Freitag, 2. März Atemwegsinfektionen

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Atemwegsinfektionen

Freitag, 2. März 2012

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Freitag, 2. März 2012 2

Arzneimitteltherapie der Atemwegsinfektionen

• 22 % aller Krankheitsfälle

55 % aller Infektionsfälle in der Allgemeinmedizin

• 1000 Patienten in der Behandlung

- 140 akute obere Atemwegsinfektionen - 75 akute Racheninfektionen

- 62 akute thorakale Infektionen - 28 Fälle akute Otitis media

- 28 Grippefälle (nicht-epidemischen Jahr)

- 20 Fälle von akuter Pneumonie, davon 8 Klinikeinweisungen

1 Todesfall

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Bei Atemwegsinfektionen häufig eingesetzte Antibiotika

Klasse Subklasse Wirkstoff

Penicilline Benzylpenicilline Oralpenicilline

Isoxazolyl-Penicilline Aminopenicilline Acylaminopenicilline Penicilline + -Lactamase- Inhib.

Penicillin G

Penicillin V, Propicillin Flucloxacillin, Oxacillin Amoxicillin

Piperacillin

Amoxicillin + Clavulansäure

Cephalosporine Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4

Cefazolin

Cefuroxim, Cefotoxim Cefotaxim

Ceftazidim

Carbapeneme Imipenem, Meropenem

Glykopeptide Vancomycin, Teicoplanin

Chinolone Gruppe 2

Gruppe 3 Gruppe 4

Ciprofloxazin, Ofloxacin Levofloxacin, Sparfloxacin Moxifloxazin, Gatifloxacin

Makrolide Erythromycin, Clarithromycin

Roxithromycin, Azithromycin

Tetracycline Doxycyclin

Aminoglycoside Gentamycin, Tobramycin

Ketolide Telithromycin

Lincosamide Lincomycin, Clindamycin

Oxazolidinone Linezolid

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Antibiotikum Applikation Erwachsene Kinder (außer Neugeborene) Penicillin G i.v., i.m. 1-5(-20) Mill. E 0.04-0.1(-1) Mill. E/kg

Penicillin V oral 1.5-3 Mill. E 0.05(-0.1) Mill. E/kg

Amoxicillin oral 1-1.5(-3) g 50 mg/kg

Cefaclor oral 1.5 g 50 mg/kg

Imipenem i.v. 1.5-2(-4) g 30-60 mg/kg

Gentamicin i.v. 0.24-0.32 g 3-5 mg/kg

Doxycyclin oral,i.v. 0.1-0.2 g 2-4 mg/kg

Clarithromycin oral 0.5-1 g 8-15 mg/kg

Azithromycin oral 0.5 g (für 3 Tage) 10 mg/kg (für 3 Tage)

Telithromycin oral 0.8 g Ab 12 Jahren zugelassen

Clindamycin oral, i.v. 0.6-1.2(-2.4) g 10-20 mg/kg Ciprofloxacin oral

i.v.

0.5-1.5 g 0.4-0.8 g

Moxifloxacin Oral, i.v. 0.4 g

Co-trimoxazol oral (0.9-)1.9(-2.8) g 30 mg/kg

Tagesdosen wichtiger Antibiotika (W. Stille et al.: Antibiotika-Therapie 2005) - Auszug

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Orale Therapie bei Atemwegsinfektionen PEG – Empfehlungen 2002

Tonsillitis Penicillin

Cephalosporin 2/3

Makrolid Ketolid Akute Otitis media Cephalosporin 2/3

Aminopenicillin + Inh.

Makrolid Doxycyclin Akute Sinusitis Cephalosporin 2/3

Aminopenicillin + Inh.

Makrolid Ketolid

Fluorchinolon 3/4 Chron. Otitis media Aminopenicillin + Inh.

Cephalosporin 2/3 Fluorchinolon 3/4 Chron. Sinusitis Aminopenicillin +Inh.

