon innerhalb von Sekunden oder Minuten auf. Als Wirkmechanismen werden eine „spezifische“
Wirkung über Membranrezeptoren (schon bei relativ niedrigen Konzentrationen) und eine
„unspezifische“ Wirkung durch physikochemische Wechselwirkungen mit biologischen Membranen (nur bei hohen Dosen) vermutet. Glucocorticoide führen zu einer großen Zahl an erwünschten und unerwünschten Wirkungen, welche in Abbildung 8 und 9 dargestellt sind [43].
Im Rahmen der multimodalen Schmerztherapie liegen folgende Studien über die Anwendung von Glucocorticoiden vor:
Dexamethason 8 mg wurden als Einzelgabe prophylaktisch oral 2 Stunden vor Zahnextraktion verabreicht. Die Dexamethasongabe führte zur signifikanten Reduktion der postoperativen Schmerzen nach 4 Stunden und die Patienten benötigten keine zusätzlichen Opioide in der postoperativen Periode.
Die Inzidenz der Schwellung wurde ebenfalls deutlich gesenkt. Das Auftreten postoperativer Übelkeit und Erbrechen nahm ebenfalls signifikant ab [44].
Über die Wirkung von Glucocorticoiden bei Bandscheibenoperationen liegen verschiedene Studien mit unterschiedlichen Ergebnissen vor: Während Naylor et al. [45] bei präoperativer Verabreichung von Dexamethason in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie keinen signifikanten Effekt in der postoperativen Periode feststellen konnten, liegt bei Watters et al. [46] ein deutlicher Effekt vor. In der randomisierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten 6 mg Dexamethason vor Beginn der Bandscheibenoperation. Die Gaben des Steroids wurden postoperativ fortgesetzt. Die Studie zeigte einen deutlich positiven Effekt des Dexamethasons. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme des postoperativen Schmerzmittelbedarfs, und die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus verkürzte sich deutlich. Ferner zeichnete sich eine selektive signifikante Reduktion der Beinschmerzen ab, während kein signifikanter Effekt bei den Rückenschmerzen vorlag. Man nimmt an, dass der antiinflammatorische Effekt vom Dexamethason selektiv den Schmerz der Nervenwurzelirritation linderte. In einer weiteren Studie platzierten Glasser et al. [47] intraoperativ 80 mg des Corticosteroids Depo-Medrol direkt über der gereizten Nervenwurzel nach erfolgter Discektomie. Zusätzlich wurden 30 ml des Lokalanästhetikums Bupivacain 0,25 % in die paraspinale Muskulatur infiltriert. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, verkürzte sich der Krankenhausaufenthalt signifikant.
Ferner reduzierte sich der postoperative Analgetikabedarf gegenüber den Vergleichsgruppen.
McPhee et al. [48] stellten fest, dass eine intraoperative Verabreichung von Glucocorticoiden bei Patienten, die sich einer rekonstruktiven oder palliativen Operation bei spinalen Metastasen
Abb. 9 : Unerwünschte Wirkungen der Glucocorticoide [43]
Erwünschte Wirkungen der Glucocorticoide:
o Hemmung des Zutritts von
Leukozyten zum Entzündungsgebiet (Chemotaxis ↓, Migration ↓)
o Interferenz mit den Funktionen der Immunzellen (z.B. Antigenpräsentation ↓, Zytokinsynthese- und effekte ↓) o Unterdrückung von Produktion und
Wirkung humoraler
Entzündungsfaktoren (COX 2-Hemmung)
Unerwünschte Wirkungen der Glucocorticoide:
o Exogenes Cushing-Syndrom
o Elektrolytverschiebungen und Ödeme o Arterielle Hypertonie
o Verschlechterung einer diabetogenen Stoffwechsellage
o Erhöhtes Infektionsrisiko o Störungen der Wundheilung
o Atrophie des subkutanen Gewebes und erhöhte Kapillarfragilität
(Corticoidhaut), Steroidakne o Myopathie
o Osteoporose
o Aseptische Knochennekrosen o Wachstumshemmung bei Kindern o Menstruationsstörungen
o Psychische Störungen (Dysphorie und Psychosen)
o Posteriore subkapsuläre Katarakte und Glaukom
o Gastrointestinale Toxizität Abb. 8: Erwünschte Wirkungen der
Glucocorticoide
unterzogen, einen signifikanten Risikofaktor für das Auftreten postoperativer Infektionen darstellte.
