Da die ausführliche, in vieler Hinsicht informative Übersicht si- cherlich als Anleitung für klinisch täti- ge Ärzte gedacht ist, bestehen meiner Ansicht nach aus den wissenschaftli- chen Daten heraus erhebliche Beden- ken gegen die generelle Empfehlung, bei Patienten mit Vorhofflimmern und Alter > 75 Jahren bei Vorhofflim- mern lediglich eine ASS-Therapie und keine Marcumarisierung durch- zuführen.
Wie in der Übersicht von Prof.
Diener dargestellt, ist der Effekt der Marcumarisierung sowohl in der Primär- als auch Sekundärprävention von zerebralen Ischämien bei Patien- ten mit Vorhofflimmern eindeutig nachgewiesen. Das Einschlußalter der Patienten in den sechs großen plaze- bokontrollierten Studien lag knapp unter 70 Jahre, etwa 25 Prozent der Patienten waren über 75 Jahre alt. Ein Effekt von ASS war nur in einer von drei randomisierten Studien nachweis- bar und ist deutlich geringer als bei Antikoagulation. Eine kürzlich er- schienene Analyse der mit ASS bei Vorhofflimmern durchgeführten Stu- dien zeigte insbesondere keinerlei Wirksamkeit in den Untergruppen der alten Patienten und zusätzlichen Risi- kofaktoren für Thrombembolien (1).
Ein vermehrtes Auftreten von in- trazerebralen Blutungsereignissen bei Patienten über 75 Jahren, das den Effekt der Verhinderung von isch- ämischen Insulten teilweise aufwiegt, wird lediglich aus der SPAF-II-Studie (2) berichtet. Jedoch zeigt auch diese Studie in der Subgruppenanalyse bei den älteren Patienten mit Risikofak- toren weiterhin einen Vorteil der Marcumartherapie. Folgerichtig wur- den von derselben Untersuchergrup- pe alte Patienten (Durchschnittsalter 72 Jahre) mit Vorhofflimmern und
> 1 Risikofaktoren (klinische Herz-
insuffizienz, arterielle Hypertonie, vorangegangene Thrombembolie, echokardiographisch eingeschränkte
LV-Funktion und Frauen > 75 Jahre) in einen Vergleich Marcumar (INR 2,0 bis 3,0, Quick etwa 25 bis 35 Pro- zent) versus einer Kombination von ASS (325 mg/d) und minidose-Marcu- mar in konstanter Dosierung (INR 1,2 bis 1,5, Quick etwa > 60 Prozent) in die SPAF III-Studie (3) eingeschlos- sen. Blutungsereignisse in beiden Gruppen waren identisch, isch- ämische Insulte und periphere Embo- lien wurden hochsignifikant besser (relative Risikoreduktion 74 Prozent,
Ereignisrate 7,9 Prozent versus 1,9 Prozent pro Jahr) durch Quick- kontrollierte Marcumarisierung (INR 2,0 bis 3,0) reduziert. Diese Ergeb- nisse bestätigen eindrucksvoll, daß bei Vorhofflimmern und Risikofaktoren eine relevante Reduktion von emboli- schen Ereignissen nur durch eine ef- fektive Marcumartherapie erreicht werden kann.
Der wesentliche Punkt bei der Einstellung älterer Patienten ist die Auswahl geeigneter kooperativer Pa- tienten, die vorsichtige individuelle Einstellung durch den Hausarzt und vor allem der Einsatz adäquater Quickeinstellungen. Die Ziel-INR in der SPAF-II-Studie (2) war zu streng (2,0 bis 4,5, Quick etwa 15 bis 35 Pro- zent), und Einstellungen zwischen 2,0 und 3,0 wie in SPAF III sind sicherlich ausreichend. Zahlreiche Untersu- chungen, die Risikofaktoren für Blu- tungsereignisse unter Antikoagulati- on analysieren, weisen eindeutig nach, daß nicht das Lebensalter, son- dern in allererster Linie das Ausmaß der Antikoagulation die Häufigkeit von schweren Blutungen beeinflußt (4,5, u. a.). Analysen aus der SPAF- III-Studie zeigen, daß bei Vorhofflim- mern und hohem Lebensalter eine lockere Einstellung mit INR 1,5 bis
2,5 (Quick etwa 30 bis 60 Prozent) ausreichend seien könnte. Diese Ein- stellungen wurden im übrigen in zwei der großen Primärpräventionsstudien (BAATAF I [6], SPINAF [7]) bereits mit hohem Nutzen eingesetzt.
