ÜBERSICHTSARBEIT
Hautveränderungen nach Organtransplantation
Eine interdisziplinäre Herausforderung
Claas Ulrich, Renate Arnold, Ulrich Frei, Roland Hetzer, Peter Neuhaus, Eggert Stockfleth
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die in der Transplantationsmedizin eingesetzten Immunsuppressi- va führen insbesondere an der Haut zu einer deutlichen Zunahme von Neopla- sien. Daten aus deutschen Zentren belegen eine kumulative Inzidenz von nicht- melanozytären Hauttumoren (NMSC) bei Nierentransplantierten von 20,5 %.
Daten von mehr als 35 000 Nierentransplantierten in den USA zeigen nach 3 Jahren Immunsuppression eine kumulative NMSC-Inzidenz von über 7 %.
Methoden: Basierend auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed wer- den die Hauttumorinzidenz unter Immunsuppression und Hautinfektionserkran- kungen sowie relevante Risikofaktoren dargestellt.
Ergebnisse: Das Patientenalter bei der Transplantation, helle Hauttypen, vorhe- rige und fortlaufende Sonnenexposition sowie Art und Dauer der Immunsup- pression sind wesentliche Risikofaktoren für die Hauttumorentstehung. Plat- tenepithelkarzinome (PEC) sind die häufigsten Hauttumoren bei Immunsuppri- mierten. Darüber hinaus lösen auch das Humane Herpesvirus 8 und das Mer- kelzell-Polyomavirus gehäuft Neoplasien aus. Die chirurgische Entfernung ist die Methode der Wahl. Bei warzenartigen (aktinischen) Keratosen ist das Risi- ko, im gleichen Hautareal ein PEC zu entwickeln, stark erhöht (Odds Ratio = 18,36; 95-%-Konfidenzintervall: 3,03–111). Bei multiplen aktinischen Kerato- sen kann die photodynamische Therapie oder die Behandlung mit Acitretin er- folgen. Um das Hautkrebsrisiko zu vermindern, sollten Organtransplantierte täglich liposomale Lichtschutzmittel mit einem Lichtschutzfaktor von mindes- tens 50 auf exponierten Hautarealen verwenden. Zwischen 55 und 97 % der Organtransplantierten weisen Hautinfektionen auf, die in Abhängigkeit der Ge- nese therapiert werden.
Schlussfolgerungen: Plattenepithelkarzinome sind wegen der damit einherge- henden erhöhten Morbidität und Letalität post transplantationem eine der we- sentlichen onkologischen Herausforderungen in der Betreuung Organtransplan- tierter. Strukturierte interdisziplinäre Nachsorgekonzepte ermöglichen eine risi- koadaptierte Betreuung dieser Patientengruppen.
►Zitierweise
Ulrich C, Arnold R, Frei U, Hetzer R, Neuhaus P, Stockfleth E:
Skin changes following organ transplantation—an interdisciplinary challenge.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111(11): 188–94. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0188
K
omplikationen durch Tumorerkrankungen und In- fektionen stellen in der interdisziplinären Betreu- ung organtransplantierter Patienten eine wesentliche Her - ausforderung dar (1, e1– e4). Die Haut repräsentiert mit etwa 2 m2 Oberfläche das größte Grenzflächenorgan. Sie ist durch reguläre Immunüberwachung in der Lage, ausge- dehnte Hautinfektionen sowie bestimmte Hauttumorer- krankungen langfristig zu kontrollieren. Interessanterwei- se haben die grundlegenden immunologischen Untersu- chungen zu Abstoßungsreaktionen, die der britische Wis- senschaftler und spätere Nobelpreisträger Peter Medawar an der Haut von Verbrennungspatienten durchführte, die moderne Organtransplantationsmedizin überhaupt erst er- möglicht. Unter anderem durch die Entwicklung immer suffizienterer Immunsuppressiva konnte die durchschnitt- liche Nierentransplantatüberlebenszeit zwischen den Jah- ren 1988 und 1996 von 7,9 auf 13,8 bei sogenannten Lei- chenspenden und von 16,9 auf 35,9 bei Lebendspenden in den USA annähernd verdoppelt werden (2). Als neue, der- matologische Herausforderung dieses langfristigen Über- lebens unter Inhibition der zellulären Immunüberwachung entwickeln sich erhöhte Inzidenzen von Hautinfektionen (55–97 %) (2) und Hauttumoren (3, e3).Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die Epidemiologie, Pathophysiologie, Klinik und Therapie der häufigsten Hauterkrankungen nach einer Transplantation darzustel- len. Dazu wurden Daten nationaler Patientenregister in den USA und Australien untersucht und pathophysiolo- gisch relevante Risikofaktoren analysiert (1, 2, 4, 5). Eine selektive Literatursuche wurde in der Datenbank PubMed mit verschiedenen Kombinationen von Schlagwörtern re- cherchiert („skin cancer“ AND „organ transplant“ sowie
„infections“ AND „organ transplant“). Zusätzlich wurden die in 10 Jahren interdisziplinärer Transplantationsnach- sorge an der Charité und dem Deutschen Herzzentrum Berlin erarbeiteten Algorithmen und Therapien zusam- mengefasst.