Das Ergebnis dieser Arbeit erinnert daran, dass Glucocorticoide ein Risiko für die normale Wundheilung darstellen können. Ihre Verabreichung etwa ab dem dritten postoperativen Tag gilt in dieser Hinsicht als relativ sicher.
1.3 Die präemptive Analgesie im Sinne einer multimodalen Schmerztherapie
: Die präemptive Analgesie kann nach Kissin [50] als eine Behandlung definiert werden, dievor der Operation beginnt; wobei präemptiv als präventive (auch wirksame) Maßnahme zu verstehen ist und sich nicht nur auf den Zeitraum vor der Operation bezieht.
eine Entstehung der zentralen Sensibilisierung durch die Inzisionsverletzung verhindert (umfasst die Zeit während der Operation ohne die postoperative Periode)
eine Entstehung der zentralen Sensibilisierung durch die Inzision und körpereigenen Inflammationsprozesse verhindert (umfasst den Zeitraum der Operation und die initiale postoperative Periode).
Der letzte Teil der Definition bezieht eine effektive postoperative Schmerzbehandlung mit ein.
Wie kommt es im Rahmen von Operationen überhaupt zur Schmerzentstehung? Im Bereich der Gewebsverletzung (zum Beispiel durch den Schnitt mit dem Skalpell) kommt es auch zur Schädigung von kleinen Nervenfasern. Die afferenten Nozizeptoren (A-Delta und C-Fasern) sind Nervenendigungen in der Peripherie, die normalerweise eine hohe Reizschwelle besitzen. Ein Schmerzempfinden kann durch direkte Stimulation dieser Nervenendigungen produziert werden, wobei die körpereigene Entzündungsreaktion aufgrund des Operationsgeschehens eine periphere Sensibilisierung hervorruft und dabei die Sensibilität dieser Nozizeptoren erhöht. Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren, welche die Nozizeptoren triggern, vermehrt afferente Impulse über das Ganglion der Hinterwurzel zum Rückenmark zu senden. Diese Nervenfasern produzieren dann Neuropeptide, wie z.B. Substanz P, welche einen peripheren und zentralen Effekt ausüben. Es entsteht eine erhöhte Empfindlichkeit der Afferenzen für noxische Reize. Ferner steigern die auf Rückenmarksebene wiederholt eintreffenden Impulse die Aktivität und Empfindlichkeit nozizeptiver Neurone [12,51,52]. Repetitive noxische Stimuli bewirken eine zunehmend lange Entladung der Rückenmarksneurone, die schließlich den eintreffenden Reiz um mehrere Minuten überdauern können. Dieses Phänomen der Langzeitpotenzierung wird als „wind-up“ bezeichnet [51,52,53]. Für diese synaptische Langzeitpotenzierung ist vor allem ein über Substanz P und Glutamat wirkender Mechanismus verantwortlich, der über die Einwirkung auf NMDA (N-methyl-D- aspartate) und NK1-Rezeptoren zum erhöhten Calcium-Einstrom in die Zellen führt und somit eine erhöhte Erregbarkeit bewirkt [51].
Klinisch äußern sich die zuvor beschriebenen Mechanismen in Form der so genannten Hyperalgesie:
Im Bereich der Gewebsverletzung werden bei der primären Hyperalgesie normalerweise schwach
schmerzhafte Reize als stark schmerzhaft empfunden. Bei der sekundären Hyperalgesie ist auch das benachbarte „gesunde“ Gewebe von der Überempfindlichkeit betroffen. Die primäre Hyperalgesie beruht auf Veränderungen der Rezeptorenfelder im Verletzungsgebiet, während bei der sekundären Hyperalgesie auch benachbarte Rezeptorenfelder aufgrund veränderter ZNS-Prozesse rekrutiert werden [51].