Epidemiologische Untersuchun- gen der Framingham-Studie (8) zei- gen die große Bedeutung ischämi- scher Insulte gerade in der Gruppe der alten Patienten mit absoluter Ar- rhythmie. Mehr als die Hälfte aller mit Vorhofflimmern assoziierten Schlag- anfälle treten in der Gruppe der über 75jährigen Patienten auf. Die Auswir- kungen eines Schlaganfalls auf Le- bensqualität und Mortalität sind gera- de in dieser Gruppe immens. Der ho- he nachgewiesene Nutzen rechtfertigt gerade in dieser Altersgruppe eine vorsichtig kontrollierte einschleichen- de Marcumarisierung mit INR-Wer- ten zwischen 1,5 und 2,5 bei rüstigen kooperativen Patienten mit Vor- hofflimmern und kardioembolischen Risikofaktoren.
Literatur beim Verfasser Dr. med. Rüdiger Dißmann Kardiologischer Oberarzt
Zentralkrankenhaus Reinkenheide Postbrookstraße 103
27574 Bremerhaven
In dem Artikel „Primär- und Se- kundärprävention des ischämischen In- sultes“ (1) gibt Professor Diener einen Überblick über den aktuellen Stand der chirurgischen und medikamentö- sen Therapie. Ergänzend sollen die nie- dermolekularen (NM) Heparine er- wähnt werden, zu deren Einsatz erste positive Erfahrungen vorliegen (2) und die in diesem Gebiet derzeit auf breiter Basis klinisch geprüft werden:
1 NM-Heparin führt in steigen- der Dosierung von einmal 4000 vs zweimal 4000 IE täglich s.c. im Ver- gleich zu Plazebo zu einer Verbesse-
Primär- und Sekundärprävention des ischämischen Insultes
Erhebliche Bedenken
Ergänzungen notwendig
Zu dem Beitrag von
Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener in Heft 34–35/1997
rung der neurologischen Restsympto- matik, zu einer Verminderung der Mortalität und zu einer Reduktion ze- rebraler Einblutungen in das von der Embolie betroffene Gebiet (2). Die prospektive Studie sichert mit hoher Wahrscheinlichkeit die Wirksamkeit dieser Therapie und entspricht in der Beurteilung klinischer Studien nach dem Sternesystem von Professor Die- ner mindestens zwei Sternen. Ergeb- nisse aus weiteren klinischen Studien werden hierzu noch in diesem Jahr er- wartet.
1 Bei Kontraindikationen für orale Antikoagulantien könnten NM- Heparine insbesondere bei älteren Patienten, die eine periphere Embolie oder eine zerebrale Embolie bei Vor- hofflimmern erlitten haben, eine Al- ternative bieten. Eine Behandlung über sechs Monate hat hierzu positive Ergebnisse mit einmal täglichen sub- kutanen Injektionen eines NM-He- parins im Vergleich zu Plazebo ge- bracht (3). Bei der Studie zur Sekun- därprävention mit NM-Heparin han- delt es sich um eine Qualität mit ei- nem Stern.
Pathophysiologisch ist die Inzi- denz geringerer Blutungskomplikatio- nen durch eine Antikoagulation mit NM-Heparin in wohl mittelhoher Do- sierung reizvoll: als Erklärung bietet sich an, daß NM-Heparin sich schüt- zend dem Endothel anlagert und da- mit Diapedese-Blutungen vermindert.
Als weitere Mechanismen lassen sich die entzündungshemmenden Wirkun-
gen der NM-Heparine im perifokalen Ödem sowie die Neutralisierung toxi- scher basischer Proteine, die bei Zell- untergang freigesetzt werden, disku- tieren. Eine profibrinolytische Akti- vität der NM-Heparine mit Freiset- zung von endogenem tissue plasmino- gen activator zielt in die Richtung ei- ner vorsichtigen und langsamen Reka- nalisation des obstruierten Gefäßlu- mens.
NM-Heparine könnten daher in Zukunft eine ergänzende Behand- lungsform des akuten ischämischen Insultes darstellen. Für die Rezidiv- prophylaxe werden überlappend oral resorbierbare Glykoprotein-IIb/IIIa- Rezeptorantagonisten entwickelt.
