Moderne Krebstherapie mit Biologicals
Prof. Dr. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie
Frankfurt/Main
Dingermann@em.uni-frankfurt.de
Zytostatika-Gruppen
• Alkylierende Wirkstoffe
• Antimetaboliten
• Zytotoxische Antibiotika
• Sekundäre Pflanzenmetaboliten
Zytostatika-Angriffspunkte
Hormone und “Antihormone”
• Glukokortikoide
• Östrogene
• Progesterone
• GnRH-Analoga
• Hormonantagonisten
• Hormonsynthese-Inhibitoren (z.B. Aromatase-
Hemmer)
Tyrosinkinase- und Proteasomen- hemmer
• Gefitinib
• Erlotinib
• Imatinib
• Bortezomib
Biologicals
• Immer Proteine
• Immer makromolekulare Wirkstoffe
• Immer extrazelluläre Targets
Moderne Krebstherapie mit Biologicals
• Zytokine
• Inhibitoren der Signaltransduktion
• Markierende Wirkstoffe
• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
• Adjuvante Therapeutika
Zytokine
• Haarzell-Leukämie
• Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten
• Philadelphia-Chromosom-positive chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase
• Kutanes T-Zell-Lymphom
• Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B, bei der Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNA oder
HBsAg, vorliegen
• Chronischen Hepatitis C (in Kombination mit Ribavirin).
• Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom als Begleittherapie zur CHOP- Chemotherapie
• Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom
• Adjuvant bei einem malignen Melanom bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind.
• In Escherichia coli hergestellt
• 167 Aminosäuren lang; zusätzl.
Met-1; Lys-23, His-34
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Interferon alfa-2a
Roferon ® -A
• Haarzell-Leukämie
• Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten
• Philadelphia-Chromosom-positive chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase
• Kutanes T-Zell-Lymphom
• Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B, bei der Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNA oder
HBsAg, vorliegen
• Chronischen Hepatitis C (in Kombination mit Ribavirin).
• Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom als Begleittherapie zur CHOP- Chemotherapie
• Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom
• Adjuvant bei einem malignen Melanom bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind.
Interferon alfa-2b Intron A
• In Escherichia coli hergestellt
• 166 Aminosäuren lang; zusätzl.
Met-1; Arg-23, His-34
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Aldesleukin Proleukin ®
• Metastasiertes Nierenzellkarzinom
• In den USA wird Proleukin® als Orphan Drug zusätzlich eingesetzt zur Behandlung von T-Zell-Defekten, eines metastasierenden Melanoms, einer akuten myeloischen Leukämie und eines Non-Hodgkin-
Lymphoms.
• In Escherichia coli hergestellt
• 132 Aminosäuren lang; ohne Arg-1, Cys-125 —> Ser-125
• Nicht-glykosyliert
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
CAVE: Proleukin soll nur unter Aufsicht eines Arztes, der in der
chemotherapeutischen Behandlung von Krebs erfahren ist, verabreicht werden. Erforderlich ist, dass die Behandlung stationär in einer
spezialisierten Abteilung mit der Möglichkeit der intensivmedizinischen Behandlung zur Überwachung des klinischen Zustandes und der
Laborparameter erfolgt.
Tasonermin (TNF α -1a) Beromun ®
Nichtresezierbare Weichteilsarkome der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder
Hyperthermie
• zur Vorbereitung auf eine operative Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern,
• oder zur palliativen Behandlung.
• In Escherichia coli hergestellt
• 157 Aminosäuren lang,
• entspricht humanem, löslichem TNFα
• Antiproliferativ auf Tumorzellen
CAVE: Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von chirurgischen Teams durchgeführt werden, die Erfahrung in der Behandlung von Extremitätensar- komen haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung einer Arzneimittel-Leckage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen.
Moderne Krebstherapie mit Biologicals
• Zytokine
• Inhibitoren der Signaltransduktion
• Markierende Wirkstoffe
• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
• Adjuvante Therapeutika
Inhibitoren der Signaltransduktion
Inhibitoren der Signaltransduktion
Inhibitoren der Signaltransduktion
NH2
COOH H2N
HOOC leichte
Kette
COOH
NH2
HOOC H2N
schwere Kette FR1
FR2FR3 FR4
variabler Bereich
CL CH1
CH2
CH3
CL CH1
CH2
CH3
H H
konstanter Bereich
CDR1 CDR2CDR3
Antikörperstruktur
Effektor- domäne
Antigenerkennungs- domänen
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Einsatzbereiche für Antikörper
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Einsatzbereiche für Antikörper
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Einsatzbereiche für Antikörper
Makrophage
Monoklonale – rekombinante
Antikörper
Cetuximab Erbitux ®
• Chimärisierter Antikörper
• Aus stabil transfizierten Maus- Myelomzellen
• Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1)
Zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen
Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit Wildtyp-K-Ras-Gen
• in Kombination mit einer Chemotherapie
• als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.
Zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich
• in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung
• in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivier-ende und/oder metastasierende Erkrankung
Panitumumab Vectibix ®
• Chimärisierter Antikörper
• Aus stabil transfizierten Maus- Myelomzellen
• Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1)
Als Monotherapie zur Behandlung des EGFR-exprimierendem,
metastasiertem kolorektalen Karzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapieregime versagt haben
XenoMouse ® Abgenix
Panitumumab = Anti-EGFR
ADCC und CDC
Trastuzumab Herceptin ®
Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren:
• als Monotherapie bei Patientinnen, die mindestens 2 Chemotherapie- regime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist,
• in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen, die noch keine Chemotherapie erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist,
• in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patientinnen, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• Humanisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2)
Trastuzumab Herceptin ®
Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren:
• in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postme-nopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem
metastasiertem Brust-krebs, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.
• Humanisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2)
Trastuzumab Herceptin ®
Brustkrebs im Frühstadium (EBC)
Herceptin® ist ferner indiziert zur Behandlung von Patienten mit HER2- positivem Brustkrebs im Frühstadium nach einer Operation,
Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) indiziert.
Herceptin ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation
aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde.
• Humanisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2)
Bevacizumab Avastin ®
In Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder
Rektumkarzinom.
In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.
• Humanisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an VEGF
• Induziert Apoptose in Endothelzellen
• Verhindert Tumorangiogenese
Bevacizumab Avastin ®
Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-
Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metasta- siertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie.
In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem
Nierenzellkarzinom.
• Humanisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an VEGF
• Induziert Apoptose in Endothelzellen
• Verhindert Tumorangiogenese
Moderne Krebstherapie mit Biologicals
• Zytokine
• Inhibitoren der Signaltransduktion
• Markierende Wirkstoffe
• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
• Adjuvante Therapeutika
Markierende Wirkstoffe I
Rituximab MabThera ®
• In Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV.
• Für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidivierendem/
refraktärem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie, bestehend aus einer Chemotherapie mit oder ohne MabThera, angesprochen haben.
• Chimärisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an CD20 (auf Prä-B- Zellen und B-Zellen)
Rituximab MabThera ®
• Als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.
• Für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-
Chemotherapie.
• Chimärisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an CD20 (auf Prä-B- Zellen und B-Zellen)
Rituximab
MabThera ®
Rituximab MabThera ®
Als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.
• Für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-
Chemotherapie.
• Chimärisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an CD20 (auf Prä-B- Zellen und B-Zellen)
CAVE: bei Patienten mit einer großen Zahl zirkulierender Krebszellen (> 50.000/mm3) kann es zum „Zytokin-Freisetzungssyndrom“ kommen!
Alemtuzumab MabCampath ®
Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die mit
Alkylanzien behandelt wurden und bei denen nach Fludarabinphosphat- Therapie keine komplette oder partielle Remission oder nur eine
kurzzeitige Remission (kürzer als 6 Mon.) aufgetreten ist.
• Humanisierter, ursprünglicher Ratten-Antikörper
• Bindet an CD52 auf CLL- und den meisten NHL-Zellen (auch auf periphere Blutlymphozyten und Monozyten/Makrophagen)
Markierende Wirkstoffe I
Gilt auch für:
Cetuximab (Erbitux
®)
Trastuzumab
(Herceptin
®)
Ergänzende Literatur
Erscheinungstermin:
Sommer 2005
Markierende Wirkstoffe II
Ibritumomab-Tiuxetan Zevalin ®
Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20- positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ.
• Muriner, über bifunktionellen Ligand MX-DTPA mit [90Y]
radioaktiv markierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an CD20 (auf Prä-B- Zellen und B-Zellen)
Sequenztherapie bei NHL
• Standard-Alkylanzien
• Mabthera
®• Zevalin
®+ Mabthera
®Markierende Wirkstoffe II
Von der FDA zugelassen:
Tositumomab (Bexxar
®), ein mit [
131J] radioaktiv markierter, muriner monoklonaler
Antikörper gegen CD20
Markierende Wirkstoffe II
Von der FDA zugelassen:
Gemtuzumab-Ozogamicin (Mylotarg
®), ein humanisierter Antikörper gegen CD33,
kovalent mit dem bakteriellen Toxin Calicheamicin
verbunden
Markierende Wirkstoffe II
Von der FDA zugelassen:
Denileukin diftitox (Ontak
®),
ein Fusionsprotein aus IL-2
und Diphtherie-Toxin
Moderne Krebstherapie mit Biologicals
• Zytokine
• Inhibitoren der Signaltransduktion
• Markierende Wirkstoffe
• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
• Adjuvante Therapeutika
Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
Asparaginase
Asparaginase medac
Kombinationschemotherapie bei
• akuter lymphatischer Leukämie im Kindes- u. Erwachsenenalter
• Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter.
