Effekte einer galenischen Modifikation eines porzinen Pankreatinproduktes auf die Wirksamkeit

(1)

Verlag: Deutsche Veterinärmedizinische Gesellschaft Service GmbH 35392 Gießen · Friedrichstraße 17 · Tel. 0641 / 24466 · Fax: 0641 / 25375

E-Mail: info@dvg.de · Internet: www.dvg.de Nina Jo Britta Stefaniak Hannover 2015

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Deutschen Nationalbibliografie;

Detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.

1. Auflage 2015

Printed in Germany

ISBN 978-3-86345-260-5

Verlag: DVG Service GmbH Friedrichstraße 17

35392 Gießen 0641/24466 info@dvg.de www.dvg.de

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Effekte einer galenischen Modifikation eines porzinen Pankreatinproduktes auf die Wirksamkeit

– Studien an pankreasgangligierten, ileocaecal fistulierten Miniaturschweinen

INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae -

( Dr. med. vet. )

vorgelegt von Nina Jo Britta Stefaniak

geb. Schüler Münster

Hannover 2015

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Institut für Tierernährung

1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. Josef Kamphues 2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. Manfred Kietzmann

Tag der mündlichen Prüfung: 18.05.2015

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Meinen Eltern - insbesondere meiner Mutter - und Daniel

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16th Conference of the European Society of Veterinary and Comparative Nutri- tion

Bydgoszcz, Polen, 13.-15.09.2012

SCHÜLER N., A. MÖSSELER, S. KOLLECK, P. C. GREGORY, J. KAMPHUES Kinetic of the triglyceride concentration in serum after feeding a standard test diet - a useful measure to evaluate the efficacy of substituted lipases in pigs with pancreatic duct ligation?

Proc. 16^th ESVCN Conference, S. 98 (ISBN: 978-83-921732-2-9)

67. Jahrestagung der Gesellschaft für Ernährungsphysiologie Göttingen, 19.-21.03.2013

SCHÜLER N., A. MÖSSELER, S. KOLLECK, P. C. GREGORY, J. KAMPHUES Is the serum triglyceride concentration, after intake of a diet rich in fat, a suitable parameter for testing the efficacy of lipase supplementation in pancreatic duct ligated minipigs used as a model for human exocrine pancreatic insufficiency?

Proc. Nutr. Physiol. (2013), Band 22, S. 41 (ISBN: 978-3-7690-4106-4)

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Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ... 1

2 Schrifttum ... 3

2.1 Das Pankreas ... 3

2.1.1 Das exokrine Pankreas ... 3

2.1.2 Das endokrine Pankreas ... 6

2.2 Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI) ... 6

2.2.1 Definition ... 6

2.2.2 Ätiologie ... 7

2.2.3 Krankheitsbild ... 10

2.2.4 Diagnostik ... 13

2.2.5 Therapie ... 20

2.3 Anforderungen an die Galenik von Enzymzubereitungen ... 26

2.3.1 Einfluss der Nahrungsaufnahme auf den pH-Wert im Chymus ... 29

2.3.2 Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die gastro-intestinale Motorik ... 34

2.4 Verdauungsenzyme für eine Enzymsubstitution ... 44

2.4.1 Enzympräparate ... 45

2.4.2 Galenische Konfektionierung ... 51

2.4.3 Einsatz in der Praxis ... 57

3 Eigene Untersuchungen ... 59

3.1 Material und Methoden ... 59

3.1.1 Versuchsziel ... 59

3.1.2 Einordnung in den Gesamtkontext der Arbeiten am pankreasgangligierten Miniaturschwein ... 59

3.1.3 Versuchstiere ... 60

3.1.4 Implantation eines Venenverweilkatheters in die V. jugularis externa ... 62

3.1.5 Haltung der Versuchstiere ... 65

3.1.6 Fütterung und Versuchsfutter ... 66

3.1.7 Enzymprodukte ... 72

3.1.8 Versuchsplan ... 75

3.1.9 Probengewinnung und Probensammlung ... 81

3.1.10 Bearbeitung und Aufbereitung der Proben ... 83

3.1.11 Analytik der Proben ... 84

3.1.12 Berechnungsmethoden ... 89

3.1.13 Statistische Methoden ... 91

3.2 Ergebnisse ... 92

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3.2.1 Übersicht ... 92

3.2.2 Versuch 1 (klassischer Verdaulichkeitsversuch) ... 93

3.2.3 Versuch 2.1 (Screening-Versuch)... 108

3.2.4 Versuch 2.2 (Messung von TGL-Gehalten im Serum) ... 118

4 Diskussion ... 125

4.1 Kritik der Methoden ... 125

4.1.1 Eingesetzte Versuchstiere ... 125

4.1.2 Methodik der Sammlung und Bearbeitung der Proben ... 129

4.2 Vergleichende Bewertung der beiden porzinen Multienzymprodukte ... 131

4.2.1 Einfluss der galenischen Modifikation auf die Wirksamkeit (Klassischer Verdaulichkeitsversuch) ... 131

4.2.2 Einfluss der Zusammensetzung der Versuchsdiät auf die Bewertung der Enzym-Wirksamkeit (Screening-Test) ... 150

4.3 Die TGL-Gehalte im Serum – Ein Indikator für die Wirksamkeit substituierter Verdauungsenzyme? ... 158

4.3.1 Bewertung der verschiedenen indirekten Testverfahren zur Bestimmung der Fettverdaulichkeit ... 158

4.4 Schlussfolgerungen ... 166

5 Zusammenfassung ... 168

6 Summary ... 172

7 Literaturverzeichnis ... 175

8 Tabellenanhang ... 209

8.1 Versuchsfutter und Enzymaktivitäten ... 209

8.2 Versuchstiere ... 213

8.3 Versuch 1: Untersuchungen zu praecaecalen Verdaulichkeiten ... 215

8.4 Versuch 1: Untersuchungen zu Verdaulichkeiten über den gesamten Verdauungstrakt ... 231

8.5 Versuch 2.1: Screening-Versuch ... 238

8.6 Versuch 2.2: Messung von TGL-Gehalten im Serum ... 274

(11)

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 2-1: Schematische Darstellung der Regulationsvorgänge des exokrinen Pankreas (SCHARRER u. WOLFFRAM 2005;

MÖSSNER u. KEIM 2011) ... 5 Abbildung 2-2: Ursachen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz beim

Menschen und beim Hund (DURIE 1997; WIBERG 2004;

KELLER u. LAYER 2005; FIEKER et al. 2011; MÖSSNER u.

KEIM 2011; LÖHR et al. 2013) ... 8 Abbildung 2-3: Relative Aktivitäten der pankreatischen Enzyme [%] im

Verlauf der Dünndarmpassage, von oral (links) nach aboral (rechts); (LAYER et al. 1986) ... 28 Abbildung 2-4: Periprandial variierende pH-Werte im Magen-Darm-Trakt (bei

gesunden Menschen und bei EPI-Patienten) ... 32 Abbildung 3-1: Topographie der Gefäße und Muskeln am Hals eines

Schweines (Ventralansicht), nach KARTHOFF (2004) ... 65 Abbildung 3-2: Schematische Darstellung des Versuchsaufbaus zur

Bestimmung der Nährstoff-Verdaulichkeit über den gesamten Verdauungstrakt sowie im praecaecalen Bereich ... 77 Abbildung 3-3: Schematische Darstellung des Versuchsaufbaus zur

Bestimmung der praecaecalen Verschwindensrate im

Screening-Test ... 79 Abbildung 3-4: Schematische Darstellung des Versuchsaufbaus zur

Entnahme von Blutproben (12 Blutentnahmen in 12 Stunden) ... 80 Abbildung 3-5: Darstellung der verwendeten Trapezregel für i Mess-

zeitpunkte ... 91 Abbildung 3-6: Scheinbare praecaecale TS-Verdaulichkeit [%] bei

Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) und mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) in drei Dosierungen bei

Einsatz der Humandiät ... 93 Abbildung 3-7: Scheinbare praecaecale Rfe-Verdaulichkeit [%] bei

Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) und mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) bei Einsatz der

Humandiät ... 95 Abbildung 3-8: Scheinbare praecaecale Rp-Verdaulichkeit [%] bei

Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) und mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) bei Einsatz der

Humandiät ... 97 Abbildung 3-9: Praecaecale Stärke-Verdaulichkeit [%] bei Kontrolltieren (KT)

sowie PL-Tieren ohne (PL-0) und mit Enzymsubstitution

(MEP1; MEP2) bei Einsatz der Humandiät ... 99

(12)

Abbildung 3-10: Scheinbare TS-Verdaulichkeit [%] über den gesamten Verdauungstrakt bei Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) und mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) bei Einsatz der Humandiät ... 101 Abbildung 3-11: Scheinbare Rfe-Verdaulichkeit [%] über den gesamten

Verdauungstrakt bei Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) und mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) bei Einsatz der Humandiät ... 103 Abbildung 3-12: Scheinbare Rp-Verdaulichkeit [%] über den gesamten

