Zur Fortbildung Aktuelle Medizin KOMPENDIUM
Immunsuppression
bei chronischer Polyarthritis Unter lmmunsuppression werden alle Vorgänge zusammengefaßt, die die immunpathogene Kettenre- aktion der chronischen Polyarthri- tis (Antigenisierung mesenchyma- ler Strukturen, Abwehrreaktion durch T-Lymphozyten, Antikörper- bildung über B-Lymphozyten, Ent- stehung hochmolekularer Immun-
globulin-Komplement-Komplexe und Faßbenderscher Primärnekro- sen) hemmend beeinflussen. Von allen diesen Substraten erweisen sich immunkompetente Lymphozy- ten und Plasmazellen — histologisch in der Synovialis nachzuweisen — als spezielle Angriffspunkte zytolo- gisch wirksamer Zytostatika und Antimetaboliten (Darstellung). Auch dem D-Penicillamin (Trolovol ®) müssen über seinen depolymerisie- renden Einfluß auf Disulfid-Brücken vernetzte hochmolekulare Immun- globulin-Komplexe bei der chroni- schen Polyarthritis immunsuppres-
sive Eigenschaften zuerkannt wer- den; gleiches gilt auch für antikom- plementäre Substanzen, wie zum Beispiel für Epsilonaminocapron- säure. Kortikosteroide weisen ebenfalls einen immunsuppressi- ven Teileffekt auf, da sie über eine Hemmung der Antikörperproduk- tion und nicht durch Zerstörung immunkompetenter Lymphozyten, in die Kettenreaktion der chroni- schen Polyarthritis eingreifen.
Praktische Bedeutung haben bei dieser Krankheit allerdings nur Zy- tostatika und Antimetaboliten so- wie das nicht zytolytisch wirkende D-Penicillamin erlangt (Tabelle).
Spezielle Wirksamkeit
von Zytostatika und Antimetaboliten bei chronischer Polyarthritis Das Spektrum dieser Substanzen ist komplex. Sie wirken
a) antiproliferativ durch Hemmung der fibroblastenähnlichen Synovia-
lis-Zellen (Pseudotumor nach Faß- bender), synovialer Histiozyten, pannoider Zellen, die sich aus der mesenchymoiden Transformation des Synovialis-Stromas entwickeln, b) immunsuppressiv durch Ver- mehrungshemmung immunkompe- tenter Lymphozyten und Plasma- zellen,
c) „antiphlogistisch" durch Aus- schaltung und Vermehrungshem- mung lysosomenhaltiger Histiozy- ten, Endothelzellen und Ragozy- ten*).
Der Schwerpunkt des Wirkungs- spektrums ist somit mehr anti- proliferativ (antiphlogistisch) als im- munsuppressiv. Es wäre daher sachlich richtiger, bei der Behand- lung der chronischen Polyarthritis nicht immer von immunsuppressi- ven Maßnahmen mit Zytostatika und Antimetaboliten zu sprechen, sondern — in Analogie zur Hauss'schen „Mesenchymsuppres- sion" — von einer Rheumasup- pression. Unbeeinflußt durch im- munsuppressive Maßnahmen bleibt freilich die fibröse und knöcherne An kylose.
Immunologische Angriffspunkte von Zytostatika
und Antimetaboliten
Die Entwicklung der T- und der B- Lymphozyten erfolgt in folgender Weise: Die Stammzelle Lymphozyt kann entweder durch den Thymus oder durch die Bursa fabricius der Vögel (beim Menschen wohl ent- sprechend der Appendix) aktiviert werden. Im ersteren Fall bildet sich eine immunologisch kompetente Zelle, die sich durch Kontakt mit Antigen-Bruchstücken zur „Blast- zelle" wandelt und schließlich zu einer immunkompetenten spezi- fisch reaktionsfähigen Zelle wird.
Im anderen Fall ist eine Entwick- lung zur Immunglobulin-Synthese möglich. Hierbei entstehen eben- falls immunologisch kompetente
*) Zellen mit überwiegend hellen Granu- la, die bei rheumatischen Erkrankun- gen in Gelenkergüssen auftreten und die im durchfallenden Licht wie Wein- beeren aussehen.