Literatur
1. Diener HC: Primär- und Sekundärpräventi- on des ischämischen Insultes. Dt Ärztebl 1997; 94: A-2195–2201 [Heft 34–35].
2. Kay R, Wons SW, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, Chan FL, Fong KY, Law CB, Wong A, Woo J: Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischae- mic stroke. N Engl J Med 1995; 333:
1588–1593.
3. Harenberg J, Weuster B, Pfitzer M, Dempfle CE, Stehle G, Kübler W, Schlierf G: Prophylaxis of embolic events in patients with atrial fibrillation using low molecular weight heparin. Semin Thromb Hemost 1993; 19 (suppl. 1): 116–121.
Prof. Dr. med. Job Harenberg Universitätsklinikum Mannheim I. Medizinische Klinik
Fakultät für Klinische Medizin Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Theodor-Kutzer-Ufer
68167 Mannheim
M E D I Z I N DISKUSSION
In einem konzis gefaßten Über- sichtsartikel aktualisiert Herr Prof.
Diener ein Konsensuspapier zur
„Primär- und Sekundärprävention des ischämischen Insultes“ aus dem Jahre 1993. In diesem Kontext möch- ten wir das besondere Augenmerk auf neuere Erkenntnisse bezüglich ob- struktiver Schlafapnoe (OSA) und Schnarchen als Risikofaktoren und im Hinblick auf eine Primär- oder Sekun- därprävention von transitorisch isch- ämischer Attacke (TIA) und Schlag- anfall lenken.
Bereits in der Altersgruppe der 30- bis 60jährigen leiden immerhin
vier Prozent der Männer und zwei Prozent der Frauen an einer behand- lungsbedürftigen OSA, deren Häufig- keit mit steigendem Alter noch zu- nimmt (7). Patienten mit OSA schnarchen laut und unregelmäßig.
Diese Form des Schnarchens erhöht signifikant das Risiko von TIA und Schlaganfall und verschlechtert deren Prognose (1, 2, 4, 5). So fand Paloma- ki (4) in einer Fallkontrollstudie nach Korrektur für Herzkrankheiten, Hy- pertonie und Alkoholkonsum bei Schnarchern ein 2,1fach erhöhtes Schlaganfallrisiko. Das relative Risi- ko stieg auf 8,0, wenn über Atempau- sen, Tagesmüdigkeit und Überge- wicht berichtet wurde (4). Spriggs et al. (5) fanden bei Schnarchern ein
Neue Erkenntnisse fehlen
3,2fach erhöhtes Schlaganfallrisiko, das unabhängig war von Alter, Ge- schlecht und etablierten Risikofakto- ren eines Insultes. Diese Studie beleg- te auch erstmals einen Zusammen- hang zwischen Mortalität infolge Schlaganfall und Schweregrad des Schnarchens. Die ersten sechs Mona- te nach Schlaganfall überlebten 79 Prozent der Patienten, die zuvor nicht geschnarcht hatten, aber nur 52 Pro- zent der regelmäßig schnarchenden (5). Schließlich konnten Good et al.
(2) in Übereinstimmung mit eigenen Daten (8) und Ergebnissen anderer Autoren (1) bei Patienten in der Re- habilitation nach Schlaganfall eine Prävalenz von bis zu 68 Prozent be- züglich einer nicht erkannten OSA mit mehr als 20 Apnoen pro Stunde nachweisen. Die funktionellen Ergeb- nisse der Rehabilitation, charakteri- siert mit Hilfe des Barthel-Indexes, waren bei Kombination von Schlag- anfall und OSA nicht nur am Ende der Rehabilitationsphase, sondern auch noch 3 und 12 Monate später si- gnifikant ungünstiger als bei Patien- ten ohne Hinweise auf Schlafapnoe.
Auch die Mortalität der Schlafapnoe- patienten war ein Jahr nach Schlagan- fall signifikant erhöht (2).