Epidemiologie und Inzidenz maligner Hauttumoren
In Ermangelung nationaler Tumor-Datenbanken ist die Inzidenz maligner Hauttumoren bei Organtransplantier- ten in Deutschland allenfalls auf Basis lokaler Zen- trumsdaten abschätzbar. Eine Publikation aus der Trans- plantationsmedizin im Klinikum München Großhadern beschreibt bei 2 419 Patienten, die zwischen 1978 und 2005 ein Transplantat erhalten hatten, eine kumulative Inzidenz von 20,5 % für nichtmelanozytäre Hauttumore
Nachsorgeambulanz für Immunsupprimierte, Hauttumorcentrum, Charité – Universitätsmedizin Berlin:
Dr. med. Ulrich
Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie CVK, Charité – Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med. Arnold
Ärztliches Direktorat, Charité – Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med. Frei Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Deutsches Herzzentrum Berlin:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Hetzer
Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie im CVK, Charité – Universitätsmedizin Berlin:
Prof. Dr. med. Neuhaus
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin:
Prof. Dr. med. Stockfleth
Faktor 52,7 (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]:
44,79–61,76) (5). Die Auswertung krankenkassenba- sierter Daten von über 35 000 Nierentransplantierten in den USA zeigte nach 3 Jahren Immunsuppression eine kumulative Inzidenz für nichtmelanozytäre Hauttumo- ren von über 7 % (1). Verglichen mit der immunkompe- tenten Allgemeinbevölkerung errechnete sich daraus ei- ne Steigerung des Hautkrebsrisikos um den Faktor 20 (1). In einer australischen Kohortenanalyse der tumoras- soziierten Letalität bei Leber-, Lungen- und Herztrans- plantierten standen nichtmelanozytäre Hauttumoren (NMSC) mit einer Erhöhung der standardisierten Mor- talitätsrate (SMR) auf 49,6 (95-%-KI: 31,5–74,5) an Platz eins (6). Charakteristischerweise zeigen gerade NMSC wie Basalzellkarzinome (BCC), invasive Plat- tenepithelkarzinome (PEC) sowie deren In-situ-Vorstu- fen, die aktinischen Keratosen (AK), bei Organtrans- plantierten höhere Inzidenzzunahmen als bei anderen Tumorentitäten (5). Hierbei ist es unklar, warum gerade epitheliale Hauttumoren derart von einer Immunsup- pression zu profitieren scheinen. Interessanterweise ist zudem bei Organtransplantierten das Verhältnis der Inzi- denzen PEC zu BCC mit etwa 4 : 1 umgekehrt unpro- portional zu der bei Immunkompetenten beobachteten Dominanz des Basalzellkarzinoms (7). Sowohl eine hö- here Dosierung der Immunsuppression (Herztransplan- tierte > Nierentransplantierte > Lebertransplantierte) so- wie deren protrahierte Einnahmedauer als auch eine ho- he kumulative UV-Exposition (Lebensmittelpunkt in Südeuropa > Nordeuropa) begünstigen dabei eine weite- re Verschiebung der Hautkrebsinzidenz zugunsten inva- siver PEC (8).
Klinisches Korrelat und Warnsignal eines signifikan- ten Risikoanstiegs für PEC sind dabei multiple, warzen- artige Hautveränderungen. In einer europäischen Multi- centerstudie fand sich ein hochsignifikanter Zusammen- hang (Odds Ratio [OR]: 18,36; 95-%-KI: 3,03–111) zwischen dem Auftreten warzenartiger Keratosen und PEC im selben Hautareal (9).