Verdauungstrakt bei Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) und mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) bei Einsatz der Humandiät ... 105 Abbildung 3-13: Postprandiale Triglyzerid-Konzentrationen im Serum [mmol/l]

der PL-Tiere nach Enzymsubstitution von MEP1 und MEP2 und der KT bei Einsatz der Humandiät ... 119 Abbildung 3-14: Postprandiale Triglyzerid-Konzentrationen im Serum [mmol/l]

der PL-Tiere nach Enzymsubstitution von MEP1 und MEP2 und der KT bei Einsatz der Kombidiät ... 121 Abbildung 3-15: Postprandiale Triglyzerid-Konzentrationen im Serum [mmol/l]

der PL-Tiere nach Enzymsubstitution von MEP1 und MEP2 und der KT bei Einsatz der Lipasediät... 123 Abbildung 4-1: Einfluss des zeitlichen Abstandes vom OP-Zeitpunkt zum

Versuchsbeginn auf die sb. prc. Rohfett-Verdaulichkeit bei

PL-0-Tieren (Versuch 1) ... 128 Abbildung 4-2: Dosis-Wirkungs-Beziehung, dargestellt anhand der

praecaecalen sVQ von Rohfett nach Einsatz von MEP1;

MEP2 und der Humandiät ... 134 Abbildung 4-3: Dosis-Wirkungs-Beziehung, dargestellt anhand der

praecaecalen sVQ von Rohprotein nach Einsatz von MEP1;

MEP2 und der Humandiät ... 135 Abbildung 4-4: Dosis-Wirkungs-Beziehung, dargestellt anhand der

praecaecalen VQ von Stärke nach Einsatz von MEP1; MEP2 und der Humandiät ... 136 Abbildung 4-5: Dosis-Wirkungs-Beziehung, dargestellt anhand der sVQ von

Rohfett über den gesamten Verdauungstrakt nach Einsatz

von MEP1; MEP2 und der Humandiät ... 141 Abbildung 4-6: TGL-Konzentrationen im porzinen Plasma vor und nach

fraktionierter intragastraler Gabe von Intralipid^® und Olivenöl [g Fett/kg KM]; Abbildungen aus OLSEN et al. (2002)

modifiziert ... 162 Abbildung 4-7: Serum TGL-Konzentrationen von 18 normolipämischen

Menschen nach Einnahme einer Testmahlzeit (100 g Glukose + 40 g Fett (•), oder 40 g Fett_°); Abbildung aus COHEN u.

BERGER (1990) ... 163

(13)

Tabellenverzeichnis

Tabelle 2-1: Dosierungsempfehlungen für Pankreatinprodukte zur

Anwendung bei Erwachsenen ... 21 Tabelle 2-2: Dosierungsempfehlungen für Pankreatinprodukte zur

Anwendung bei Säuglingen und Kindern ... 22 Tabelle 3-1: Daten der in den Versuchen eingesetzten Miniaturschweine ... 62 Tabelle 3-2: Botanische Zusammensetzung des Alleinfutters für Schweine

[g/kg uS], laut Deklaration des Herstellers ... 67 Tabelle 3-3: Chemische Zusammensetzung des Alleinfutters für Schweine

(Analysedaten [g/kg TS]) ... 67 Tabelle 3-4: Verteilung der Partikelgrößen im Alleinfutter für Schweine ... 68 Tabelle 3-5: Botanische Zusammensetzung der Futtermischung für die

Humandiät (1. Charge) aus Versuch 1, laut Deklaration des Herstellers ... 69 Tabelle 3-6: Chemische Zusammensetzung [g/kg TS] der Humandiät (1.

Charge) aus Versuch 1, sowie absolute Mengen [g/Tier] je

Mahlzeit und Tag ... 69 Tabelle 3-7: Chemische Zusammensetzung der Versuchsdiäten [g/kg TS]

und absolute Nährstoffmengen pro Mahlzeit [g/Tier] ... 72 Tabelle 3-8: Spezifische Enzymaktivitäten [I.E./g] (Lipase, Protease,

Amylase) der eingesetzten Multienzymprodukte ... 73 Tabelle 3-9: Scheinbare praecaecale TS-VQ [%] bei Kontrolltieren (KT)

sowie PL-Tieren ohne (PL-0) bzw. mit Enzymsubstitution

(MEP1; MEP2) bei Einsatz der Humandiät ... 94 Tabelle 3-10: Scheinbare praecaecale Rfe-VQ [%] bei Kontrolltieren (KT)

(MEP1; MEP2) bei Einsatz der Humandiät ... 96 Tabelle 3-11: Scheinbare praecaecale Rp-VQ [%] bei Kontrolltieren (KT)

(MEP1; MEP2) bei Einsatz der Humandiät ... 98 Tabelle 3-12: Praecaecale Stärke-VQ [%] bei Kontrolltieren (KT) sowie PL-

Tieren ohne (PL-0) bzw. mit Enzymsubstitution

(MEP1;MEP2) bei Einsatz der Humandiät... 100 Tabelle 3-13: Scheinbare TS-VQ [%] über den gesamten Verdauungstrakt

bei Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) bzw. mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) bei Einsatz der

Humandiät ... 102 Tabelle 3-14: Scheinbare Rfe-VQ [%] über den gesamten Verdauungstrakt

bei Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) bzw. mit Enzymsubstitution (MEP1/MEP2) bei Einsatz der Humandiät... 104

(14)

Tabelle 3-15: Scheinbare Rp-VQ [%] über den gesamten Verdauungstrakt bei Kontrolltieren (KT) sowie PL-Tieren ohne (PL-0) bzw. mit Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) bei Einsatz der

Humandiät ... 106 Tabelle 3-16: Verdaulichkeit (praecaecal sowie über den gesamten

Verdauungstrakt) [%] bei pankreasgangligierten Schweinen ohne (PL-0) bzw. nach Substitution von

Multienzympräparaten (MEP1; MEP2) in Abhängigkeit der Dosierung [k I.E.] im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren

(KT) bei Einsatz der Humandiät ... 107 Tabelle 3-17: (Scheinbare) praecaecale Verschwindensraten

(MW ± STABW [%]) bei gesunden Kontrolltieren (KT) und pankreasgangligierten Tieren ohne Enzymsubstitution (PL-0) nach Einsatz unterschiedlicher Versuchsdiäten (Human-,

Kombi-, Lipasediät) ... 109 Tabelle 3-18: (Scheinbare) praecaecale Verschwindensraten

(MW ± STABW [%]) bei pankreasgangligierten Tieren (PL) in Abhängigkeit des Enzymproduktes und der Dosierung nach Einsatz der Humandiät ... 110 Tabelle 3-19: Relative (scheinbare) praecaecale Verschwindensraten [%]

bei pankreasgangligierten Tieren (PL) in Abhängigkeit des Enzymproduktes und der Dosierung nach Einsatz der

Humandiät ... 111 Tabelle 3-20: (Scheinbare) praecaecale Verschwindensraten

(MW ± STABW [%]) bei pankreasgangligierten Tieren (PL) in Abhängigkeit des Enzymproduktes und der Dosierung nach Einsatz der Kombidiät ... 113 Tabelle 3-21: (Scheinbare) relative praecaecale Verschwindensraten [%]

bei pankreasgangligierten Tieren (PL) in Abhängigkeit des Enzymproduktes und der Dosierung nach Einsatz der

Kombidiät ... 114 Tabelle 3-22: Scheinbare praecaecale Verschwindensraten (MW ± STABW

[%]) bei pankreasgangligierten Tieren (PL) in Abhängigkeit des Enzymproduktes und der Dosierung nach Einsatz der

Lipasediät ... 115 Tabelle 3-23: Mittlere scheinbare relative praecaecale Verschwindensraten

[%] bei Kontrolltieren und pankreasgangligierten Tieren (PL) in Abhängigkeit des Enzymproduktes und der Dosierung

nach Einsatz der Lipasediät ... 115 Tabelle 3-24: Maximale Triglyzeridkonzentration (MW) im Serum (TGL_max),

Gesamtfläche unter der Kurve (AUC) und „basalwert- bereinigte“ AUC (AUC_korr.)bei KT und PL-Tieren nach

Enzymsubstitution und Einsatz der Humandiät ... 120 Tabelle 3-25: Maximale Triglyzeridkonzentration (MW) im Serum (TGL_max),

Gesamtfläche unter der Kurve (AUC) und „basalwert- bereinigte“ AUC (AUC_korr.)bei KT und PL-Tieren nach

Enzymsubstitution und Einsatz der Kombidiät ... 122

(15)

Tabelle 3-26: Maximale Triglyzeridkonzentration (MW) im Serum (TGLmax), Gesamtfläche unter der Kurve (AUC) und „basalwert- bereinigte“ AUC (AUC_korr.)bei KT und PL-Tieren nach

Enzymsubstitution und Einsatz der Lipasediät ... 124 Tabelle 4-1: Eingesetzte PL-Tiere in Versuch 2.1 zur Testung der