Die Ursachen der erhöhten Prävalenz der OSA bei Patienten mit TIA (1) und Schlaganfall (1, 2, 5, 8) und der ungünstigeren Prognose dieser Kombination sind noch weitgehend unklar. Zwei Studien (3, 6) haben ei- nen hochsignifikanten Anstieg von in- trakraniellem Druck und arteriellem Blutdruck im Zusammenhang mit ob- struktiven Apnoen festgestellt, der mit der Apnoedauer und dem Schwere- grad der Sauerstoffentsättigung positiv korreliert und im REM-Schlaf die höchsten Werte erreicht. Ferner wur- den im Zusammenhang mit obstrukti- ven Apnoen eine Störung der zerebro- vaskulären Autoregulation und eine symmetrische Reduktion des zerebra- len Blutflusses nachgewiesen.
Die Erkennung der OSA im Zu- sammenhang mit TIA und ischämi- schem Insult ist insbesondere deshalb von besonderer Bedeutung, weil mitt- lerweile nasaler, kontinuierlich positi- ver Atemwegsdruck (nCPAP) zur ef- fektiven Behandlung obstruktiver Apnoen verfügbar ist. Nasaler CPAP reduziert die Anzahl und Dauer ob-
struktiver Apnoen, vermindert die in- trakraniellen Druckschwankungen, verbessert den Sauerstoffgehalt im Blut, die Hirndurchblutung und senkt den erhöhten arteriellen Blutdruck.
Möglicherweise wirkt sich die Be- handlung der OSA nach TIA präven- tiv auf den drohenden Schlaganfall aus und verbessert die Prognose von Patienten mit vollendetem Schlagan- fall. Wir empfehlen daher, daß bei al- len Patienten mit TIA oder Schlagan- fall nicht nur die etablierten Risiko- faktoren überprüft werden, sondern auch nach Schnarchen, Atempausen und klinischen Zeichen einer OSA ge- fahndet wird. Kardiorespiratorische Schlafstudien sind zumindest dann angezeigt, wenn mit hoher Wahr- scheinlichkeit eine OSA vorliegt.
Literatur beim Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Helmut Teschler Ruhrlandklinik
Abteilung Pneumologie – Universitätsklinik Tüschner Weg 40 45239 Essen
Aus geriatrischer Sicht sollten je- doch die Empfehlungen zur Präventi- on ischämischer Insulte bei Patienten mit nichtrheumatischem Vorhofflim- mern kommentiert werden. Die Ar- beitsgruppe hält jenseits des 75. Le- bensjahres die Verwendung oraler Antikoagulantien wegen des erhöh- ten Risikos für Hirnblutungen für nicht mehr gerechtfertigt. Statt dessen wird der Einsatz von ASS (300 mg/die) empfohlen.
Nun ist zwar unbestritten, daß die Gabe von ASS das Insultrisiko im Vergleich zu Plazebo leichtgradig re- duziert und daher im Falle von Kon- traindikationen gegen Antikoagulan- tien eingesetzt werden sollte; die Überlegenheit der oralen Antikoagu- lantien ist aber seit Jahren bekannt.
Alternative Therapieschemata mit vermutlich geringerem Blutungsrisi- ko haben bisher die Hoffnungen nicht erfüllt. So mußte 1996 die SPAF-III- Studie (1) vorzeitig abgebrochen wer- den, da sich unter Kombination von
niedrigdosiertem, fix verordnetem Warfarin mit 325 mg ASS nach gut ei- nem Jahr bei 7,9 Prozent der Patien- ten ischämische Insulte ereignet hat- ten, unter INR-adaptiertem Warfarin (Ziel: INR 2,0 bis 3,0) jedoch nur bei 1,9 Prozent. Die 1 054 Patienten dieser Studie waren durchschnittlich 71 6 10 Jahre alt, ein guter Teil also äl- ter als 75 Jahre; hinsichtlich größerer Blutungen bestand zwischen den Stu- dienarmen kein signifikanter Unter- schied.
Die Verhinderung embolischer Hirninfarke mit Antikoagulantien gilt heute als eine der (auch kosten-)ef- fektivsten präventiven Maßnahmen beim Erwachsenen überhaupt (3); be- denkt man aber, daß gut 50 Prozent der Patienten mit Vorhofflimmern äl- ter als 75 Jahre sind und Alter und Be- gleiterkrankungen das Risiko von In- sulten zusätzlich erhöhen, müßte nach den Empfehlungen der Autoren der Mehrzahl der Risikopatienten diese Maßnahme vorenthalten werden.
Infolgedessen verwundert es nicht, daß überwiegend ein derart ver- engtes Alterskriterium nicht empfoh- len wird (2, 3, 4). Nicht einmal die Au- toren von SPAF II, die unter den pu- blizierten Studien die vergleichsweise größte altersabhängige Zunahme an Hirnblutungen feststellten, befürwor- ten eine starre Altersgrenze (5). Statt dessen sollte die Therapie im Einzel- fall abgewogen werden. Derartige in- dividualisierte Therapieempfehlun- gen tragen einer geriatrischen Grund- tatsache Rechnung: die interindividu- elle Varianz nimmt mit dem Alter zu.
Daher ist die Angabe von Altersgren- zen für bestimmte Therapieformen grundsätzlich problematisch. In der praktischen Medizin wird anstelle des numerischen häufig das „biologische“
Alter als intuitive Entscheidungshilfe herangezogen. Die wichtigsten Krite- rien, an denen die notwendige Indivi- dualisierung der Therapie ausgerich- tet werden kann, lassen sich aber durchaus genauer fassen. So empfiehlt eine amerikanische Arbeitsgruppe die Beachtung folgender Punkte: die Aus- prägung des thrombembolischen Risi- kos, andere Indikationen für Antiko- agulantien, das individuelle Blutungs- risiko, Mitarbeit und Therapietreue des Patienten bei Medikamentenein- nahme und INR-Kontrollen (hier
fließen als wichtige Variable die kogni- tive Funktion und das soziale Umfeld mit ein), Gangsicherheit und Verlet- zungsrisiko sowie Standpunkt und Wünsche des Patienten selbst (4).
Werden diese Gesichtspunkte, etwa im Sinne eines geriatrischen Assess- ment, in die Therapieentscheidung in- tegriert, so ist nach vielfacher klini- scher Erfahrung eine Antikoagulation auch bei betagten Menschen verant- wortlich durchführbar. Ein solches in- dividualisiertes Konzept läßt sich je- doch nur schwer mit kontrollierten Studien überprüfen.
Abschließend eine interessante Beobachtung: wird bei der Indikation Vorhofflimmern intensiv über Alters- einflüsse diskutiert, so existiert bei an- deren Cumarinindikationen, nament- lich bei der venösen Thrombembolie, eine derartige Diskussion nicht in An- sätzen; und doch erscheint, unabhän- gig von der Indikation, eine kritiklose Antikoagulantientherapie ebenso problematisch wie der von den Auto- ren geforderte schematische Verzicht auf diese effektive Behandlung.
Literatur beim Verfasser Matthias Frank
Kompetenzzentrum Geriatrie Felix-Platter-Spital
Burgfelder Straße 101 CH-4055 Basel
Dr. Dißmann und Herr Frank weisen zu Recht darauf hin, daß an- hand der Ergebnisse der SPAF-III- Studie (2) auch bei Patienten über 75 Jahren mit nichtvalvulärem Vor- hofflimmern eine Antikoagulation in der Primärprävention durchgeführt werden sollte. Durch die Latenz zwi- schen Einreichen des Manuskriptes und Abdruck war es nicht möglich ge- wesen, diese Studie zu berücksichti- gen. Allerdings gehen die Autoren der SPAF-Studie nicht auf das Pro- blem ein, daß zerebrale Blutungskom- plikationen bei Antikoagulation schwerere klinische Defizite hinter- lassen als embolische ischämische In- farkte. Unter Berücksichtigung von biologischem Alter und der sorgfälti-
Guter Überblick
Schlußwort
gen individuellen Abwägung von Nut- zen und Risiko ist eine Antikoagulati- on auch bei über 75jährigen möglich.
Wir sind mit Absicht nicht auf niedermolekulare Heparine einge- gangen (Brief Dr. Harenberg). Diese werden in den Empfehlungen zur Akuttherapie des Schlaganfalls disku- tiert. Wir wollten darüber hinaus ab- warten, bis die Ergebnisse des Inter- national Stroke Trial vorlagen (3).
Diese Studie untersuchte den Einfluß von unfraktioniertem Heparin in zwei Dosierungen in der frühen Sekundär- prävention und fand keinen Nutzen dieses Ansatzes. Die zitierte Studie von Kay et al. (4) hat zu kleine Patien- tenzahlen und vermag nicht zu er- klären, warum ein Therapieerfolg nicht nach zehn Tagen und drei Mona- ten, sondern nur nach sechs Monaten nachweisbar war. Die auf dem Eu- ropäischen Schlaganfallkongreß in Amsterdam präsentierte TOAST- Studie (Trial of ORG 10 172 in Acute Stroke Treatment) ergab keinen Nut- zen einer Behandlung mit dem Hepa- rinoid. Langzeitstudien zur Sekundär- prävention mit niedermolekularen Heparinen existieren nicht.
Die Autoren mußten sich auf die wesentlichen Risikofaktoren konzen- trieren (Brief Teschler). Auch wenn man unterstellt, daß das Schlaf- Apnoe-Syndrom ein möglicher Risi- kofaktor ist, gibt es bisher keine Interventionsstudien.
Die Antwort auf die Leserbriefe ermöglicht den Autoren aber auch, die eigenen Empfehlungen durch neueste Erkenntnisse zu ergänzen. In Tabelle 3 empfahlen wir bei weiteren TIA trotz ASS eine höhere ASS-Do- sis. Die neueste, noch nicht publizier- te Analyse der antiplatelet trialists collaboration fand bei einer erneut erweiterten Datenbasis keinen Zu- sammenhang zwischen der Dosis der ASS und dem Nutzen in der Sekun- därprävention. Auch unsere Emp- fehlung, in solchen Fällen zu antikoa- gulieren, muß relativiert werden. Die Spirit-Studie (5), die eine Antikoagu- lation mit INR-Werten zwischen 3,0 und 4,5 bei Patienten mit TIA oder leichtem Schlaganfall im Vergleich zu ASS untersuchte, mußte vorzeitig ab- gebrochen werden, da unter Antiko- agulation zu viele Blutungskomplika- tionen auftraten.
Literatur
1. Diener HC, Aichner F, Busse O, Einhäupl K, Haaß A, Haberl RL, Hacke W, Hart- mann A, Hennerici M, Hornig C, Kaps M, Kessler C, Marx P, Ringelstein EB, Thie A:
Primär- und Sekundärprävention des ischä- mischen Insultes. Dt Ärztebl 1997; 94:
A-2195–2201 [Heft 34–35].
2. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation In- vestigators: Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high risk patients with atrial fibrillation: stroke prevention in atrial fibrillation III randomised clinical trial.
Lancet 1996; 348: 633–638.
3. „International Stroke Trial Collaborative Group“: The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, sub- cutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke.
Lancet 1997; 349: 1564–1565.
4. Kay R, Wong KS, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, Chan FL, Fong KY, Law CB, Wong A, Woo J: Low-molecular- weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:
1588–1593.
5. Gorter JW, Algra A, van Gijn J, Kapelle LJ, Koudstaal PJ, Tjeerdsma HC, on behalf of the Spirit Study Group: SPIRIT: predictors of anticoagulant-related bleeding complica- tions in patients after cerebral ischemia.
Cerebrovasc Dis 1997; 7 (Suppl 4): 3.
Prof. Dr. med.
Hans Christoph Diener
Neurologische Universitätsklinik Essen Hufelandstraße 55
45122 Essen
M E D I Z I N DISKUSSION
Wir können dem Fortbildungsar- tikel, der einen wichtigen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit beim klini- schen Einsatz von HES-(Hydroxy- äthylstärke-)Präparationen darstellt, vollinhaltlich zustimmen. Auch unse- re Arbeitsgruppe hat im langjährigen klinischen Einsatz seit 1983 die unter- schiedlichen Auswirkungen auf die Blutfluidität, die Hämostase und die klinischen Effekte in Abhängigkeit vom C2/C6-Verhältnis (Besetzungs- zahl), dem mittleren Molekularge- wicht, dem Hydroxyäthylierungsgrad und der Konzentration der verschie- denen Hydroxyäthylstärke-Präpara- tionen beschrieben (1–3). Ihre For-
derung nach der Deklaration des C2/C6-Verhältnisses (Besetzungs- zahl) bei den unterschiedlichen Hy- droxyäthylstärke-Präparationen ist unbedingt zu unterstützen. Als Ursa- chen der HES-induzierten Blutungs-
komplikationen sind zum einen das induzierte von-Willebrand-Jürgens- Syndrom Typ 1 und zum anderen der doppelt so hohe Blutverlust aus dem
Gefäßsystem bei Verletzungen (zum Beispiel auch intraoperativ) durch ei- ne deutlich gesteigerte Strömungsge- schwindigkeit in der Makro- und Mi- krozirkulation anzusehen (1). Bei dem von-Willebrand-Jürgens-Syn- drom Typ 1 handelt es sich um einen quantitativen Verlust des Komplexes von Faktor VIII:c und von-Wille- brand-Faktor. Daher sollte bei einer Blutung unter HES-Infusion DDA- VP (Desmopressin) eingesetzt wer- den.