Möglichkeiten und Grenzen
der immunsuppressiven Therapie rheumatischer Krankheiten
Karl Chlud
Aus der II. Medizinischen Abteilung
des Kaiser-Franz-Joseph-Spitals der Stadt Wien (Vorstand: Professor Dr. med. Hans Jesserer)
Zytostatika und Antimetaboliten beeinflussen komplex rheumasup- pressiv antiproliferativ, antiphlogistisch und immunsuppressiv — die Kettenreaktion der chronischen Polyarthritis. Die orale Lang- zeitmedikation von Endoxan, Trenimon, Chlorambucil, Azathioprin und Methotrexat ist wegen des möglichen Auftretens von Neoplasi- en abzulehnen. Trenimon und Proresid in stoßweiser intravenöser Verabreichung sind zur Behandlung des akuten Schubes indiziert.
Intraartikulär verabreichtes Endoxan erweist sich als lokal wirken- des Antiphlogistikum.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 20 vom 15. Mai 1975 1421
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Immunsuppression bei Rheuma
Zellen, die sich durch Antigenfrak- tionen zur Plasmazelle weiterent- wickeln und fähig sind, Antikörper zu bilden. Durch Zytostatika und Antimetaboliten kann die Vermeh-
rung dieser beiden Zelltypen in ei- ner ihrer Entwicklungsphasen oder auch als ausgereifte Zellen ge- hemmt werden. Während Alkylanti- en vorwiegend die Vorstadien und die Zelldifferenzierung beeinflus- sen, sind es bei dem Purin-Anti- metaboliten Azathioprin die ausge- reiften Stadien.
Langzeit-Medikation mit Zytostatika und Antimetaboliten
Cyclophosphamid
Endoxan wurde vor zehn Jahren zum ersten Mal Kranken mit chro-
nischer Polyarthritis kontinuierlich in einer täglichen Dosis von 100 bis 200 Milligramm oral verab- reicht. Nach mehrmonatiger bis zweijähriger Verabreichung wurde bei etwa 60 Prozent der Patienten ein Rückgang der Entzündungspa- rameter festgestellt; selbst Kno- chendestruktionen bildeten sich teil- weise zurück. Haarausfall wurde in 10 bis 20 Prozent, Haarverdünnung in mehr als der Hälfte der Fälle be- obachtet. Die nach mehrmonatiger Behandlung auftretenden Leukope- nien waren nach Absetzen des Mit- tels stets reversibel. Die Indika- tion zur Medikation wurde bei alten Patienten mit fortgeschrittener chronischer Polyarthritis (Stein- brocker III und IV) gestellt. Auch die intermittierende orale Gabe von Endoxan (100 Milligramm täg- lich durch zehn Tage, dann drei
Wochen Pause und neuerlich 1000 Milligramm im darauffolgenden Monat in Kombination mit Anti- rheumatika) ist möglich; auf diese Weise konnten Nebenwirkungen, wie Leukopenie und Haarausfall vermieden werden. Mit der gleich- zeitigen Verabreichung von Endo- xan und Prednisolon gelang es, die Nebenwirkungen des Zytostati- kums erheblich zu mindern.
Die intravenös applizierte Gesamt- dosis von Endoxan muß bei einer täglichen Dosis von 200 Milli- gramm unter 3000 Milligramm blei- ben. Wird diese Dosis überschrit- ten, ist mit Haarausfall zu rechnen.
Aus diesem Grund und wegen der bei dieser Applikationsart fehlen- den Depotwirksamkeit setzen wir
Endoxan auch kurzfristig nicht mehr ein.
Tabelle: lmmunsuppressiv wirkende Medikamente Zytostatika und Antimetaboliten
1. Alkylantien
a) N-Lost-Derivate: Endoxan®
lsoendoxan Leukeran®
b) Äthylenimine: Trenimon®
Thiotepa „Lederte"
2. Antimetaboliten
a) Purin-Antagonisten: Puri-Nethol®
Imurek®
b) Pyrimidin-Antagonisten: 6-Azauridin c) Folsäure-Antagonisten: Methotrexat®
3. Antimitotika Proresid®
4. Antibiotika Lyovae-Cosmegen
5. Alkaloide Velbe®
6. Hydrazinderivat Natulan®
Sonstige 1. Cortisonoide
2. Chloroquin Resochin®
3. Penicillamin
4. Antilymphozytenserum Antilymphozytenglobulin
5. Strahlen Röntgen, Radium
6. Epsilonaminocapronsäure
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Ifosfamid
Das weitgehend entschärfte Isoen- doxan, ein Versuchspräparat, das noch nicht im Handel ist, führt kaum mehr zu Haarausfall und be- drohlicher Leukopenie. Es wird ei- nen Monat lang in Tagesdosen von 200 Milligramm, anschließend in täglichen Dosen von 100 bis 150 Milligramm verabreicht. Isoendo- xan war in der Langzeitmedikation, sowohl was die klinische Wirksam- keit als auch was die Nebenwir- kungen anbelangt, gegenüber Prä- paraten wie Endoxan, Azathioprin und Kortikosteroiden deutlich überlegen.