Multienzymprodukte MEP1 und MEP2 in den verschiedenen Dosierunge bei Fütterung der Humandiät... 126 Tabelle 4-2: Eingesetzte PL-Tiere in Versuch 2.1 zur Testung der

Multienzymprodukte MEP1 und MEP2 in den verschiedenen Dosierunge bei Fütterung der Kombidiät... 126 Tabelle 4-3: Eingesetzte PL-Tiere in Versuch 2.1 zur Testung der

Multienzymprodukte MEP1 und MEP2 in den verschiedenen Dosierungen bei Fütterung der Lipasediät ... 127 Tabelle 4-4: Eingesetzte Enzymdosierungen in Versuch 1, umgerechnet

in Enzymaktivität pro Gramm Substrat in der Mahlzeit ... 133 Tabelle 4-5: Errechnete „Dosis-Wirkungs-Koeffizienten“ (yn+1-yn/xn+1-xn)

von MEP1 und MEP2 in Bezug auf die (scheinbare)

praecaecale Rohfett-, Rohprotein- und Stärke-Verdaulichkeit ... 137 Tabelle 4-6: Scheinbare prc. Rfe-Verdaulichkeit/Verschwindensrate bei

PL-Tieren nach Einsatz von Multienzymprodukten in unterschiedlichen Dosierungen aus vorangegangenen

Arbeiten dieses Projektes (MW ± STABW) ... 138 Tabelle 4-7: Praecaecale Stärke-Verdaulichkeit [%] bei Kontrolltieren und

PL-0-Tieren im Vergleich mit Ergebnissen aus vorherigen Studien des Projektes nach Einsatz der Humandiät im

klassischen Vedaulichkeitsversuch ... 139 Tabelle 4-8: Errechnete „Dosis-Wirkungs-Koeffizienten“ (y_n+1-y_n/x_n+1-x_n)

von MEP1 und MEP2 in Bezug auf die scheinbare Rohfett-

Verdaulichkeit über den gesamten Verdauungstrakt ... 140 Tabelle 4-9: Errechnete Fettausscheidung der PL-Tiere mit dem Kot nach

Aufnahme von 147 g Fett pro Tag (absolut und relativ zur

Aufnahmemenge) ... 142 Tabelle 4-10: Nährstoff-Brennwerte [kJ/g] und [kcal/g], aus LÜCKERATH u.

MÜLLER (2011) ... 144 Tabelle 4-11: Verdaute Nährstoffmengen (absolut) [g]^# bei den PL-Tieren

und die daraus resultierende verdauliche Energie (DE) [kJ]

der Humandiät bei Einsatz der porzinen

Multienzympräparate MEP1 und MEP2 ... 144 Tabelle 4-12: Beispielhafte Kalkulation der von einem gesunden Menschen

und einem EPI-Patienten benötigten Nährstoffmengen – auf Grundlage der Ergebnisse der Kontrolltiere und PL-Tiere - bei Einsatz der porzinen Multienzympräparate MEP1 u. MEP2 in drei Dosierungen bzw. ohne Enzymsubstitution ... 148

(16)

Tabelle 4-13: Vergleich der Ergebnisse (MW ± STABW) der prc. Rfe- Verdaulichkeit der PL-Tiere nach Enzymsubstitution (MEP1;

MEP2) bei Einsatz der Humandiät mit (sVQ, Versuch 1) und ohne vorheriger Anfütterungsphase (sVR, Versuch 2.1) ... 152 Tabelle 4-14: Vergleich der scheinbaren prc. Verschwindensraten von

Rohfett (MW ± STABW) nach Verwendung verschiedener Versuchsdiäten bei Einsatz des MEP2 in möglichst ähnlicher Dosierung ... 153 Tabelle 4-15: Vergleich der scheinbaren prc. Verschwindensraten von

Rohprotein (MW ± STABW) nach Verwendung verschiedener Versuchsdiäten bei Einsatz des MEP2 in möglichst ähnlicher Dosierung ... 154 Tabelle 4-16: Vergleich der prc. Verschwindensraten von Stärke

(MW ± STABW) nach Verwendung verschiedener

Versuchsdiäten bei Einsatz des MEP2 in möglichst ähnlicher Dosierung ... 155 Tabelle 4-17: Vergleich der (scheinbaren) prc. Verschwindensraten von

Rohfett, Rohprotein und Stärke (MW ± STABW) bei den PL- 0-Tieren nach Verwendung verschiedener Versuchsdiäten ... 155 Tabelle 4-18: Verwendete Fettquellen sowie Rohfettmengen in den

Versuchsdiäten (Angaben pro Mahlzeit) ... 156 Tabelle 4-19: Vergleich der bei Kontrolltieren und PL-Tieren nach 4

Stunden ppr. gemessenen TGL-Konzentrationen im Serum ([mmol/l], MW ± STABW) nach Fütterung der Human-,

Kombi- und Lipasediät ... 160 Tabelle 4-20: Vergleich der Parameter TGLmax, AUC und AUCkorr. anhand

von MEP2 in den jeweils getesteten Dosierungen nach

Verwendung der drei Versuchsdiäten ... 164 Tabelle 8-1: Verwendete Proteinquellen sowie Rohproteinmengen in den

Versuchsdiäten (Mengenangaben pro Mahlzeit) ... 209 Tabelle 8-2: Verwendete Stärkequellen sowie Stärkemengen in den

Versuchsdiäten (Mengenangaben pro Mahlzeit) ... 209 Tabelle 8-3: In Versuch 2 eingesetzte Enzymdosierungen [I.E. Lipase/g

Fett in der Mahlzeit], umgerechnet in I.E. Lipase pro Gramm Fett in der Mahlzeit ... 210 Tabelle 8-4: In Versuch 2 eingesetzte Enzymdosierungen [I.E. Protease/g

Fett in der Mahlzeit], umgerechnet in I.E. Protease pro

Gramm Protein in der Mahlzeit ... 211 Tabelle 8-5: In Versuch 2 eingesetzte Enzymdosierungen [I.E. Amylase],

umgerechnet in I.E. Amylase pro Gramm Stärke in der

Mahlzeit ... 212 Tabelle 8-6: Eingesetzte Versuchstiere (PL) in Versuch 1 nach Fütterung

der Humandiät für die Testung der jeweiligen Dosierungen

(KT: 114, 141, 142, 147, 151) ... 213

(17)

Tabelle 8-7: Eingesetzte Versuchstiere (PL) in Versuch 2.2 nach Fütterung der Humandiät für die Testung der jeweiligen

Dosierungen (KT: 114, 145, 151) ... 213 Tabelle 8-8: Eingesetzte Versuchstiere (PL) in Versuch 2.2 nach

Fütterung der Kombidiät für die Testung der jeweiligen

Dosierungen (KT: 114, 145, 151) ... 214 Tabelle 8-9: Eingesetzte Versuchstiere (PL) in Versuch 2.2 nach

Fütterung der Lipasediät für die Testung der jeweiligen

Dosierungen (KT: 114, 151) ... 214 Tabelle 8-10: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei Kontrolltieren ... 215 Tabelle 8-11: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren OHNE Enzymsubstitution (PL-0) ... 215 Tabelle 8-12: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g],TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 in der

Dosierung 25.000 I.E. ... 216 Tabelle 8-13: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g],TS [g] und TS-

Dosierung 300.000 I.E. ... 218 Tabelle 8-18: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

der Kontrolltiere ... 219 Tabelle 8-19: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

der PL-Tiere OHNE Enzymsubstitution (PL-0) ... 219 Tabelle 8-20: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

der PL-Tiere nach Einsatz von MEP1 in der Dosierung

25.000 I.E. ... 220 Tabelle 8-21: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

100.000 I.E. ... 221

(18)

Tabelle 8-23: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus der PL-Tiere nach Einsatz von MEP2 in der Dosierung

300.000 I.E. ... 222 Tabelle 8-26: Praecaecale TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie

Chromoxid-Wdf. [%] bei den Kontrolltieren ... 223 Tabelle 8-27: Praecaecale TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie

Chromoxid-Wdf. [%] bei den PL-Tieren OHNE

Enzymsubstitution (PL-0) ... 224 Tabelle 8-28: Praecaecale TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie

Chromoxid-Wdf. [%] bei den PL-Tieren nach Einsatz von

MEP1 in der Dosierung 25.000 I.E. ... 225 Tabelle 8-29: Praecaecale TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie

MEP2 in der Dosierung 300.000 I.E. ... 230 Tabelle 8-34: Kotmengen (uS [g], TS [g]) sowie Nährstoff- und Chromoxid-

Gehalte [g/kg TS] im Kot der Kontrolltiere ... 231 Tabelle 8-35: Kotmengen (uS [g], TS [g]) sowie Nährstoff- und Chromoxid-