Unter Berücksichtigung der Kontraindikationen (Schwanger- schaft, von-Willebrand-Jürgens-Syn- drom Typ 2b) und Nebenwirkungen (Flush, Blutdruck- und Herzfre- quenz-Anstieg bei zu schneller Infusi- on, Wasserretention mit Hyponatri- ämie) kann eine rasch einsetzende
Blutungskomplikationen durch
Hydroxyethylstärke sind vermeidbar
Komplikationen auch therapierbar
Zu dem Beitrag von
Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Treib, Prof. Dr. med. Anton Haaß, Priv.-Doz. Dr. med. Gerhard Pindur, Prof. Dr. med. Ernst Wenzel und Prof. Dr. med. Klaus Schimrigk in Heft 37/1997
Blutstillung erreicht werden. In einer Dosierung von drei Viertel Ampulle (3 µg) DDAVP pro 10 Kilogramm Körpergewicht in 50 bis 100 ml 0,9prozentiger NaCl-Lösung bei ei- ner 15- bis 30minütigen Infusionszeit mit zwei bis drei Stimulationen in 12stündigen Abständen sollte thera- piert werden (4).
Der Effekt beruht im wesentli- chen auf einer Ausschüttung des von- Willebrand-Faktors, des Faktor VIII:c aus dem Subendothel und In- tegrinen, welche durch ein starkes Abbremsen der Thrombozyten im Randstrom des verletzten Gefäßes und als direkte molekulare Vermitt- ler die Thrombozytenaggregation und -adhäsion fördern. Labordiagno- stisch kann dieser Effekt schon 30 Minuten nach erfolgter Infusion be- reits mit der Verkürzung der PTT und der Blutungszeit abgeschätzt werden. Daher möchten wir empfeh- len, dieses Vorgehen bei der Thera- pie von HES-induzierten Blutungs- komplikationen zu berücksichtigen und ebenfalls in der Fachinformation aufzunehmen.
Literatur
1. Koscielny J, Kiesewetter H, Jung F, Haaß A (eds): Hemodilution – New aspects in the management of circulatory blood flow. Im- provement of macro- and microcirculation.
Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1992.
2. Jung F, Koscielny J, Mrowietz C, Förster H, Schimetta W, Kiesewetter H, Wenzel E:
Einfluß der Molekülstruktur von Hy- droxyäthylstärke auf die Eliminationskine- tik und die Fließfähigkeit des Blutes bei Probanden. Arzneim Forsch/Drug Res 1993; 43 (Suppl I): 99–105.
3. Jung F, Koscielny J, Mrowietz C, Pindur G, Förster H, Schimetta W, Kiesewetter H, Wenzel E: Elimination kinetics of different hydroxyethyl starches and effects on blood fluidity. Clinical Hemorheology 1994; 14:
189–202.
4. Lethagen S, Flordal P, Van Aken H, Hunt B, Cattaneo M: The UK guidelines for the use of desmopressin in patients with von Willebrand’s disease. European Journal of Anaesthesiology 1997; 14: 19–22.
Dr. med. J. Koscielny Prof. Dr. Dr. H. Kiesewetter Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie
Universitätsklinikum Charité Humboldt-Universität 10098 Berlin
Es freut mich sehr, daß diese re- nommierte Arbeitsgruppe meinem Fortbildungsartikel inhaltlich voll zu- stimmt. Die von den Kollegen Kos- cielny und Kiesewetter angesprochene Therapierbarkeit der durch HES aus- gelösten Blutungskomplikationen mit DDAVP ist eine wichtige Ergänzung meines Artikels, auf die wir lediglich aus Platzgründen nicht eingegangen sind, die uns aber keinesfalls unbe- kannt ist.