Fluorchinolon 2/3/4 Cephalosporin 2/3

Ketolid Makrolid

Laryngitis / Pharyngitis

Penicillin

Aminopenicillin + Inh.

Cephalosporin 2/3

Makrolid

Ketolid

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PEG – Empfelungen 2002

Akute Bronchitis Cephalosporin 2/3 Aminopenicillin+Inh.

Makrolid

Fluorchinolon 3/4 Ketolid

Doxycyclin AECB Grad I Cephalosporin 2/3

Aminopenicillin+Inh.

Fluorchinolon 3/4

AECB Grad II Wie bei Grad I Ketolid

AECB Grad III Cephalosporin 3 (i.v.) Aminopenicillin+Inh.(i.v.) Fluorchinolon 2/3/4 (i.v.) Carbapenem (i.v.)

CAP < 65, ohne Begl.

(leicht bis mittelschwer)

Cephalosporin 2 Aminopenicillin+Inh.

Levo-,Moxifloxacin

Ketolid Makrolid Doxycyclin Gatifloxacin CAP >65, mit Begl.

(leicht bis mittelschwer)

Cephalosporin 2/3 Aminopenicillin+Inh.

Levo-, Moxifloxacin

Ketolid

Gatifloxacin

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PEG-Empfehlungen

Diagnose häufigste Erreger Mittel der Wahl 1993

Mittel der Wahl 2002

akute Sinusitis

Pneumokokken, Haemophilus infl., Moraxella catarrhalis, A-Streptokokken, Staph. aureus

Cephalosporine, Aminopenicilline (plus

-Laktamase-

Inhibitoren), Makrolide

-Laktamase-Inhitor), Makrolide,

Fluorchinolone 3,4

akute Bronchitis

Primär:Viren, selten primär: Pneumokokken, Haemophilus infl., M.

catarrhalis, Chlamydia pneumoniae

Soweit überhaupt Antibiotika indiziert:

Aminopenicilline

Cephalosporine 2,3 Aminopenicilline (Inh.) Makrolide

akute

Exazerbationen

Pneumokokken, Haemophilus infl., M.

carrhalis, gramneg.

Erreger, Staph. aureus, Pseudomonas

-Laktamase-Inh.), Makrolide

Cephalosporine 2,3 Aminopenicilline (plus

-Laktamase-Inh.), Makrolide,

Fluorchinolone 3,4

Bronchiektasen, chronische

Bronchitis

Gramneg. Erreger, Pseudomonas, Staph.

aureus,

Pneumokokken, Haem.

infl., M. catarrhalis

Cephalosporine, Chinolone

Cephalosporine 3 Acylaminopenicilline (plus -Laktamase-Inh.) Fluorchinolone 2,3,4

Pneumonie

Pneumokokken, H. infl., Staphylokokken,

Chlamydia, Mykoplasmen, Legionellen

Cephalosporine,

Aminopenicilline plus - Laktamase-Inh.,

Makrolide

Cephalosporine 2,3 Aminopenicilline plus - Laktamase-Inh.,

Makrolide,

Fluorchinolone 3,4

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Therapie einer akut exazerbierten chronischen Bronchitis (AECB)

Schweregrad

der AECB Befund

Anamnese

Erreger Therapie

Grad I

Kürzere Anamnese, weniger als 3

Exazerbationen pro Jahr, keine bis leichte Obstruktion, ambulante Behandlung

Pneumokokken,

Haemophilus influenzae

Oral:

Cephalosporine,

Aminopenicilline plus - Laktamase-Inhibitor, Makrolide,

Fluorchinolone(bei Risikopatienten)

Grad II

Längere Anamnese, weniger als 3 Exazerbationen pro Jahr, leichte bis mittelschwere Obstruktion, Restriktion, Emphysem, Komorbitität, ambulante Behandlung

Pneumokokken,

Haemophilus influenzae, Gramnegative Erreger:

Moraxella catarrhalis Kliebsiellen

Oral:

Cephalosporine,

Aminopenicilline plus - Laktamase-Inhibitor, Makrolide,

Fluorchinolone

Grad III Chronisch deformierende Bronchitis

Lange Anamnese, mehr als 3 Exazerbationen pro Jahr, schwere Obstruktion, Restriktion, mittleres bis schweres Emphysem, Komorbidität, stat.