Gehalte [g/kg TS] im Kot der PL-Tiere OHNE

Enzymsubstitution (PL-0) ... 232 Tabelle 8-36: Kotmengen (uS [g], TS [g]) sowie Nährstoff- und Chromoxid-

Gehalte [g/kg TS] im Kot der PL-Tiere nach Einsatz von

MEP2 in der Dosierung 25.000 I.E. ... 233

(19)

Tabelle 8-38: Kotmengen (uS [g], TS [g]) sowie Nährstoff- und Chromoxid- Gehalte [g/kg TS] im Kot der PL-Tiere nach Einsatz von

MEP2 in der Dosierung 300.000 I.E. ... 235 Tabelle 8-42: TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie Chromoxid-Wdf. [%]

über den gesamten Verdauungstrakt bei Kontrolltieren ... 235 Tabelle 8-43: TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie Chromoxid-Wdf. [%]

über den gesamten Verdauungstrakt bei PL-Tieren OHNE

Enzymsubstitution [PL-0) ... 235 Tabelle 8-44: TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie Chromoxid-Wdf. [%]

über den gesamten Verdauungstrakt bei den PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 in der Dosierung 25.000 I.E. ... 236 Tabelle 8-45: TS- und Nährstoffverdaulichkeiten sowie Chromoxid-Wdf. [%]

über den gesamten Verdauungstrakt bei den PL-Tieren nach Einsatz von MEP2 in der Dosierung 300.000 I.E. ... 237 Tabelle 8-50: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei Kontrolltieren nach Einsatz der Humandiät ... 238 Tabelle 8-51: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g],TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 100.000 I.E. (Humandiät) ... 238 Tabelle 8-52: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g],TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 300.000 I.E. (Humandiät) ... 239

(20)

Tabelle 8-53: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von Kontrolltieren im Kollektionsintervall (0-8h ppr.*) nach

Einsatz der Humandiät ... 240 Tabelle 8-54: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

von PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 in der Dosierung

100.000 I.E. (Humandiät) ... 241 Tabelle 8-55: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

300.000 I.E. (Humandiät) ... 244 Tabelle 8-58: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

Chromoxid-Wdf. [%] bei den Kontrolltieren nach Einsatz der Humandiät ... 245 Tabelle 8-59: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

MEP1 und MEP2 in der Dosierung 100.000 I.E. (Humandiät) ... 246 Tabelle 8-60: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

MEP1 und MEP2 in der Dosierung 300.000 I.E. (Humandiät) ... 247 Tabelle 8-61: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei Kontrolltieren nach Einsatz der Kombidiät ... 248 Tabelle 8-62: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 1.000 I.E. (Kombidiät) ... 248 Tabelle 8-63: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 2.500 I.E. (Kombidiät) ... 249 Tabelle 8-64: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 20.000 I.E. (Kombidiät) ... 249 Tabelle 8-65: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 75.000 I.E. (Kombidiät) ... 250 Tabelle 8-66: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

von Kontrolltieren nach Einsatz der Kombidiät ... 251 Tabelle 8-67: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

1.000 I.E. (Kombidiät) ... 252

(21)

Tabelle 8-68: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von PL-Tieren nach Einsatz von MEP2 in der Dosierung

1.000 I.E. (Kombidiät) ... 253 Tabelle 8-69: Nährstoff- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus

75.000 I.E. (Kombidiät) ... 259 Tabelle 8-75: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

Chromoxid-Wdf. [%] bei den Kontrolltieren nach Einsatz der Kombidiät ... 260 Tabelle 8-76: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

MEP1 und MEP2 in der Dosierung 1.000 I.E. (Kombidiät) ... 261 Tabelle 8-77: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

MEP1 und MEP2 in der Dosierung 75.000 I.E. (Kombidiät) ... 264 Tabelle 8-80: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei Kontrolltieren nach Einsatz der Lipasediät ... 265 Tabelle 8-81: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 500 I.E. (Lipasediät) ... 265 Tabelle 8-82: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS-

Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 5.000 I.E. (Lipasediät) ... 266

(22)

Tabelle 8-83: Chymusmengen am terminalen Ileum (uS [g], TS [g] und TS- Gehalt [%]) bei PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 und MEP2 in der Dosierung 75.000 I.E. (Lipasediät) ... 266 Tabelle 8-84: Rohfett- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von

Kontrolltieren nach Einsatz der Lipasediät ... 267 Tabelle 8-85: Rohfett- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von

PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 in der Dosierung 500 I.E.

(Lipasediät) ... 267 Tabelle 8-86: Rohfett- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von

PL-Tieren nach Einsatz von MEP2 in der Dosierung 500 I.E.

(Lipasediät) ... 268 Tabelle 8-87: Rohfett- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von

PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 in der Dosierung 5.000

I.E. (Lipasediät) ... 268 Tabelle 8-88: Rohfett- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von

PL-Tieren nach Einsatz von MEP2 in der Dosierung 5.000

I.E. (Lipasediät) ... 269 Tabelle 8-89: Rohfett- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von

PL-Tieren nach Einsatz von MEP1 in der Dosierung 75.000 I.E. (Lipasediät) ... 269 Tabelle 8-90: Rohfett- sowie Chromoxid-Gehalte [g/kg TS] im Chymus von

PL-Tieren nach Einsatz von MEP2 in der Dosierung 75.000 I.E. (Lipasediät) ... 270 Tabelle 8-91: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

Chromoxid-Wdf. [%] bei den Kontrolltieren nach Einsatz der Lipasediät ... 270 Tabelle 8-92: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

MEP1 und MEP2 in der Dosierung 500 I.E. (Lipasediät) ... 271 Tabelle 8-93: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

MEP1 und MEP2 in der Dosierung 5.000 I.E. (Lipasediät) ... 272 Tabelle 8-94: Praecaecale TS- und Nährstoff-Verschwindensraten sowie

MEP1 und MEP2 in der Dosierung 75.000 I.E. (Lipasediät) ... 273 Tabelle 8-95: Postprandiale TGL-Konzentration im Serum [mmol/l] der

Kontrolltiere bei Einsatz der Humandiät ... 274 Tabelle 8-96: Postprandiale TGL-Konzentration im Serum [mmol/l] der PL-

Tiere mit Enzymsupplementierung (MEP1, MEP2) in

Abhängigkeit der Dosierung bei Einsatz der Humandiät ... 274 Tabelle 8-97: Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)

aus der Triglyzeridkonzentration im Serum bei Kontrolltieren bei Einsatz der Humandiät ... 275

(23)

Tabelle 8-98: Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) aus der TGL-Konzentration im Serum bei PL-Tieren mit Enzymsupplementierung (MEP1, MEP2) in Abhängigkeit der Dosierung bei Einsatz der Humandiät ... 275 Tabelle 8-99: Postprandiale TGL-Konzentration im Serum [mmol/l] der

Kontrolltiere bei Einsatz der Kombidiät ... 276 Tabelle 8-100: Postprandiale TGL-Konzentration im Serum [mmol/l] der PL-

Abhängigkeit der Dosierung bei Einsatz der Kombidiät ... 276 Tabelle 8-101: Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)

aus der Triglyzeridkonzentration im Serum bei Kontrolltieren bei Einsatz der Kombidiät ... 276 Tabelle 8-102: Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)

aus der TGL-Konzentration im Serum bei PL-Tieren mit Enzymsupplementierung (MEP1, MEP2) in Abhängigkeit der Dosierung bei Einsatz der Kombidiät ... 277 Tabelle 8-103: Postprandiale TGL-Konzentration im Serum [mmol/l] der

Kontrolltiere bei Einsatz der Lipasediät ... 277 Tabelle 8-104: Postprandiale TGL-Konzentration im Serum [mmol/l] der PL-

Abhängigkeit der Dosierung bei Einsatz der Lipasediät ... 278 Tabelle 8-105: Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)

aus der Triglyzeridkonzentration im Serum bei Kontrolltieren bei Einsatz der Lipasediät ... 278 Tabelle 8-106: Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)

aus der TGL-Konzentration im Serum bei PL-Tieren mit Enzymsupplementierung (MEP1, MEP2) in Abhängigkeit der Dosierung bei Einsatz der Lipasediät ... 279

(24)

Übersichtenverzeichnis

Übersicht 2-1: Die drei häufigsten Ursachen einer EPI beim Menschen ... 9 Übersicht 2-2: Charakterisierung der pankreatischen Azinusatrophie des

Hundes ... 10 Übersicht 2-3: Direkte Verfahren in der Pankreasfunktionsdiagnostik ... 15 Übersicht 2-4: Indirekte Verfahren in der Pankreasfunktionsdiagnostik ... 18 Übersicht 2-5: Nutritive Einflussfaktoren auf die Magenentleerung ... 36 Übersicht 2-6: Mittlere Verweildauer verschiedener Speisen im Magen, nach

Donath u. Schüler (1972) ... 37 Übersicht 3-1: Beschreibung der durchgeführten Versuche (Verdaulichkeit