Unsere Arbeitsgruppe konnte durch eine von-Willebrand-Faktor- Multimeranalyse erstmals zeigen, daß es sich bei der durch HES hervorgeru- fenen Gerinnungsstörung um einen rein quantitativen Defekt handelt, was einem Typ I des von-Willebrand-Syn- droms entspricht (1). Durch die erst- mals gelungene Typisierung der durch HES verursachten Gerinnungsstörung erhielten wir erste Hinweise für eine mögliche Therapie, da sich gerade der Typ I des von-Willebrand-Syndroms für eine DDAVP-Behandlung eignet.
Unsere Arbeitsgruppe publizierte da- her bereits 1996, daß sich durch HES
ausgelöste Gerinnungsstörungen mit DDAVP behandeln lassen müßten (1), was Conroy et al. dann bei Patienten nachweisen konnten (2, 3).
Derartige Blutungskomplikatio- nen können durch Verwendung einer Stärkelösung mit einem niedrigen In- vivo-Molekulargewicht jedoch von vornherein vermieden werden. Daher kommt der Therapierbarkeit derarti- ger Blutungskomplikationen meines Erachtens nach nur eine untergeord- nete Bedeutung zu (4). Dies gilt zu- mindest für den deutschsprachigen Raum, da dort gleich mehrere geeig- nete HES 200/0,5- oder 70/0,5-Präpa- rate im Handel erhältlich sind. Außer- halb Deutschlands werden jedoch teilweise fast ausschließlich schwer spaltbare hoch- und mittelmolekulare HES verwendet. Die von den Kolle- gen Koscielny und Kiesewetter mitge- teilten Dosierungsempfehlungen sind daher speziell für diese Länder sicher- lich eine wertvolle Hilfe.
Literatur
1. Treib J, Haaß A, Pindur G, Miyachita C, Grauer MT, Jung F, Wenzel E, Schimrigk K:
Highly substituted hydroxyethyl starch (HES 200/0.62) leads to a type I von Wille- brand syndrome after repeated administra- tion. Haemostasis 1996; 26: 210–213.
2. Conroy JM, Fishman RL, Reeves ST, Pino- sky ML, Lazarchick J: The effects of desmo- pressin and 6% hydroxyethyl starch on factor VIII:C. Anesth Analg 1996; 83: 804–807.
3. Treib J, Haaß A, Pindur G, Grauer MT, Wenzel E, Schimrigk K: Avoiding an impair- ment of factor VIII:C by using hydroxyethyl starch with a low in vivo molecular weight (letter). Anesth Analg 1997; 84: 1391.
4. Treib J, Haaß A, Pindur G: Coagulation dis- orders caused by hydroxyethyl starch.
Thromb Haemost 1997; 78: 974–983.
Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Treib Neurologische Klinik
Universitätskliniken des Saarlandes 66421 Homburg
Schlußwort
Bei der Pathogenese des „pepti- schen“ Geschwürs spielen zwei Fak- toren eine entscheidende Rolle: die durch Helicobacter pylori hervorge- rufene chronische Typ-B-Gastritis und der bereits im Jahre von 1910 von Schwarz postulierte Säurefaktor (ohne Säure kein Ulkus). Bei dem durch ein Gastrinom (Zollinger-Elli- son-Syndrom) hervorgerufenen Ul-
kus hingegen findet sich Helicobac- ter pylori nur in 23 Prozent. Bei den mit dem Keim infizierten Zollinger- Ellison-Syndrom-Patienten ist der Säure-output niedriger als bei H.-py- lori-negativen Patienten. Unter ei- ner Langzeitbehandlung mit Ome- prazol kam es bei den H.-pylori-posi- tiven Patienten mit Zollinger-Elli- son-Syndrom zu einer Abnahme der
Parietalzellmasse und damit zu ei- nem Rückgang der säuresekretori- schen Leistung der Magenschleim-
haut. w
Weber HC, Venzon DJ, Jensen RT, Metz DC: Studies on the interrelation between Zollinger-Ellison-syndrome, Helicobacter pylori, and proton pump inhibitor therapy.
Gastroenterology 1997; 112: 84–91.
Devision of Gastroenterology, Universi- ty of Pennsylvania, 8 Gates Building, 3400 Spruce Street, Philadelphia, Penn- sylvania 19104, USA.