Behandlung, häufige Krankenhausaufenthalte

Pneumokokken,

Haemophilus influenzae, Gramnegative Erreger:

s. Grrad II +

Pseudomonas, Proteus spp.

Cephalosporine,

Fluorchinolone (häufig parenterale Therapie) eventuell

Sequenztherapie

Grad IV

Brochiektasen

Lange Anamnese, mehr als 3 Exazerbationen pro Jahr, schwere

Obstruktion, Restriktion und Emphysem, Komorbidität, häufige

Krankenhausaufenhalte, stationäre Behandlung

Gramnegative Erreger:

Pseudomonas, Proteus spp., Enterobacteriacea Pneumokokken,

Haemophilus influenzae,

S h

Cephalosporine 3 b (Ceftazidim oder Cefepim),

Fluorchinolone, Carbapenem

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Antibiotika gegen spezielle Erreger

Antibiotika Spezielle Erreger

Vancomycin, Teicoplanin Aminopenicilline

Penicillin G Makrolide

Metronidazol, Vancomycin Metronidazol, Clindamycin

Methicillinresistente Staphylokokken

Enterokokken A-Streptokokken Legionellen

Clostridium difficile

Bacteroides fragillis

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Beim Einsatz von Antibiotika sind folgende Prinzipien zu beachten:

• Antibiotika sind keine Antipyretika und sollten nur bei bakteriellen Infektionen eingesetzt werden.

• Bei unbekanntem Erreger wird mit einer kalkulierten Antibiotikatherapie begonnen, die die mit der größten Wahrscheinlichkeit den Infekt auslösenden Erreger erfasst.

• Dabei sind die Resistenzlage, die Schwere der Erkrankung, Begleiterkrankungen, Alter des Patienten sowie bekannte Überempfindlichkeiten gegen Antibiotika zu berücksichtigen.

• Bei bekanntem Erreger sollte gezielt nach Antibiogramm therapiert werden.

• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sowie Nieren- und Leberfunktion sind zu beachten.

• Die Dauer einer Chemotherapie ist ausschließlich von dem zugrunde liegenden

Krankheitsbild abhängig. (bei akuten bis subakuten bakteriellen Infektionen – Regel 2-4 Tage über die Entfieberung (Behandlungsperioden 8 bis 14 Tagen resultieren))

• Tendenz zur Kurzzeittherapie mit effizienten Antibiotika

• oral statt parenteral; besser ambulant als stationär

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Resistenz

Primäre Resistenz

• alle Stämme von Pseudomonas aeruginosa Benzylpenicillin

• Mehrzahl der Staphylokokken Benzylpenicillin, Oralpenicilline

• einzelne Stämme von E. coli Tetracycline

Selektion der resistenten Stämme (Therapie)

Sekundäre Resistenz

- Einschritt-Resistenz (sog. Streptomycin Typ) - Vielschritt-Resistenz (sog. Penicillin-Typ) Streptomycin-Typ:

Isoniazid, Rifampicin und Streptomycin

Makrolide Flucytosin

Penicillin-Typ:

-Lactam-Antibiotika, Aminoglykoside (außer Streptomycin), Tetracycline, Fluorchinolone, Sulfonamide

Vermeidung einer Resistenzentwicklung:

• gezielter Einsatz (Antibiogramm)

• ausreichende hohe Dosierung

• hinreichend langer Zeitraum

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Kriterien zur Auswahl von Antibiotika

Mikrobiologie

• In-vitro Wirksamkeit

• antibakterielles Spektrum

• MHK bzw. MBK

• primäre und sekundäre Resistenzen

• Beeinflussung der

körpereigenen Mikroflora

• Wirksamkeit in körper- eigenen Flüssigkeiten / Geweben

Pharmakologie

• Verträglichkeit

• Unerwünschte Wirkungen

• Kontraindikationen

Pharmakokinetik

• Bioverfügbarkeit

• freie Serumkonzentration

• Verteilung in

Körperflüssigkeiten / Geweben

• Halbwertszeit

• Elimination

Klinische Wirksamkeit

• Indikationen (auf der Basis aussagekräftiger klinischer Vergleichsstudien)

Kosten

• Gesamt-Therapiekosten (auf der Basis

aussagekräftiger

pharmakoökonomischer

Studien)

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Angriffspunkte von Antiinfektiva

Zellwandsynthese

• -Lactam-Antibiotika

• Glykopeptide

• Fosfomycin

Proteinbiosynthese

• Aminoglykoside

• Tetracycline

• Chloramphenicol

• Makrolide

• Lincosamide

Permeabilität der Zytoplasmamembran

• Polypeptid-Antibiotika

• Poly-Antimykotika

Nucleinsäuresynthese

• Rifampicin

• Sulfonamide

• Gyrasehemmer

• Flucytosin

• Antivirale Polymerasehemmer

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Wirkungstyp der Antiinfektiva

Bakterizide Wirkung

• Gyrasehemmer

• -Lactame

• Aminoglykoside

• Polypeptide

• Glykopeptide

• Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid

Bakteriostatische Wirkung

• Sulfonamide

• Trimethoprim

• Chloramphenicol

• Tetracycline

• (ältere) Makrolide

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Penicillin-Gruppen

• Benzylpenicilline

Penicillin G

• Oralpenicilline mit fehlender oder geringer Penicillinase-Festigkeit

Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) Propicillin

• Penicillinase stabile Penicilline (Isoxazylpenicille)

Oxacillin Dicloxacillin Flucloxacillin

• Penicilline mit erweitertem Wirkungsspektrum

Aminopenicilline Kombination mit -Lactamase-Inh.

Ampicillin Clavulansäure

Amoxicillin Sulbactam oder Tazobactam

Acylaminopenicilline

Mezlocillin Piperacillin

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Cephalosporine

Nebenwirkungen: in 1-4 % allergische Reaktionen; reversible Leuko- und Thrombozytopenien

Kreuzallergie mit Penicillinen; bei hoher Dosierung Nierenschäden; Kombination mit Aminoglykosiden oder Schleifendiuretika wegen erhöhter Nephrotoxizität vermeiden

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Carbapeneme

•

Reserveantibiotika mit sehr breitem Wirkspektrum

• -Lactamasestabil

• Mischinfektionen und schwere Infektionen besonders bei gleichzeitiger Abwehrschwäche (vor dem Erregernachweis – Initialtherapie)

• gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin (Dehydropeptidasehemmstoff)

Nebenwirkungen: ernste NW selten, 5-10 % leichte gastrointestinale Reaktionen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), allergische Reaktionen, 1-2 % zentralnervöse Nebenwirkungen (fokaler Tremor, Myoklonus, Krämpfe, Verwirrtheitszustände, Schwindel) insbesondere bei höherer Dosierung , eingeschränkter Nierenfunktion, Intensivpflege und Vorschädigung des ZNS.

Kontraindikation: Überempfindlichkeit, Vorsicht in der Schwangerschaft

Strukturformel von Imipenem Strukturformel von Cilastatin

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Glykopeptide

•Schwere Staphylokokken-Infektionen wie Sepsis, Endokarditis, Osteomyelitis und Pneumokokken- Menigitis

• wirkt nicht bei gramneg. sowie atypischen Erregern

Nebenwirkungen: oto- und nephrotoxisch, allergische Reaktionen, gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden oder Amphotericin B erhöht die Nephrotoxizität

Kontraindikation: Schwangerschaft und Stillperiode, bei akutem Nierenversagen und bereits bestehender Schwerhörigkeit

Teicoplanin hat eine geringere Nebenwirkungsrate als Vancomycin bei der Oto- und Nephrotoxizität, Schmerzen an der Injektionsstelle