Vom klinischen Bild einer Allodynie spricht man, wenn nicht schmerzhafte Reize, wie zum Beispiel das Berühren der Haut als schmerzhaft empfunden werden. Die Allodynie wird zum einen durch das zuvor erklärte „wind-up“ Phänomen hervorgerufen [52], zum anderen durch eine strukturelle Reorganisation auf Höhe des zweiten Neurons. An Stelle der durch die Gewebsverletzung zerstörten C-Fasern werden ß-Fasern im zweiten Neuron verschaltet, wodurch sich auch das schmerzhafte Empfinden bei Berührung erklären lässt [83].
Die präemptive Analgesie versucht, die Etablierung der zuvor erklärten Sensibilisierungsvorgänge zu verhindern. Werden Analgetika schon vor Beginn des noxischen Stimulus appliziert, können sie Inzidenz und Stärke von Schmerzen vermindern. In Tierexperimenten konnten Woolf und Wall [54]
erstmals zeigen, dass Opioide eine Steigerung der Erregbarkeit von Hinterhornneuronen effektiver verringern, wenn sie vor Applikation eines elektrischen Stimulus statt danach verabreicht werden. Um auch den durch den Gewebeschaden erzeugten und unterhaltenen noxischen Input präemptiv auszuschalten und einer zentralen Sensibilisierung vorzubeugen, ist die Wirkung der Analgetika vor und während des noxischen Stimulus erforderlich [55].
Die multimodale, protektive Analgesie versucht mit Hilfe einer Kombination verschiedener Techniken und Substanzen, wie zum Beispiel regionalanästhesiologischen Verfahren und der Kombination von NSAR und Opioiden und ggf. weiteren Wirkstoffgruppen o.g. Sensibilisierungsprozesse einzuschränken und ein gutes postoperatives Schmerzmanagement mit möglichst wenigen Nebenwirkungen zu erzielen. Dieser multimodale Therapieansatz soll nicht nur die Zufriedenheit der Patienten verbessern, sondern kann auch zur schnelleren Rekonvaleszenz, zur Verkürzung des postoperativen Aufenthalts und zur früheren Entlassung der Patienten führen [12].
Die multimodale, protektive Schmerztherapie bedient sich beispielsweise folgender Therapieoptionen [12,51]:
Die peripher und neuroaxial verabreichten Lokalanästhetika (LA) stellen einen effizienten nicht-opioid pharmakologischen Ansatz der peri- und postoperativen Analgesie dar. Neuroaxiale Techniken mit LA können die metabolisch-endokrinologische Stressantwort des Organismus am besten unterdrücken und stellen das wichtigste Element der intra- und postoperativen Schmerztherapie bei der sogenannten Fast-Track-Chirurgie dar.
Die NSAR haben sich, wie in den Abschnitten zuvor beschrieben, als Medikamente mit guter analgetischer Wirkung und Opioid-sparendem Effekt erwiesen. Zudem sind es die einzigen
Substanzen, die die inflammatorische Stressantwort des Organismus unterdrücken können.
NMDA-Rezeptor-Antagonisten, wie zum Beispiel das Ketamin oder Dextromethorphan, haben ebenfalls postoperative analgetische Effekte gezeigt. Anwendung finden sie ferner teilweise in der
Behandlung von nicht-opioidsensitiven neuropathischen oder krebsbedingten Schmerzen.
Die α2-Rezeptor-Agonisten haben sedative, anxiolytische, analgetische und hämodynamische Eigenschaften. Sie können sowohl systemisch als auch lokal eingesetzt werden. Zur Supplementierung von LA und Opioiden bei regionalanästhesiologischen Techniken werden sie häufig eingesetzt.
Die gute analgetische, peripher und zentral vermittelte Wirkung der Opioide ist bekannt, wenngleich ihr Einsatz durch ihr markantes Nebenwirkungsprofil limitiert ist. Gerade im Zusammenhang mit den Bemühungen um eine schnellere Rekonvaleszenzphase können ihre Nebenwirkungen wie Sedierung und Hemmung der gastrointestinalen Motilität kontraproduktiv sein. Aus diesem Grund wird bei einem Opioideinsparpotential von etwa 20 bis 30% die Kombination mit einem Nicht-Opioid- Analgetikum praktiziert.
Analgetische Effekte wurden auch schon bei den oben beschriebenen Glucocorticoiden beobachtet.
Sie werden gerne adjuvant in der perioperativen Phase verwendet.
Als nicht-pharmakologische Techniken finden zum Beispiel die Transcutane Elektro-Stimulation (TENS) und die Akupunktur Anwendung.
2. Fragestellung
Die konventionelle Schmerztherapie nach Bandscheibenoperationen sieht vor allem eine postoperative Schmerzmedikation meistens in Form von Paracetamol, NSAR und ggf. Opioiden, wie in der Einleitung beschrieben, vor.
Bei der präemptiven Schmerztherapie handelt es sich hingegen um eine intensivierte, protektive Therapie mit regelmäßiger oder kontinuierlicher Analgetika-Gabe, schon vor Operationsbeginn. Das Ziel der präemptiven Analgesie besteht in einer Verhinderung der peripheren und zentralen Sensibilisierung durch perioperative (prä-, intra- und postoperative) Reize.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, den Einfluss von perioperativ regelmäßig verabreichtem Celecoxib auf Inzidenz und Ausmaß operativer Schmerzen nach Bandscheiben-Operationen zu untersuchen. Ferner sollte herausgefunden werden, ob die in präemptiver Absicht vor Operationsbeginn erfolgte Gabe von Celecoxib zu einer Reduktion des postoperativen Opioid- Verbrauchs führt. Hierzu erhielten die Patienten in unserer Studie ein PCA-Gerät (patient controlled analgesia) mit Piritramid, welches die Patienten im Schmerzfall betätigen konnten. Außerdem sollte geprüft werden, ob positive Auswirkungen bezüglich des Schmerzempfindens in der Wundregion und ggf. (noch) bestehender radikulärer Schmerzen vorliegen.
Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob das protektiv gedachte Schmerzmanagement mit Celecoxib und Piritramid die Chronifizierungstendenz der Rückenschmerzen im Zeitraum von sechs Wochen und sechs Monaten nach der Operation verändert. Ferner sollte herausgefunden werden, welche Auswirkungen die Rückenschmerzen in diesem Zeitraum auf die Alltagsaktivitäten hatten.
In einer Subgruppenanalyse sollte untersucht werden, ob das nach intraoperativer Beurteilung durch den Operateur gegebene Dexamethason einen Einfluss auf den postoperativen Schmerz, die Hyperalgesiezone und den weiteren postoperativen Verlauf hat.
3. Material & Methoden
3.1 Patientenauswahl
: In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die an einem lumbalen einseitigen Bandscheibenvorfall litten, und die sich einer einseitigen standardisierten mikrochirurgischen Discektomie unterziehen mussten. Die Bandscheibenveränderungen wurden präoperativ durch einen Neurochirurgen anhand von CT- oder MRT- Untersuchungen, sowie myelographischen Darstellungen des Wirbelkanals klassifiziert. Die Klassifikation erfolgte nach den in Abb. 10 dargestellten Kriterien, welche sich in Studien von Hasenbring et al. (1994)[59] bei der Untersuchung von Bandscheibenvorfällen und deren Chronifizierungstendenz bewährt haben:Als Einschlusskriterien galten ferner ein Alter zwischen 18 und 70 Jahren, ein anästhesiologisches Risikoprofil der ASA-Klassifikation I-II, ein Bodymaßindex < 35, sowie normale Nieren-, Leber- und hämatologische Funktionen.
Die Ausschlusskriterien sind in Abb. 11 dargestellt.