Triaziquonum
Nach Kupierung akuter Schübe er- wies sich Trenimon® (pro Woche zweimal 0,5 Milligramm oral für maximal neun Monate) bei gleich- zeitiger Prednisolon-Verabreichung (fünf bis zehn Milligramm täglich) als stark wirksames Rheumasup- pressivum. Da es leicht zu gastro- intestinalen Beschwerden und Leu- kopenie führt, sind die Patienten streng zu kontrollieren; ein Abset- zen der Medikation ist bei Leuko- zyten-Werten unter 3000 pro Kubik- millimeter notwendig. Selbst bei akuten Schüben (zehn Tage lang
Thymus 111.
immunologisch kompetente Zelle
Transformation bit
zu „Blast"-Zelle (Pyroninophile Zellen)
Spez. reaktionsfähige Zelle Immunzelle
Antigen
0 lt Bursa fabricius ANTIGEN lb/
i 1 immunologisch kompetente Zelle Stammzelle
Lymphocyt
Darstellung: Angriffspunkte einer immunsuppressiven Therapie (nach Stef- fen)
Makrophagen
Primär- Sekundär- Antwort Antwort Induktive Phase (Memory Zellen) Differenzierung, Proliferation Plasmazellen (AK-Synthese)
Antikörper Antigen zu hemmen
erwünscht
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Immunsuppression bei Rheuma
jeweils eine Kapsel zu 0,5 Milli- gramm) war die Therapie in Zwei- drittel der Fälle erfolgreich. Mit 0,2 Milligramm Trenimon intravenös über 20 Tage (Gesamtdosis vier Milligramm) sind 60 Prozent der akuten Schübe zu kupieren. Auf ei- nen Abfall der Leukozyten bis zu 50 Prozent des Ausgangswerts ist zu achten.
Chlorambucil
Leukeran® wurde 1955 erstmalig bei der chronischen Polyarthritis eingesetzt. Vor dieser Substanz muß trotz hervorragender klini- scher Wirksamkeit (Tagesdosis 0,2 Milligramm pro Kilogramm Körper- gewicht) ausdrücklich gewarnt
werden: Als Zeichen einer Immun- insuffizienz ist bei etwa 30 Pro- zent der so Behandelten mit einem Herpes zoster zu rechnen. Verein- zelt kamen auch Agranulozytosen vor. Diese Substanz ist aus dem modernen Therapiekonzept der chronischen Polyarthritis auszu- klammern.
Azathioprin
Das Imidazol-Derivat von 6-Mer- captopurin (Imurek 9) erwies sich im Vergleich zu den Alkylantien in einer täglichen oralen Dosis von 100 bis 200 Milligramm als weit we- niger wirksam: Erfolgsquote 40 (bis 60) Prozent. Der fehlenden oder nur geringfügigen Normalisierung der Blutsenkungsgeschwindigkeit sowie anderer Laborparameter steht eine verhältnismäßig gute Verträglichkeit gegenüber. Die Wir- kung von Azathioprin ist offensicht- lich bei der histologisch durch Plasmazellen und immunologisch durch 19-S-Immunglobuline ge- steuerten chronischen Polyarthritis nicht ausreichend. Indikationen der Wahl für diese Substanz sind bei rheumatischen Krankheiten syste- misierter Lupus erythematodes so- wie Dermato- und Polymyositis. Sie sind feingeweblich durch Lympho- zyten und immunologisch durch das Vorherrschen von 7-S-immun- globulinen gekennzeichnet. Viel- fach wird Azathioprin auch als
„lymphozytolytisch" wirkendes Präparat bei nichtrheumatisch be- dingten lmmunopathien verab- reicht.