• Aus Escherichia coli isoliert
• Homotetramer mit je 327 AS
• Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure L-
Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch
Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen.
Pegasparagase Oncaspar ®
Bestandteil einer Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter
lymphatischer Leukämie im Kindes- und Erwachsenenalter, bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf ,,native" L-Asparaginasen.
• Aus Escherichia coli isoliert
• Pegyliert mit 5 kDa-Ketten
• Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure L-
Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch
Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen.
Bevacizumab Avastin ®
In Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder
Rektumkarzinom.
In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.
• Humanisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an VEGF
• Induziert Apoptose in Endothelzellen
• Verhindert Tumorangiogenese
Bevacizumab Avastin ®
Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-
Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metasta- siertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie.
In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem
Nierenzellkarzinom.
• Humanisierter Antikörper
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet an VEGF
• Induziert Apoptose in Endothelzellen
• Verhindert Tumorangiogenese
Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
In der Pipeline:
Methioninase (rMETase, ONCase®), in Pseudomonas putida gefunden, in Escherichia coli rekombinant hergestellt.
• Methioninmangel führt zu DNA-Hypomethylierung in
Tumorzelle
• Arretierung in G2-Phase
—> Apoptose
Moderne Krebstherapie mit Biologicals
• Zytokine
• Inhibitoren der Signaltransduktion
• Markierende Wirkstoffe
• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
• Adjuvante Therapeutika
Unterstützende Wirkstoffe
Filgrastim (r-metHuG-CSF) Neupogen ®
• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers in Folge Behandlung mit
üblicher zyto-toxischer Chemotherapie bei malignen Erkrankungen (auper chronisch-myeloischer Leukämie und myeloplastischem Syndrom).
• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei erhöhtem Risiko einer ver-längerten schweren Neutropenie in Folge myeloablativer Behandlung mit an-schließender Knochenmarkstransplanation.
• Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach myelosuppressiver oder myeloablativer Therapie mit nachfolgender Transplantation
autologer Blut-stammzellen.
• In Escherichia coli hergestellt
• 175 Aminosäuren lang; zusätzl.
Met-1
• Nicht-glykosyliert
Filgrastim (r-metHuG-CSF) Neupogen ®
• Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation.
• Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer
infektionsbedingter Sym-ptome bei schwerer kongenitaler Neutropenie mit einer Gesamtzahl an neu-trophilen Granulozyten ≤ 0,5 x 109/L sowie einer Vorgeschichte von schwer wiegenden oder
wiederkehrenden Infektionen.
• In Escherichia coli hergestellt
• 175 Aminosäuren lang; zusätzl.
Met-1
• Nicht-glykosyliert
Filgrastim (r-metHuG-CSF) Neupogen ®
Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Sym-ptome bei schwerer zyklischer oder
idiopathischer Neutropenie mit einer Ge-samtzahl an neutrophilen Granulozyten ≤ 0,5 x 109/L sowie einer Vorge-schichte von schwer wiegenden oder wiederkehrenden Infektionen.
• Zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen in Folge andauernder Neutropenie mit einer Gesamtzahl an neutrophilen Granulozyten ≤ 1,0 x 109/L bei fortgeschrittener HIV-Infektion, falls andere therapeutische Maß-nahmen unzureichend sind.
• In Escherichia coli hergestellt
• 175 Aminosäuren lang; zusätzl.
Met-1
• Nicht-glykosyliert
Pegfilgrastim (r-metHuG-CSF)
Neulasta ®
Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer
malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloische Leukämie (CML) und
myelodysplastisches Syndrom (MDS)).
• In Escherichia coli hergestellt
• 175 Aminosäuren lang; zusätzl.
Met-1
• Nicht-glykosyliert
• Mit 20 kDa-Kette pegyliert
Lenograstim (r-HuG-CSF) Granocyte ®
• Zur Verkürzung der Dauer schwerwiegender Neutropenien und zur Reduktion der sich daraus ergebenden Komplikationen bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die sich einer
Behandlung mit einem üblichen, zytotoxischen Chemotherapieschema, das mit einer erhebli-chen Inzidenz an neutropenischem Fieber
verknüpft ist, unterziehen.
• In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt
• 174 Aminosäuren lang
• Glykosyliert
Moderne Krebstherapie mit Biologicals
Blutbildendes System
Wachstumsinhibitoren:
• Unterbrechung der Signaltransduktion
• Unterbrechung der Nährstoffzufuhr
Zytotoxische Wirkstoffe:
• Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe
• Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems