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Makrolide

Strukturformeln von gebräuchlichen Makroliden

•

Lactonring mit glykosidisch gebundenen Zuckern und/oder Aminozuckern

• im grampositiven Bereich, gramneg. Erreger wie Haemophilus oder Bordetella sowie zellwandlose Bakterien (Mykoplasmen und

Chlamydien)

• wichtige Antibiotika bei der Behandlung von leichten Infektionen bei ambulanten Patienten

• Nebenwirkungen: im allgemeinem gut verträglich, gastrointestinale Störungen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Transaminaseanstieg, Verlängerung der QT-Zeit, nach Überdosierung – reversibler Gehörverlust

• Kontraindikation: Unverträglichkeitsreaktionen

• hemmen das Cyt P450 System verzögerte Biotransformation von Theophyllin, Cumarinderivaten, Benzodiazepinen und opioden Analgetika

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Tetracycline

Chemische Struktur von Doxycyclin, Minocyclin und dem Glycyclin Tigecyclin

•Doxycyclin ist nach wie vor eine wichtige und kostengünstige Standardsubstanz in der Antibiotika- Therapie.

• breites Spektrum

• Mittel der ersten Wahl bei Mykoplasma pneumonia und Clamydien (atypische Pneumonie)

• im Allgemeinen gut verträglich

• oral anwendbares Breitspektrum-Antibiotika im ambulanten Bereich

•Bei lebensbedrohlichen Infektionen nicht verwenden

• Nebenw.: Magen-Darm-Beschwerden, Photodermatose, Nagelablösung

• nicht mit Milch oder kalzium-, magnesium- bzw.

eisenreichen Nahrungsmitteln verabreichen

• Kontraindikation: Gravidität, Kinder bis zu 7 Jahren (Gelbfärbung der Zähne), Vorsicht bei schweren Lebererkrankungen

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Aminoglykoside

•Bestehen aus glykosidisch verknüpften Aminozuckern (meist Trisaccharide)

• Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellen bzw. E. coli

• werden bei oraler Gabe kaum resorbiert (parenteral bzw. lokale Behandlung)

• neuere Aminoglykoside werden bei schweren Infektionen (vor allem bei Abwehrschwäche) angewendet – Bedeutung hat stark abgenommen

• in erster Linie Kombinationsantibiotika

• häufig in Kombination mit -Lactam Antibiotika (Wirkspektrum wird in den grampositiven Bereich ausgedehnt)

Vertreter: Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin und Amikacin

Nebenwirkungen: oto- und nephrotoxisch (Spiegelbestimmung)

Kontraindiziert: Schwangerschaft, terminale Niereninsuffizienz, Vorschädigung des

Vestibular- oder Cochlearorgans, nicht mit potenziell nephrotoxischen Antibiotika (andere Aminogl. oder Amphotericin B) oder mit Cisplatin anwenden

Strukturformel von

Tobramycin

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Einteilung der Fluorchinolone nach Gruppen

Gruppe I Norfloxacin Pefloxacin

Orale Fluorchinolone mit engem

Wirkspektrum und im Wesentlichen für Harnwegsinfektionen

Gruppe II Fleroxacin Ofloxacin Ciprofloxacin

Systemisch anwendbare Fluorchinolone mit hoher In-vitro-Aktivität gegen

gramnegative Erreger, aber eingeschränkt gegen grampositive und „atypische“

Erreger

Gruppe III Sparfloxacin Grepafloxacin

Fluorchinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und „atypische“

Erreger

Gruppe IV Gatifloxacin Moxifloxacin Clinafloxacin

Fluorchinolone mit zusätzlicher Wirkung auf Anaerobier

Bei Atemwegsinfektionen Gruppe (II), III und IV

Schwere nosokomialen Infektionen (Pneumonie mit Pseudomonas) – Hochdosierung 2-3 * 400 mg Ciprofloxacin Ciprofloxacin gehört zu den aktivsten Fluorchinolonen gegen Pseudomonas aeruginosa

Moxifloxacin auch für atypische Pneumonien (Chlamydien, Mycoplasmen, Legionellen) geeignet

NW: Magen-Darm-Störungen; ZNS-Störungen, eventuell Leberschädigung

Kontraindiziert: Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder und Jugendlichen in der Wachstumsphase

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Interaktionen Teil 1

Theophyllin

• Makrolid-Antibiotika, Cimitidin, Ciprofloxacin und Enoxacin erhöhen den Spiegel

•Enzyminduktoren (Barbiturate oder Carbamazepin, Tabakrauch) erniedrigen den Spiegel

•-Sympathomimetika wirken synergistisch

Anticholinergika

• Amantadin, Chinidin, Disopyramid, Neuroleptika und tricyclische Antidepressiva verstärken die Wirkung

Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin)

•in Kombination mit potentiell oto- oder nephrotoxischen Pharmaka (Aminoglykoside, Schleifendiuretika, Ciclosporin und Cisplatin) besteht eine erhöhte Gefahr von Hör- und Gleichgewichtsstörungen

Aminoglykoside

• -Lactam-Antibiotika wirken durch die verbesserte Aufnahme von Aminoglykosiden in die Bakterienzelle synergistisch

• Ototoxizität bei Gabe von Glykosiden erhöht

•bei stabilisierenden Muskelrelaxantien wird die Wirkung erhöht (Angriff auf die motorischen Endplatten – Aminoglykoside)

Tetracycline

• Metallionen, Colestyramin - verringern die Resorption der Tetracycline

•verstärken die Wirkung von Cumarin-Derivate, Sulfonylharnstoffe

•Toxizität von Methotrexat und Ciclosporin erhöht

•unsichere Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva

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Interaktionen Teil 2

Makrolide

• hemmen Cytochrom P450-Isoenzyme - dadurch verzögern sie die Biotransformation von Theophyllin, Cumarinderivaten, Benzodiazepinen und opioiden Analgetika

• Elimination von Digoxin verlangsamt (Interferenz mit dem abbauenden Enzymen im Darm)

• gleichzeitige Gabe von Terfenadin, Diphenhydramin und Cisaprid kann ventrikuläre Arrhythmien erzeugen

• Kombination von HMG-CoA-Reduktasehemmern Rhabdomyolyse

• Gabe von Ergotamin verstärkte Vasokonstriktion

• Bei Ciclosporin erhöhen Makrolide die Bioverfügbarkeit und verzögern die Elimination mit der Folge einer erhöhten Hepato-, Nephro- und Neurotoxizität

Fluorchinolone

• antibakterielle Wirkung der Fluorchinolone wird durch -Lactam-Antibiotika verstärkt (Pseudomonas-Infektion Cephalosporine + Fluorchinolone)

• gestörte Resorption bei Mg- und Al-haltigen Antaziden

• Reduktion der Theophyllinclearance (Pefloxacin, Ciprofloxacin) – erhöhte Spiegel

• Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (Ausnahme ASS) verstärkt die Krampfbereitschaft

• Kardiotox. Gyrasehemmer (Sparfloxacin, Moxifloxacin) dürfen nicht gleichzeitig mit anderen Pharmaka (Terfenadin und Cisaprid) gegeben werden QT-Zeit kann verlängert werden

Sulfonamide

• verstärken die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen

• erhöhen die Toxizität von Methrotrexat

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Hauptsächlich verwendete Literatur:

W. Stille, H.-R. Brodt, A. H. Groll, Just, G. Just-Nübling: Antibiotika-Therapie, Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung, 11. Auflage, komplett aktualisierte und erweiterte Auflage, Schattauer Stuttgart 2005

E. Mutschler et al.: Arzneinittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 8.

Auflage, völlig neu bearbeitete und erweiterte Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001

D. Adam und H. Lode:Atemwegsinfektionen, Grundlagen und Praxis der

Antibiotikatherapie, 2., überarbeitete Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart 2003

Empfehlungen der Paul-Ehrlich Gesellschaft

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