Methotrexat
Folsäure-Antimetaboliten, seit etwa zwölf Jahren in der Behandlung der Psoriasis mit und ohne Arthritis eingesetzt, haben das Therapie- konzept der chronischen Polyar- thritis nicht bereichert. Nebenwir- kungen, wie gastrointestinale Be- schwerden, Leberschädigungen, Hemmung der Spermiogenese, aphthöse Stomatitiden und die aus- geprägte teratogene Potenz wer- den bei der chronischen Polyarthri- tis durch die rheumasuppressiven Eigenschaften nicht aufgewogen.
Selbst die bislang als Indikation der Wahl geltende Psoriasis-Arthri- tis (Initialdosis für drei bis vier Wo- chen fünf Milligramm täglich oral, dann 2,5 Milligramm/die über meh- rere Monate) kann mit diesem Prä- parat nur unter strengen Kontrollen der Leberfunktionen behandelt werden.
Pyrimidin-Antagonisten, wie das 6- Azauridin, sind bei Kranken mit chronischer Polyarthritis wegen der sehr schweren gastrointestina- len Nebenwirkungen verboten.
Keine Langzeittherapie mit Zytostatika und Antimetaboliten Trotz einer Wirksamkeitsrate von
mehr als 60 Prozent bei meist zu- mutbaren Nebenwirkungen (Aus- nahme: Chlorambucil und 6-Azauri- din) dürfen Zytostatika und Anti- metaboliten wegen ihrer potentiel- len onkogenen Eigenschaften Pa- tienten mit chronischer Polyarthri- tis nicht mehr verabreicht wer- den.
Im Gegensatz zu Antimetaboliten und Podophyllin erwiesen sich Al- kylantien bei Ratten und Mäusen als signifikant onkogen. Wenn auch diese tierexperimentell gesicherten Befunde nur bedingt auf Patienten mit chronischer Polyarthritis über- tragen werden können, mahnen sie doch zu äußerster Zurückhaltung bei der Langzeittherapie mit Alky- lantien.
Auch die Tumorquote der Patien- ten, denen nach Transplantation von Niere oder Herz langfristig Azathioprin appliziert wurde, lag höher, als es dem Durchschnitt entspricht.
In unserer Klinik konnten wir bei vier von 600 an chronischer Polyar- thritis Erkrankten im Alter von 71 bis 82 Jahren, die sechs bis 18 Mo- DEUTSCHES ARZTEBLAIT Heft 20 vom 15. Mai 1975 1423
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Immunsuppression bei Rheuma
nate lang Endoxan und Trenimon erhalten hatten, Karzinome nach- weisen. Ein direkter Zusammen- hang zwischen der Zytostatika-Me- dikation und der Tumorentstehung war allerdings nicht festzustellen, da das Verhältnis von vier zu 600 etwa der Karzinomhäufigkeit in dieser Altersklasse entspricht.
Demgegenüber wurde unter 720 Kranken mit chronischer Polyar- thritis im Alter von 46 bis 77 Jah- ren, die während der letzten acht Jahre bis zu achtmal einer intrave- nösen, dreiwöchigen Behandlung mit Proresid® (16 Gramm) und Trenimon (vier Milligramm) unter- zogen worden waren, nie ein Mali- gnom beobachtet. Diese Befunde veranlaßten uns, die Langzeitthera- pie mit Zytostatika bei Patienten mit chronischer Polyarthritis zu un- terlassen, respektive sie auf ausge- wählte Einzelfälle zu beschränken, zumal ein nicht onkogen, mutagen und teratogen wirksames Immun- suppressivum im D-Penicillamin zur Verfügung steht. Letztlich ist auch die permanente Immunsup- pression mit Zytostatika wegen der durch sie ausgelösten Immuninsuf- fizienz, die am Absinken der Se- rum-Immunglobuline zu erkennen ist, nicht zu vertreten; in ihrem Ge- folge häufen sich virale und bakte- rielle Infekte.
Indikation zur zytostatischen Immunsuppression eingeengt
Trenimon-Proresid-Infusions- Behandlung
Zur Zeit ist die zwanzigtägige intra- venöse Gabe von Trenimon (0,2 Milligramm/die) allein oder in Kom- bination mit täglich 800 Milligramm Proresid in Form einer fünfprozen- tigen Laevosan®-Dauertropfinfu- sion zu empfehlen. Die hier verab- reichten Gesamtdosen (Proresid 16 Gramm, Trenimon vier Milli- gramm) liegen weit unter den in der Tumorbehandlung üblichen.