über den gesamten Verdauungstrakt (Versuch 1) versus Screening-Test (Versuch 2.1 und 2.2)) sowie der

eingesetzten Enzymdosierungen und Versuchsdiäten ... 74 Übersicht 3-2: In den Versuchen angewandte Enzymdosierungen und deren

verwendete Abkürzungen ... 75 Übersicht 3-3: Durchgeführte Versuche zur vergleichenden Überprüfung der

Wirksamkeit zweier Multienzympräparate (MEP1 und MEP2) ... 76 Übersicht 3-4: Rangierung der verschiedenen Behandlungsgruppen

bezüglich der erzielten praecaecalen Verdaulichkeiten [%] bei Einsatz der Humandiät ... 100 Übersicht 3-5: Rangierung der verschiedenen Behandlungsgruppen

bezüglich der erzielten Verdaulichkeit der Nährstoffe [%] bei Einsatz der Humandiät ... 107 Übersicht 3-6: Rangierung der Ergebnisse der PL-Tiere nach

Enzymsubstitution (MEP1; MEP2) und der Kontrolltiere bezüglich der erzielten praecaecalen Verschwindensrate [%]

bei Einsatz der Humandiät... 116 Übersicht 3-7: Rangierung der Ergebnisse der PL-Tiere nach

bei Einsatz der Kombidiät ... 117 Übersicht 3-8: Rangierung der Ergebnisse der PL-Tiere nach

bei Einsatz der Lipasediät... 118

(25)

Abkürzungsverzeichnis

& und

≈ ungefähr gleich

≙ entspricht

≜ per definitionem gleich

® Eingetragenes Warenzeichen

Ɣ Gamma

𝜑 (Nahrungsmittel-) Anteil

13C-TGAT Atemtest mit ¹³C markierten Triglyzeriden

A. Arteria

ACP Alkoholische Chronische Pankreatitis AOCS American Oil Chemists Society

AUC Area Under the Curve

AUC_korr. „Basalwert-bereinigte“ Area Under the Curve

b Basalwert

BSE Bovine Spongiforme Enzephalopathie

ca. circa

CCK Cholecystokinin

CP Chronische Pankreatitis Cr2O3 Chromoxid

d Durchmesser

DE Verdauliche Energie

DGE Deutsche Gesellschaft für Ernährung e.V.

d.h. das heißt

ePFT endoskopischer Pankreasfunktionstest EPI Exokrine Pankreasinsuffizienz

ERCP Endoskopische Retrograde Cholangio-Pankreatikographie et al. et alii

fFS Freie Fettsäuren

g Mittlere Erdbeschleunigung (Mitteleuropa: ≈ 9,81 m/s²)

GE Bruttoenergie

gE glutensensitive Enteropathie

gM gesunder Mann

Ges. Gesamt

ggf. gegebenenfalls

GIT Gastrointestinaltrakt

HD Humandiät

(26)

Hrsg. Herausgeber

i Anzahl der Messzeitpunkte

I.E. Internationale Einheiten

k Konzentration

k.A. keine Angabe

Kap. Kapitel

k.C. Kein Chymusabsatz

KD Kombidiät

KH Kohlenhydrate

KM Körpermasse

KT (K-Tiere) Kontroll-Tiere

LCT Langkettige Triglyzeride

LD Lipasediät

M. Musculus

MB-Test Malabsorptions-Blut-Test

MC Morbus Crohn

MCT Mittelkettige Triglyzeride

MEP Multienzymprodukt

MIN Mathematisches Minimum

MKS Maul- und Klauenseuche

Mm. Musculi

MW Arithmetischer Mittelwert

n Anzahl

NBT-PABA N-Benzoyl-L-Tyrosyl-Paraaminobenzoesäure

Nr. Nummer

OCTT Oro-Caecale Transitzeit

oS organische Substanz

OTTT Oraler Triglyzerid Toleranz Test p Irrtumswahrscheinlichkeit PAA Pankreatische Azinusatrophie

PAL Physical Activity Level (körperliches Aktivitätsniveau) PL+E Pankreasgangligierte Tiere mit Enzymsubstitution PL-Tiere Pankreasgangligierte Tiere

ppr. postprandial

prc. praecaecal

rER raues Endoplasmatisches Retikulum

Rfa Rohfaser

rGL rekombinierte Gastrische Lipase

(27)

rhBSSL rekombinierte humane Gallensalz-stimulierte Lipase

Rp Rohprotein

sb. scheinbar

s.o. siehe oben

STABW Standardabweichung sVQ scheinbare Verdaulichkeit

TGL Triglyzeride

t_M Zeit bis zur Markeranflutung an der Umleitungsfistel TM Amtlich nicht registrierte Warenmarke

t_n Messzeitpunkte

TS Trockensubstanz

U Units

u. und

u.a. unter anderem

uS ursprüngliche Substanz

V. Vena

v.a. vor allem

VDLUFA Verband Deutscher Landwirtschaftlicher Untersuchungs- und Forschungsanstalten

Vit. Vitamin

VQ Verdaulichkeit

Wdf. Wiederfindung

z.B. zum Beispiel

SI-Einheiten bzw. abgeleitete SI-Einheiten und entsprechende Abkürzungen für Zehnerpotenzen sowie chemische Elemente und Summenformeln sind im Abkür- zungsverzeichnis nicht aufgeführt.

(28)

(29)

1 Einleitung

Eine exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI), die beim Erwachsenen meist als Folge einer akuten bzw. chronischen Pankreatitis und bei Kindern im Zusammenhang mit einer Mukoviszidose entsteht (DURIE 1997), geht mit einem Mangel an pankreatischen Verdauungsenzymen einher, so dass Maldigestion und Malabsorption der aufgenommenen Nahrung die Folge sind (DOMÍNGUEZ-MUNOZ 2011). Zur Thera- pie einer EPI ist derzeit weiterhin die orale Substitution mit porzinen Pankreatinprä- paraten das Mittel der Wahl (LAYER u. KELLER 2003).

In zahlreichen vorangegangenen Studien am Modelltier pankreasgangligiertes Mini- aturschwein wurde beobachtet, dass die Enzymergänzung die Verdaulichkeit der Nährstoffe bei Vorliegen einer EPI deutlich verbessert, das Niveau der Kontrolltiere, vor allem bezüglich der Fettverdaulichkeit, jedoch nicht erreicht werden konnte (TABELING 1998; FASSMANN 2001; HELDT 2001; FUENTE-DEGE 2003; KAMM- LOTT 2003; KARTHOFF 2004; KALLA 2009; KOCH 2011; SCHWARZMAIER 2012). Auch beim Menschen bleibt in einigen Fällen ein zufriedenstellender Be- handlungserfolg der Enzymsubstitution aus, wofür diverse Ursachen diskutiert werden.

Eine höhere Wirksamkeit von Enzymprodukten (z.B. durch spezielle „coatings“) erlaubt eine Reduktion der Enzymdosis und würde gleichzeitig eine Kostenersparnis für den Patienten bedeuten.

Bei vielen Pharmaka fördern spezielle galenische Formulierungen die Bioverfügbar- keit und somit die Wirksamkeit oral eingenommener Arzneimittel (RISOVIC et al.

2004; WASAN 2006; SACHS-BARRABLE et al. 2007; SACHS-BARRABLE et al.

2008). Vor diesem Hintergrund sollte der Frage nachgegangen werden, ob derartige Hilfsstoffe bzw. Zubereitungen ebenfalls die Wirkung bzw. Bioverfügbarkeit von En- zympräparaten positiv beeinflussen können, wie zum Beispiel durch einen besonderen Schutz der Enzyme vor dem niedrigen pH-Wert im Magenchymus und eine ge- zielte Freisetzung der Verdauungsenzyme im proximalen Duodenum (sofortige

(30)

Bioverfügbarkeit)¹. Beide Mechanismen könnten die Nährstoffverdaulichkeit ver- bessern.

Vor diesem Hintergrund wurden in der vorliegenden Arbeit folgende Hypothesen geprüft:

 Hypothese 1:

Eine spezielle Modifikation der galenischen Zubereitung eines porzinen Multienzympräparates führt zu einer höheren Wirksamkeit des Produktes - unabhängig von der Futterzusammensetzung.

 Hypothese 2:

Die postprandiale Triglyzerid-Bestimmung im Serum erlaubt eine Einschät- zung der Lipase-Wirkung und kann damit als Alternative zu Verdaulichkeits- studien genutzt werden, um die Wirkung lipolytischer Enzyme anhand der Spaltung und Resorption von Nahrungsfetten nach entsprechender Nah- rungsaufnahme zu überprüfen.

Um die genannten Hypothesen zu untersuchen, wurden zwei Versuchsansätze ver- folgt, nämlich zum einen die Durchführung von Verdaulichkeitsstudien im klassischen Verfahren und im Screening-Testverfahren unter Einsatz zweier galenisch unterschiedlicher porziner Multienzymprodukte bei Variation von Dosierung und Versuchsdiät und - unter vergleichbaren Versuchsbedingungen - zum anderen die Bestimmung der postprandialen Triglyzerid-Konzentrationen im Serum.

1 Dr. P.C. Gregory (24.10.2012), persönliche Mitteilung; Abbott Laboratories GmbH, Hannover

(31)

2 Schrifttum

2.1 Das Pankreas

2.1.1 Das exokrine Pankreas

Struktur und Aufgaben des exokrinen Pankreas

Der exokrine Teil der Drüse macht etwa 80-85% des Gesamtorganes aus (KUMAR et al. 2010) und sondert ein Gemisch von Bikarbonat (HCO₃^-)und verschiedenen Verdauungsenzymen, auch Pankreassaft genannt, in das Duodenum ab. Beim Menschen werden ca. 1,5 l/Tag, beim Schwein 1-2 l/Tag und beim Pferd 30-35 l/Tag sezerniert (MURER u. BERGER 2005; SCHARRER u. WOLFFRAM 2005). Der mittlere pH-Wert im Pankreassekret des Menschen variiert zwischen 8,0 und 8,3 (LEHNERT u. RIEPL 1994). Beim Schwein ist der gemittelte pH-Wert geringfügig höher (pH 8,4); (HEE et al. 1982; GABERT et al. 1996). Die Hauptfunktion des exokrinen Pankreas besteht in der Bildung und Abgabe von Verdauungsenzymen, um die Verdauung bzw. Spaltung von Nahrungsbestandteilen (Fette, Kohlenhydra- te, Proteine) im Duodenum zu gewährleisten (TAN 2011).

Die Sekrete des exokrinen Pankreas und deren Sekretion

In den Azini des Pankreas synthetisieren das raue Endoplasmatische Retikulum (rER) und der Golgi-Apparat diverse Bestandteile des Pankreassaftes (u.a. Ribo- nukleasen, Chymotrypsinogen, Trypsinogen, Phospholipasen, Amylasen, Car- boxypeptidasen). Das Sekret der Azinuszellen macht lediglich einen geringen Anteil am Gesamtvolumen des Pankreassaftes aus (MURER u. BERGER 2005), wobei es neben Verdauungsenzymen auch Chlorid- und Wasserstoff-Ionen enthält (MURER u. BERGER 2005; HEGYI et al. 2011). Die Bestandteile werden nach Konzentrie- rung und Speicherung in den apikalen Zymogengranula mittels Exozytose an das Schaltstück (Ductus intercalatus) des Ausführungsgangsystems abgegeben (LIEBICH 2004). Die Epithelzellen der Schaltstücke sezernieren eine bikarbonathaltige Lösung, nachdem diese durch einen sauren pH-Wert im Lumen der Azinuszel- len (sezernieren H⁺-Ionen) stimuliert wurden (HEGYI et al. 2011). Der Typus der

(32)

„azidophilen“ Rezeptoren in den Schaltstücken, der für diesen Sekretionsmecha- nismus verantwortlich ist, ist allerdings noch nicht eindeutig bekannt (HEGYI et al.

2011). Die sezernierte bikarbonathaltige Lösung ist von großer Bedeutung, denn sie dient zur Ausschwemmung der Verdauungsenzyme in das Duodenum und zur Ab- pufferung des sauren pH-Wertes des Chymus im Übergang vom Magen zum Duo- denum, der durch den Transit der im Magen angesäuerten Ingesta in das Duo- denum entsteht. Diese „Neutralisierung“ ist zur Aktivierung bzw. zum Erreichen des Wirkoptimums der Enzyme notwendig (TAN 2011). Die wahrscheinlich größte Be- deutung hat die Bikarbonatsekretion allerdings für die Neutralisierung des sauren Sekretes, das von den Azinuszellen des exokrinen Pankreas produziert wird (FREEDMAN et al. 2001; HEGYI et al. 2011). Eine unzureichende Bikarbonatsekre- tion der Ductus-Zellen bzw. Schaltstücke kann zum Beispiel zur Absenkung des intraluminalen pH-Wertes im Pankreasgang und zur Verlangsamung der En- zymausschwemmung führen (HEGYI et al. 2011). Infolgedessen werden die Ver- dauungsenzyme bereits im Pankreasgang kaskadenartig aktiviert und beschleuni- gen somit die Entwicklung einer Entzündungsreaktion (Pankreatitis); (HEGYI et al.

2011). Folglich dient die intraduktale Bikarbonatsekretion unter anderem als Schutz vor einer Selbstaktivierung der pankreatischen Proenzyme.

Die Sekretion des Pankreassekretes ist bei Menschen und Schweinen auch im nüchternen Zustand geringfügig vorhanden, steigt aber nach der Nahrungsaufnah- me stark an (HEE et al. 1988; HEE et al. 1988 b; KELLER u. LAYER 2005).

Verdauungsenzyme im Pankreassekret

Der Pankreassaft enthält sowohl Enzyme (aktive Form) als auch Proenzyme (Zy- mogene; inaktive Form). Nukleolytische, amylolytische und lipolytische (mit Aus- nahme der Phospholipase A) Enzyme werden bereits in ihrer aktiven Form in das Lumen des Dünndarms sezerniert. Die Phospholipase A und die proteolytischen Enzyme (z.B. Trypsinogen) werden hingegen inaktiv abgegeben und müssen daher im Darmlumen wiederum enzymatisch aktiviert werden (MURER u. BERGER 2005;

TAN 2011). Dieses geschieht durch die Aktivierung von Trypsinogen zu Trypsin mit-

(33)

tels der duodenalen Enteropeptidase (Enterokinase). Trypsin aktiviert anschließend alle weiteren Zymogene des Pankreas, siehe Abbildung 2-1 (BERG et al. 2003).

Regulation der pankreatischen Enzymsekretion

Die Regulation der Pankreassekretion erfolgt sowohl direkt über Hormone, wie Se- kretin und Cholecystokinin (CCK), als auch indirekt über Spaltprodukte der Nah- rung, die wiederum in endokrinen Zellen des Darmes die Sekretion von CCK bzw.

Sekretin auslösen (Abbildung 2-1). Auch die Enzymzusammensetzung des Pan- kreassaftes ist abhängig von der Nahrungszusammensetzung (CORRING 1980;

HOLTMANN et al. 1997), siehe Kapitel 2.3.

Abbildung 2-1: Schematische Darstellung der Regulationsvorgänge des exokrinen Pankreas (SCHARRER u. WOLFFRAM 2005; MÖSSNER u. KEIM 2011)

(34)

2.1.2 Das endokrine Pankreas

Der endokrine Teil des Pankreas macht nur etwa zwei Prozent der Masse des ge- samten Pankreasgewebes aus (LIEBICH 2004; TAN 2011). Er besteht aus vielen kleinen Teilorganen, den Langerhans`schen Inseln (Insulae pancreaticae). In den Inseln werden Hormone (Insulin, Glukagon, Somatostatin) gebildet, die der Regula- tion des Blutzuckerspiegels dienen. Es existieren fünf unterschiedliche endokrine Zelltypen (A (α)-Zellen, B (β)-Zellen, C-Zellen, D (δ)-Zellen, F-Zellen). Die Sekretion der endokrinen Zellen erfolgt nicht über die Ausführungsgänge des Pankreas in den Darm, sondern exozytotisch über das rER und den Golgi-Apparat direkt in das Blut - über dichte, fenestrierte Kapillarnetze, welche die endokrinen Zellen des Pankreas unmittelbar umgeben (LIEBICH 2004).

2.2 Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI)

2.2.1 Definition

Eine exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI) wird definiert als unzureichende Funktion des exokrinen Anteils des Pankreas (REUTER 2004) bzw. ungenügende Aktivität der pankreatischen Enzyme im Duodenum (KELLER u. LAYER 2005; LÖHR et al.

2013).

Die Erkrankung entsteht beim erwachsenen Menschen häufig als Folge der Zer- störung des Pankreasparenchmys durch eine akute oder chronische Pankreatitis (MAYERLE u. LERCH 2001). Bei Kindern tritt eine EPI oftmals in Folge einer Muko- viszidose (Cystische Fibrose / CF) auf (DURIE 1997). Die EPI zeigt sich klinisch durch Maldigestion bzw. Malabsorption von Nährstoffen und die damit verbundenen Symptome, wie zum Beispiel Diarrhoe, Steatorrhoe, Kreatorrhoe, Meteorismus, Fla- tulenz, erhöhte Stuhlabsatzfrequenz, Gewichtsverlust und Mangel an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K); (SAFDI et al. 2006; FRIESS u. MICHALSKI 2009).

In der Veterinärmedizin sind Hunde von Erkrankungen des exokrinen Pankreas am häufigsten betroffen (ROSSOW 1995).