Abb. 11: Ausschlusskriterien
1. leichte Protusion des Discus intervertebralis 2. ausgeprägte Protusion des Discus intervertebralis 3. Prolaps des Nucleus pulposus
4. Sequestierter Prolaps des Nucleus pulposus 5. Freier Sequester des Nucleus pulposus A nicht erkennbare Wurzelkompression
B deutlich erkennbare Wurzelkompression Abb. 10 Einteilung der
Bandscheibenvorfälle
• Rezidiv eines Bandscheibenvorfalls
• Drogen- und Alkoholabusus
• Psychiatrische Erkrankung
• Teilnahme an anderen Studien zur präemptiven Analgesie
• Starkes Übergewicht (BMI > 35)
• ASA- Klassifikation > II
• Aktuelles Krebsleiden
• Kontraindikationen gegenüber nicht-selektiven NSAR (z.B. florides gastrointestinales Ulcus, Asthma bronchiale, Niereninsuffizienz)
• Frühere Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber NSAR
• Chronische Einnahme von NSAR und/oder Einnahme innerhalb 24 h vor Operation
• Berufsunfähigkeitsverfahren
• Nicht deutschsprachige Patienten
Nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden geeignete Patienten über mögliche Nebenwirkungen des Celecoxibs aufgeklärt. Außerdem erhielt jeder Patient einen Aufklärungsbogen, in dem der Studienablauf und die möglichen Nebenwirkungen erläutert wurden. Ferner wurde ausdrücklich darauf hingewiesen, dass ein Teil der Patienten ein Scheinmedikament erhalten wird und die Zuteilung in die zwei Behandlungsgruppen rein zufällig erfolgt. Der Aufklärungsbogen ist im Anhang auf Seite 88 und 89 abgedruckt.
Anschließend wurde den Patienten die Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie ausgehändigt. Die Patienten wurden darüber informiert, dass sie jederzeit die Teilnahme an der Studie auch ohne Angabe von Gründen und ohne das Erleiden von Nachteilen beenden können. Der Einwilligungsbogen ist im Anhang auf Seite 90 abgedruckt.
Die Studie wurde der Ethik-Kommission der Medizinischen Hochschule Hannover (Fall-Nr. 2498) vorgelegt und im Januar 2001 genehmigt.
Die Durchführung der Studie begann im Januar 2001 und wurde mit der Befragung sechs Monate nach der Operation im Juni 2003 abgeschlossen.
3.2 Studienaufbau
: Es handelt sich um eine randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie. Der Randomisierungsplan wurde mittels eines Computers erstellt. Die Patienten erhielten je nach Randomisierungsplan entweder zwei Gaben Celecoxib 200 mg präoperativ und vier weitere Gaben postoperativ oder entsprechende Placebogaben in 12-stündlichem Abstand.Die Apotheke der Medizinischen Hochschule Hannover fertigte dem Celecoxib äußerlich identische Placebokapseln an. Die Placebo- und Celecoxibkapseln wurden dem Randomisierungsplan entsprechend von einer in die Befunderhebung nicht eingebundenen Person in Briefumschläge verpackt und dem Patienten am Vorabend der Operation überreicht. Weder die Patienten, noch die Anästhesisten und Chirurgen noch der Befunderheber waren über die Gruppenzugehörigkeit des Patienten informiert.
Die erste Gabe erfolgte am Abend vor der Operation, die zweite etwa eine Stunde vor Narkoseeinleitung. Die weiteren vier Gaben erfolgten in gleicher Dosierung in 12-stündlichem Abstand über weitere drei Tage nach der Operation. Weitere prä- oder postoperative Gaben von NSAR waren verboten.
Alle Patienten erhielten nach Rückkehr aus dem Aufwachraum eine mit Piritramid gefüllte Spritzenpumpe zur patientenkontrollierten Analgesie (PCA= patient controlled analgesia). Dieses etablierte Verfahren zur postoperativen Schmerztherapie ermöglicht es dem Patienten, aus einem programmierbaren Injektomaten per Knopfdruck eine zuvor festgelegte Menge Piritramid abzurufen.
Die vorgegebene Programmierung der PCA- Pumpe lautete wie folgt: Kontinuierliche Infusion 0 ml/h, Bolus 2 mg, Sperrintervall 10 Minuten, 20 mg Maximaldosis in 4 Stunden.
Verglichen mit der konventionellen Opioid-Behandlung verbessert die PCA die Analgesie und verringert das Risiko pulmonaler Nebenwirkungen [74]. Darüber hinaus führt sie zum erhöhten Patientenkomfort und einer erhöhten Patientenzufriedenheit [75].
Bestanden über den zweiten postoperativen Tag hinaus Schmerzen, so konnte entweder der PCA- Modus fortgesetzt werden oder auf eine orale Medikation umgestellt werden: Zum Einsatz kamen Paracetamol-Codein-Saft (15 ml = 1000 mg Paracetamol/ 30 mg Codein) aus der Apotheke der Medizinischen Hochschule Hannover oder Metamizoltropfen (20-40 = 500-1000 mg).
3.3 Chirurgisches Verfahren
:Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten wurde eine mikrochirurgische Discektomie durchgeführt.
Als wichtige Operationsvorbereitung galt eine detaillierte Etagendiagnostik mittels nativen Röntgenaufnahmen der LWS in 2 Ebenen und Durchführung einer lumbalen Magnetresonanztomographie (MRT). Im Bedarfsfall wurde zusätzlich eine lumbale Computertomographie (CT) angefertigt. Die Patienten wurden in Kniehocklage [Abb. 12] operiert, um durch eine Kyphosierung der Lendenwirbelsäule eine Öffnung des interlaminären Raumes als operativen Zugang zu erzielen.
Die Höhenlokalisation des zu operierenden Segments wurde mit Hilfe eines Röntgen- Bildwandlers und einer Injektionsnadel ermittelt. Nach Entfernung der Nadel wurde eine Markierung der Punktionsstelle auf der Haut vorgenommen. Unter Zuhilfenahme des vergrößerten Blickfeldes eines
Operationsmikroskopes erfolgte der Zugang zum Spinalkanal. Dazu wurde ein Haut- schnitt von ca. 2-4 cm Länge, knapp ein
Zentimeter paramedian vorgenommen. Abb. 12: Kniehocklagerung [82]
Nach Durchtrennung der Faszia thorakolumbalis wurde die paravertebrale Muskulatur nach lateral geschoben und der Wundsperrer eingeführt. Nach erneuter Röntgenkontrolle wurde mit dem Mikroskalpell das Lig. flavum eröffnet, mit dem Dissektor erweitert und mit der Stanze reseziert.
Anschließend erfolgte eine osteoklastische Erweiterung der interlaminären Fensterung im Bereich der Wirbelbögen. Mit dem Retraktor wurden dann Nervenwurzel und Duralsack vorsichtig nach medial gehalten um den Bandscheibenvorfall zu entfernen und die Bandscheibe mit Fasszangen auszuräumen.
Bei der mikrochirurgischen Discektomie wurden alle leicht ablösbaren Bestandteile im Bandscheibenfach entfernt, wobei neben Nucleus pulposus auch degenerierte lockere Gewebeanteile
des Anulus fibrosus mit entfernt wurden [63,79, 82]. Bei mikroskopisch sichtbarer Wurzelreizung (Verdickung, bläuliche Verfärbung) wurden intraoperativ je nach Ausmaß der Wurzelreizung
20 bis 80 mg Dexamethason vom operierenden Neurochirurgen angeordnet und vom betreuenden
Anästhesisten intravenös gegeben . Als intraoperative Komplikationsmöglichkeiten der mikrochirurgischen Discektomie gelten
akzidentelle Duraverletzungen, Dehnung der Nervenwurzel, epidurale Blutungen, Verletzung der Iliakalgefäße und Lagerungsschäden. Die postoperative Komplikationsgefahr liegt vor allem in der Entstehung einer Spondylodiscitis, sowie des „failed back surgery syndroms“ [63, 65].
3.4 Anästhesie
: Als Prämedikation erhielten die Patienten eine Stunde vor Operationsbeginn 7,5 mg Midazolam. Die Narkoseeinleitung erfolgte mit Propofol (2mg/kg KG), Fentanyl (5µg/kg KG) und Atracurium (0,5 mg/kg KG) zur Muskelrelaxation. Unter kontrollierter Beatmung mit 70%Lachgas und 30 % Sauerstoff erfolgte die weitere Narkoseführung mit Isofluran und Fentanyl-Boli nach klinischem Bedarf.
Die im Aufwachraum verabreichten Gaben von Piritramid wurden notiert.
3.5 Primäre Zielparameter
:Abb. 13: Primäre Zielparameter
3.5.1 Beurteilung der Schmerzintensität mittels der Visuellen Analog-Skala (VAS):
Zur Beurteilung der Schmerzintensität in Ruhe und Bewegung wurde die international verwendete Visuelle Analog-Skala (VAS) eingesetzt, welche im Anhang auf Seite 88 abgedruckt ist. Laut Bodian et al. [73] wird die VAS aufgrund ihrer Einfachheit, guten Reliabilität und Validität gerne zur Erfassung der Schmerzintensität genutzt.