Indikation: Akuter Schub der chro- nischen Polyarthritis bei Erwach- senen, die älter als 45 Jahre sind;
die Therapie wird unabhängig von
Rheumafaktor-Titer, Serum-Kupfer- Werten und Blutsenkungsge- schwindigkeit durchgeführt. Vor Therapiebeginn sollte das periphe- re Blut mindestens 6000 Leukozy- ten pro Kubikmillimeter enthalten;
hypochrome Anämie ist mit Blut- transfusionen zu normalisieren. Mit einem Abfall der Leukozytenzahl um 50 Prozent ist zu rechnen. Spe- zielle Indikationen: die chronische Polyarthritis im Alter und die mit Nekrose einhergehende Cardiopa- thia rheumatica necroticans.
In etwa 95 Prozent der Fälle kann so ein akuter Schub kupiert wer- den. Länger anhaltende Remissio- nen stellen sich allerdings nur in etwa drei Prozent ein. Von harmlo- sen gastrointestinalen Beschwerden sind rund 28 Prozent, von Lymph- angitiden und Phlebitiden der In- fusionsvene sieben Prozent der Kranken betroffen. Kortikosteroide können nach dreiwöchiger Be- handlung um etwa ein Drittel redu- ziert werden.
Aussagen über eine Depotwirksam- keit sind im Einzelfall nicht zu ma- chen: Bei 720 bisher so Behandel- ten hielt die klinische Wirksamkeit in einem Drittel der Fälle drei bis sechs Wochen, in einem weiteren Drittel bis zu sechs Monaten und bei den restlichen Fällen etwa zwölf Monate lang nach Absetzen der Infusionsbehandlung an.
Synthetisches ACTH und Antirheu- matika können gleichzeitig weiter verabreicht werden; der Patient spricht nach der zytostatischen Be- handlung wieder gut darauf an. Als Vorsichtsmaßnahme muß bis zu drei Monaten nach der letzten Gabe von Zytostatika eine Schwan- gerschaft beziehungsweise Zeu- gung verhindert werden. Absolut kontraindiziert ist diese Therapie bei Gravidität.
Endoxan intraartikulär
Eine Instillation von Endoxan in das Kniegelenk ist bei rheumati- scher Synovitis, initialem Hydrops, Restbeschwerden nach parentera-
ler Stoßtherapie sowie anstelle ei- ner chirurgischen Synovektomie bei operationsunwilligen alten Po- lyarthriti kern hervorragend wirk- sam und gut verträglich. Die Ein- zeldosen betragen 200 Milligramm;
die Instillation wird in wöchentli- chen Abständen vier- bis sechsmal wiederholt. Etwa ein Drittel der Kranken spricht auf diese Therapie gut an. Histologische Verlaufskon- trollen der Kniegelenks-Synovialis vor und nach Endoxangabe las- sen einen Oberflächeneffekt er- kennen: Abschilferung der Deck- zellen. Eine immunsuppressive Wirksamkeit, kenntlich am Rück- gang lymphoplasmozellulärer Infil- trate im Synovialisstroma fehlt.
Haarausfall und Leukozytendepres- sion wurden bislang bei Einhaltung dieser Dosierung nicht beobachtet.
Stellung der zytostatischen Immun- suppressiva im Therapieplan Der perakute Schub der chroni- schen Polyarthritis kann entweder mit Langzeitgaben von Kortikoste- roiden behandelt werden, die aber den Kranken gefährden, oder durch eine drei Wochen dauernde Prore-
sid-Treni mon-Infusionstherapie.
Die Langzeitverabreichung von Zytostatika und Antimetaboliten ist trotz guter Wirksamkeit bei progre- dient malignen Verläufen wegen potentiell onkogener Eigenschaften abzulehnen. Mit dem D-Penicill-
amin steht ein nicht zytolytisch wir- kendes lmmunsuppressivum zur Verfügung, das den Patienten nicht gefährdet. Endoxan, intravenös verabreicht, ist bei der Bekämp- fung des akuten Schubs nur kurz- fristig wirksam, bei Instillation in
das Kniegelenk erweist es sich da- gegen als hervorragendes, den Kortikosteroiden ebenbürtiges An- tiphlogistikum ohne lokale und sy- stemische Nebenwirkungen.
Literatur beim Verfasser
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Karl Chlud A-1100 Wien Kundratstraße 3 1424 Heft 20 vom 15. Mai 1975 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