(35)

2.2.2 Ätiologie

Das Pankreas sezerniert täglich um ein Vielfaches mehr Proenzyme und Enzyme als für den Abbau der Nahrungsbestandteile im Duodenum notwendig wäre (DIMAGNO et al. 1973; LAYER et al. 1986 b; LÖSER u. FÖLSCH 1995). Aufgrund dieser „Reservekapazität“ des Pankreas treten erst nach Funktionsverlust von über 90% des Pankreasgewebes die Symptome einer EPI (z.B. Steatorrhoe, Kreato- rrhoe) klinisch in Erscheinung (DIMAGNO et al. 1973; SAUNDERS u. WORMSLEY 1975; REGAN et al. 1977). CARRIÈRE et al. (2005) stellen diese Aussage allerdings in Frage, unter anderem mit der Begründung, dass in der damaligen Studie von DIMAGNO et al. (1973) die Existenz und Wirksamkeit der humanen gastrischen Lipase nicht beachtet wurden. Diese kann nämlich, nach Untersuchungen von CARRIÈRE et al. (2005 b), bei schwerer chronischer Pankreatitis noch 30% der Triglyzeride in einer Diät lipolytisch spalten, d.h. die gastrische Lipase kann den Ausfall der pankreatischen Lipase teilweise kompensieren (KRISHNAMURTY et al.

2009). Es wurde zudem gezeigt, dass bei Patienten mit schwerer chronischer Pan- kreatitis die sezernierte Aktivität der gastrischen Lipase drei bis viermal höher war als bei Kontrollpatienten (CARRIÈRE et al. 2005 b). Auch bei Patienten mit CF wurden größere Mengen der gastrischen Lipase festgestellt (HAMOSH 1990; FIEKER et al. 2011). Die linguale Lipase spielt hingegen bei der Kompensation der fehlen- den pankreatischen Lipase keine Rolle (MOREAU et al. 1988).

Eine „primäre EPI“ wird durch die Zerstörung von Gewebe des exokrinen Pankreas ausgelöst. Es gibt vielfältigste Ursachen für die Entwicklung einer exokrinen Pan- kreasinsuffizienz. Die häufigste Ursache einer „primären“ EPI bei erwachsenen Menschen ist die akute bzw. chronische Pankreatitis (SAFDI et al. 2006), bei Kindern hingegen (über 90% aller Fälle) ist es die Mukoviszidose (DURIE 1997;

MÖSSNER u. KEIM 2011). Die drei genannten Ätiologien einer EPI beim Menschen sind in Übersicht 2-1 näher beschrieben. Eine „sekundäre“ EPI entsteht hingegen meist durch anatomische Veränderungen; bei dieser Form ist die Produktion der pankreatischen Enzyme nicht gestört, aber die Enzyme können nicht angemessen auf die Nahrungsbestandteile im Chymus einwirken (z.B. nach operativen Eingrif- fen); (LÖHR et al. 2013), da beispielsweise der Abfluss in das Duodenum nicht ge-

(36)

währleistet ist, was zunächst zu einer Pankreatitis und in der Folge zu einer EPI führen kann. In Abbildung 2-2 sind die häufigsten Erkrankungsursachen der EPI bei Menschen und bei Hunden dargestellt.

Unabhängig von der Ursache einer EPI besteht die symptomatische Therapie der Erkrankung aus einer Enzymsubstitution. Das therapeutische Vorgehen zur Be- handlung einer EPI wird in Kapitel 2.2.5 erläutert.

Abbildung 2-2: Ursachen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz beim Menschen und beim Hund (DURIE 1997; WIBERG 2004; KELLER u. LAYER 2005; FIEKER et al. 2011; MÖSSNER u. KEIM 2011; LÖHR et al. 2013)

(37)

Übersicht 2-1: Die drei häufigsten Ursachen einer EPI beim Menschen Akute Pankreatitis Chronische Pankreatitis Mukoviszidose (CF)

Definition Entzündung mit rever-

sibler Verletzung des parenchymalen Pan- kreasgewebes bzw. der Azinuszellen

 Autodigestion durch pankreatische En- zyme (akute Ent- zündung) [1]

Entzündung mit irreversibler Zer- störung u. Sklerosierung d. Pan- kreasdrüsengewebes

 Verlust der exokrinen u. endokrinen Funktion [2] [3] [6]

Abnormales Eindicken von Sekreten exokriner Drüsen durch autosomal-rezessive Erbkrankheit [4] [5]

 Entzündung und Autodiges- tion des exokrinen Pan- kreasgewebes

Ätiologie

• 70-80% d. Fälle durch Alkoholabusus [14] [15] u. Gallen- steinerkrankungen [16]

• Erkrankungen d.

„Gallentraktes“ [14]

[15]

• Obstruktionen d.

Pankreasgangsys- tems

• Traumata des Pan- kreas

• Infektionen (z.B.

Mumps) [6]

• Alkoholismus („ACP“) häufigste Ursache (70-90% d. Fälle)

 progressiver Verlauf [15] [17]

[18]

• Idiopathisch

• „Pancreas divisum“

• Punktmutationen des Tryp- sinogen-Gens

• Veränderungen des Pankreas- gangsystems

• Primärer Hyperparathyreodis- mus [2] [3]

• 30-35%: Veränderungen des CFTR-Gens [7]

• Mutationen d. CFTR-Gens (codiert für Cl^-Kanal an der Epithelzellmembran) [8] [9]

• Unterschiedliche Krankheits- verläufe durch verschiedene Mutationen des CFTR-Gens [5] [10]

• Häufigste Mutation ist ΔF508 [4] [10]

Klinik

• Akute abdominale Schmerzen, assozi- iert mit Schmerzen in Rücken u. linker Schulter, Fieber [1]

• Kann in chronische Form übergehen [6]

[11]

• Wiederkehrende/persistierende abdominale Schmerzen und Rückenschmerzen (gürtelför- mig) [6] [17]

• Gewichtsverlust

• Dysfunktion / Funktionsverlust des endokrinen (Diabetes melli- tus) bzw. exokrinen Pankreas (Maldigestion) [7] [12] [17]

• Chronisch-rezidivierende bronchopulmonale Infekte

• EPI

• Sterblichkeitsrate in West- Europa ca. 5% [13]

• Mittlere Lebenserwartung 36,9 Jahre [5]

Literatur:

[1] WERNER et al. (2010) [2] LANKISCH u. LAYER (2000) [3] MÖSSNER u. KEIM (2011) [4] VOTER u. REN (2008) [5] PLETZ et al. (2010) [6] KUMAR et al. (2010) [7] ROSENDAHL et al. (2008) [8] WIDDICOMBE et al. (1985) [9] BOECK et al. (2011)

[10] RIORDAN (2008) [11] ROSSOW (1995) [12] KRISHNAMURTY et al. (2009) [13] MEHTA et al. (2010) [14] LANKISCH et al. (2002) [15] DUFOUR u. ADAMSON (2003) [16] MAYERLE et al. (2004 b) [17] MAYERLE et al. (2004) [18] GULLO et al. (1988)

(38)

Die exokrine Pankreasinsuffizienz ist in der Veterinärmedizin vor allem bei Hunden beschrieben, seltener bei Katzen. Katzen entwickeln eine EPI meist als Folge einer chronischen Pankreatitis (SHERIDAN 1975; RUTZ et al. 2000). Beim Hund sind die möglichen pathologischen Veränderungen, die zur Symptomatik einer EPI führen, eine pankreatische Azinusatrophie (PAA), Pankreaskarzinome und chronische Pankreatitis (WIBERG 2004; ROTH 2010), siehe Abbildung 2-2. Insbesondere bei genetisch disponierten Hunderassen ist die PAA (PAA: siehe Übersicht 2-2) eine der häufigsten Ursachen für das Auftreten einer exokrinen Pankreasinsuffizienz (WIBERG 2004).

Auch in der Humanmedizin wird das Auftreten einer PAA - im Zusammenhang mit dem Sjögren- und dem Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom (WIBERG 2004) - beschrieben.

Übersicht 2-2: Charakterisierung der pankreatischen Azinusatrophie des Hundes Pankreatische Azinusatrophie (PAA)

Definition Progressive Zerstörung der enzymproduzierenden Azinuszellen des Pankreas durch autosomal rezessive Erbkrankheit, mehrere Gene betroffen [1] [2]

Insuffiziente Produktion der Verdauungsenzyme [3]

Ätiologie • Autoimmune lymphozytäre Pankreatitis

• Nachweisbare Häufung bei Deutschen Schäferhunden, bei rauhaarigen Col- lies, Eurasier-Hunden [1] [4] [5]

Klinik • Funktionsverlust des exokrinen Pankreas

• Maldigestions-Symptome: Diarrhoe, Steatorrhoe, Polyphagie (im Alter von 1-5 Jahren) [3]

• Struppiges, trockenes Haarkleid [6]

Literatur:

[1] MOELLER et al. (2002) [2] WESTERMARCK et al. (2010) [3] WIBERG (2004) [4] WIBERG et al. 81999) [5] PROSCHOWSKY u. FREDHOLM (2007) [6] STEINER (2012)

2.2.3 Krankheitsbild

Der Funktionsverlust des Pankreasgewebes bewirkt eine unzureichende Sekretion aller pankreatischen Verdauungsenzyme (Lipase, Amylase, Protease); (SAUN- DERS u. WORMSLEY 1975; LANKISCH u. LAYER 2000; SULEIMAN et al. 2012).

Der Mangel an pankreatischen Enzymen führt zu Maldigestion und somit zur Mal-

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absorption von Nährstoffen, wodurch es zu Gewichtsverlusten des Patienten kommt (DOMÍNGUEZ-MUNOZ 2011). Zunächst ist, aufgrund der besonderen Sen- sitivität der Lipase gegenüber niedrigen pH Werten, durch eine eventuelle Inaktivie- rung durch Proteasen (SAFDI et al. 2006; SULEIMAN et al. 2012) und die fehlen- den kompensatorischen extrapankreatischen Lipase-Kapazitäten die Fettverdauung gestört, wodurch vermehrt Fett mit dem Kot ausgeschieden wird (Steatorrhoe). Ein- bußen bezüglich der Protein- und Kohlenhydratverdauung sind, aufgrund der gerin- geren pH-Sensitivität (siehe Abbildung 2-3, Kapitel 2.3) und der „Kompensations- möglichkeiten“ extrapankreatischer Proteasen und Amylasen bzw. durch bakterielle Umsetzungen, meist nicht sofort klinisch erkennbar. Klinische Anzeichen einer un- genügenden Protein- und Kohlenhydratverdauung sind Kreatorrhoe, Diarrhoe und Meteorismus (LÖSER u. FÖLSCH 1995). Der Ausfall der pankreatischen Protease wird jedoch nur teilweise durch die enteralen Proteasen kompensiert (CARRIÈRE et al. 2005 b). Die Funktion der pankreatischen Amylase kann hingegen zum Teil durch die Speichelamylase übernommen werden (CARRIÈRE et al. 2005 b). Zwar kann die Abwesenheit der pankreatischen Enzyme, wie bereits beschrieben, teilweise durch extrapankreatische körpereigene Enzyme und auch durch eine bakterielle Fermentation (v.a. im Dickdarm) kompensiert werden, aber eine „Normalisie- rung“ der Nährstoffverdaulichkeit wird - insbesondere in Bezug auf die Fettverdau- ung - nicht erreicht (TABELING 1998; KELLER u. LAYER 2005; SULEIMAN et al.

2012).

Klinisch bewirkt eine Enzymsubstitutionstherapie in den meisten Fällen einer EPI eine deutliche Verbesserung der Symptome (Stuhlqualität); (FIEKER et al. 2011).

Es ist aber sinnvoll bei der Enzymsubstitution nicht nur Lipasen zu ergänzen, sondern Multienzympräparate (MEP) zu verwenden, so dass auch fehlende Amylasen und Proteasen ergänzt werden (KELLER u. LAYER 2005). Das Fehlen pankreati- scher Lipasen steht dennoch diagnostisch und therapeutisch weiterhin im Fokus der EPI, da für den betroffenen Patienten durch einen fettigen, voluminösen, übel- riechenden Stuhl unangenehme Folgen entstehen und die Aufnahme lipidlöslicher Vitamine (A, D, E, K) und Lipoproteine aus der Nahrung bei Bestehen einer EPI gestört sind (MONTALTO et al. 1994; DOMÍNGUEZ-MUNOZ 2011). Die Nahrungs-

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fette sind vor allem für unterernährte Patienten (z.B. Kinder mit Mukoviszidose) von Bedeutung, da sie ein wichtiger Energieträger sind. Auch eine verringerte intestinale Resorption von Zink wird im Zusammenhang mit einer EPI-Erkrankung beobachtet (BOOSALIS et al. 1983; DUTTA et al. 1998).

Eine Enzymsubstitutionstherapie sollte jedoch nicht ausschließlich aufgrund klini- scher, „augenscheinlicher“ Symptome begonnen werden, da ansonsten durch

„Maskierung“ anderer Ursachen ein ungenügender Therapie-Erfolg die Folge sein kann (LÖHR et al. 2013).

Die Sekretion von Pankreassaft und somit auch von Bikarbonat in das Duodenum ist bei Vorherrschen einer EPI ebenfalls ungenügend bis nicht vorhanden, wodurch der pH-Wert der Ingesta im Duodenum unzureichend alkalisiert bzw. die im Magen sezernierte Säure nicht neutralisiert wird und somit der pH-Wert des Chymus im proximalen Dünndarm geringer ist (pH 3-5) als unter physiologischen Bedingungen (ROBINSON et al. 1990; GUARNER et al. 1993), so dass die Wirksamkeit der pankreatischen Enzyme beeinträchtigt ist (DOMÍNGUEZ-MUNOZ 2011). Zum Beispiel wird bei einem intraduodenalen pH-Wert < 4 insbesondere die pankreatische Lipase geschädigt, da diese besonders pH-sensitiv ist (DIMAGNO et al. 1977; DOMÍNGU- EZ-MUNOZ 2011). Zudem werden die Gallensäuren bei niedrigen pH-Werten dena- turiert, so dass die Absorption von Lipiden aufgrund mangelnder Aktivität der Gal- lensäuren zusätzlich beeinträchtigt wird (LAYER u. KELLER 2003; FIEKER et al.

2011). Es besteht eine positive Korrelation zwischen mittlerem pH-Wert im Duo- denalchymus und der Steatorrhoe eines Patienten bzw. der Wirksamkeit einer En- zymsupplementationstherapie (GRAHAM 1977). Informationen zu den variierenden pH-Werten während der Magen-Darm-Passage der Ingesta finden sich in Kapitel 2.3.1.

Etwa 40% der EPI-Patienten leiden unter einem „bacterial-overgrowth“ im Dünn- darm (DOMÍNGUEZ-MUNOZ 2011), der durch die pathologische Veränderung der Oro-Caecalen Transitzeit (OCTT) der Ingesta (beschleunigte Transitzeit des Chy- mus durch den Magen und Dünndarm) und die erhöhte Nährstoffdichte im praecaecalen Bereich entsteht (LONG u. WEISS 1974; REGAN et al. 1979; LAYER et al.

1997; BRUNO et al. 1998). Weiterführende Erläuterungen zu Einflussfaktoren der

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Magen-Darm-Passage-Zeiten befinden sich in Kapitel 2.3.2. Einen weiteren Ein- flussfaktor auf die Entwicklung eines „bacterial-overgrowth“ stellt die fehlende „antimikrobielle Wirkung“ des, im Vergleich mit einem gesunden Menschen, azideren Pankreassekretes dar (es konnten hierzu in der Literatur keine Zahlenwerte gefun- den werden, aber durch H⁺-Sekretion der Azinuszellen bestehen im Ductus pancre- aticus Werte von pH 6,8-7,4 - ohne „Neutralisation“ des Sekretes durch die Ductus- Zellen - (HEGYI et al. 2011)), siehe auch Kapitel 2.3.1 (DUTTA et al. 1979; ROBIN- SON et al. 1990). Die maximale antimikrobielle Wirksamkeit des Pankreassaftes wird bei pH 8,5 erreicht (PIEDRA u. STUDZINSKI 1999).

2.2.4 Diagnostik

Klinische Symptome wie Gewichtsverlust, Steatorrhoe, Meteorismus, Diarrhoe, Mangel an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) und abdomineller Schmerz können erste Hinweise für eine Erkrankung des exokrinen Pankreas sein (FRIESS u. MI- CHALSKI 2009; FIEKER et al. 2011), aber zur Absicherung der Diagnose werden in der Praxis verschiedene Funktionstests genutzt. Man unterscheidet direkte von indirekten Funktionstests (LANKISCH 1982; FRIESS u. MICHALSKI 2009; SULEIMAN et al. 2012).

Direkte (invasive) Tests, siehe Übersicht 2-3, messen direkt die Pankreassekreti- on (Bikarbonat und pankreatische Enzyme) im zuvor entnommenen Pankreassaft (LANKISCH u. SCHMIDT 1999). Sie sind hochspezifisch und sensitiv (DIMAGNO u.

DIMAGNO 2003). Diese Tests sind daher besonders für die Früherkennung einer EPI bzw. für die Diagnose einer milden oder moderaten Ausprägung der Erkran- kung geeignet. Allerdings sind diese Formen der Erkrankung klinisch kaum relevant.

Aufgrund des hohen personellen und materiellen Aufwandes sind sie zudem meist spezialisierten Kliniken vorbehalten (FIEKER et al. 2011). Ein weiterer, bedeutender Nachteil direkter Tests ist, dass sie durch ihre invasive Vorgehensweise mit Unan- nehmlichkeiten für den Patienten verbunden sind und somit in den meisten Fällen nicht „die erste Methode der Wahl“ darstellen (FRIESS u. MICHALSKI 2009).

Im Folgenden soll lediglich auf das derzeit aktuellste Verfahren, das in Übersicht 2-3 angegeben ist (kursiv und unterstrichen dargestellt), eingegangen werden.