Der Wert Null entspricht hierbei nicht vorhandenen Schmerzen, wobei der Wert Zehn maximal vorstellbare Schmerzen widerspiegelt. Die Patienten wurden gebeten durch einen vertikalen Strich auf der Skala ihre augenblickliche Schmerzstärke anzugeben. Zu den folgenden Zeitpunkten wurden die Patienten aufgefordert, ihre Schmerzintensität auf der Skala zu markieren: Einen Tag vor der Operation; ein, vier und sechs Stunden nach der Operation; am ersten und zweiten postoperativen Tag, jeweils um 15.00 Uhr, sowie am Tage der Entlassung. Am Operationstag sollten die Patienten die Schmerzintensität lediglich bei kleinen Bewegungen im Bett (z.B. vorsichtiges Bewegen der Beine) angeben. Sechs Wochen und sechs Monate nach der Operation wurde den Patienten ein weiterer Fragebogen zugesandt und nach schriftlicher Beantwortung an uns zurück geschickt.
• Schmerzintensität in Ruhe und Bewegung (Visuelle Analog-Skala)
• Erträglichkeit der Schmerzen (Verbale Rating Skala)
• Piritramid- Verbrauch (externe Gabe im Aufwachraum u. Anforderung mittels des PCA-Gerätes)
3.5.2 Erfassung der Schmerzerträglichkeit mittels der Verbalen Rating Skala (VRS):
Die Erträglichkeit der Schmerzen wurde mit Hilfe der Verbalen Rating Skala (VRS) zu den selben Zeitpunkten wie die VAS ermittelt. Auch hierbei handelt es sich um ein international anerkanntes Instrumentarium mit einer guten Validität zur Erfassung der Schmerzintensität [76]. Die Patienten geben hierbei an, ob die Schmerzerträglichkeit sehr gut, gut, erträglich oder schlecht ist. Eine sehr gute Schmerzerträglichkeit wurde mit dem Punktwert Null versehen, eine gute Erträglichkeit mit dem Punktwert Eins. Waren die Schmerzen erträglich, so wurde ihnen der Punktwert Zwei zugeordnet, bei einer schlechten Erträglichkeit der Wert Drei [Anhang S. 88].
3.5.3 Dokumentation des Piritramid-Verbrauchs: Der Piritramid-Verbrauch im Aufwachraum wurde dokumentiert, hier erfolgte die Gabe in Form eines oder mehrerer Boli. Der Opioidbedarf in den ersten 24 bis 48 postoperativen Stunden konnte aus dem Speicher des PCA-Gerätes abgerufen werden und wurde ebenfalls notiert. Aus den drei zuvor genannten Werten wurde dann der Gesamt-Piritramid- Verbrauch berechnet.
3.6 Sekundäre Zielparameter
:Abb. 14: Sekundäre Zielparameter:
3.6.1 Dokumentation der Zusatzmedikation: Als Zusatzmedikation waren Paracetamol/Codeinsaft (15 ml = 1000 mg Paracetamol/ 30 mg Codein) aus der MHH-Apotheke und Metamizoltropfen (20-40 = 500-1000 mg) zugelassen. Auch dieser Verbrauch wurde gegebenenfalls dokumentiert.
3.6.2 Dokumentation der Dexamethason-Verabreichung: Die intravenöse Gabe von 20-80 mg Dexamethason wurde bei starker Reizung der Nervenwurzel intraoperativ vom Neurochirurgen angeordnet und ebenfalls notiert.
• Zusatzmedikation
• Dexamethason-Verabreichung
• Erfassung der Nebenwirkungen der Pharmakotherapie
• Erfassung der Hyperalgesie-Schwelle im Narbenbereich (vFrey Haare)
• Angst vor der Operation (VAS)
• Ermittlung der Depression (Beck Depressions Inventar, Allgemeine Depressions-Skala)
• Auswirkung der Rückenschmerzen auf Alltagsaktivitäten/Lebensqualität (West Haven-Yale- Multidimensionaler Schmerzfragebogen)
• Therapie-Erfolg (Clinical Global Impressions)