Neben dem PEC finden sich auch zwei weitere, in diesem Fall klar virusassoziierte Tumorformen gehäuft unter einer transplantationsassoziierten Immunsuppres- sion. Das mit dem Humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) as- soziierte, iatrogene Kaposi-Sarkom tritt mit einer Latenz von 2 bis 5 Jahren auf. Es zeichnet sich in regionalen Vergleichsgruppen mit einer um den Faktor 84 gestei- gerten Inzidenz im Vergleich zum klassischen Kaposi- Sarkom aus (7, e1). Auch das mit dem onkogenen Mer- kelzell-Polyomavirus assoziierte Merkelzellkarzinom zeigt unter Immunsuppression eine Inzidenzsteigerung (9, e1, e2).
Obwohl unter Immunsuppression häufig eine Zunah- me melanozytärer Nävi beobachtet wird, ist die Inzidenz maligner Melanome bei Organtransplantierten mit dem Faktor 3 bis 4 vergleichsweise gering erhöht (10). Pri- mär kutane Lymphome, wie das B-Zell-Lymphom oder das T-Zell-Lymphom, sind wie Angiosarkome, Leio- myosarkome und atypische Fibroxanthome selten. Ge- nauere Daten über deren Inzidenz liegen nicht vor (11).
Management von Hauttumoren nach Transplantation
Unter allen Hauttumoren nach Transplantation kommt den Plattenepithelkarzinomen eine besondere Relevanz zu (1, 6, 7). PEC zeigen unter Immunsuppression nicht nur eine überproportional gesteigerte Inzidenz, sondern auch eine höhere Aggressivität. Diese ist gekennzeichnet durch schnelleres Wachstums- und Metastasierungspotenzial so- wie histologisch durch die Tendenz zu gefäßinfiltrativem Tumorwachstum und perineuraler Invasion (e1). Zudem treten PEC unter Immunsuppression oft multifokal in den sonnenexponierten Hautarealen auf (Abbildung) (e2). Bis auf seltene Einzelfälle sind sämtliche invasive Hauttumo- ren bei Organtransplantierten nur dermatochirurgisch zu sanieren. Bei besonders aggressiven Hauttumoren ist zu- dem eine Wächterlymphknoten-Biopsie indiziert (12).
Neben der rein chirurgisch-reaktiven Therapie invasi- ver PEC kommt besonders auch der Eradikation der präin- vasiven PEC, sogenannter aktinischen Keratosen (AK), eine Schlüsselrolle zu. Deren Progressionsrate im Verhält- nis zu invasiven PEC von etwa 10 % bei Immunkompe- tenten ist auf über 30 % bei Organtransplantierten erhöht (7). Typischerweise entwickeln sich AK meist an chro- nisch lichtexponierter Haut, wie der Stirn, an Ohren, Glat- ze und am Unterarm als sogenannte Flächenkarzinose.
Neben den, eher für vereinzelte AK geeigneten, unspezi- fisch destruierenden Methoden wie der Kryochirurgie mit flüssigem Stickstoff, bieten sich für multipel auftretende AK moderne Flächentherapieverfahren an (13, e5) (Tabel- le 1). Bis dato liegen nur wenige klinisch kontrollierte Stu- dien zur Flächentherapie aktinischer Keratosen bei Organ- transplantierten vor (e6–e16). Die mit Abstand umfang- reichsten Untersuchungen zu Effizienz und Therapie - sicherheit gibt es dabei für die Photodynamische Therapie (PDT) (e8–e16). So führte die PDT in einer randomisier- ten kontrollierten Studie (RCT) bei 13 von 17 Patienten zu einer kompletten und bei 3 weiteren zu einer partiellen Re- mission, wohingegen in der Placebogruppe während der 16-wöchigen Beobachtungszeit keine Besserung ver- zeichnet wurde (e12). In einer US-amerikanischen Studie an 12 Organtransplantierten mit vorhergehenden multi-
Multiple aktinische Keratosen und Plattenepithel - karzinome bei einem Organtrans- plantierten
plen Plattenepithelkarzinomen konnte die Anzahl neu auftretender PEC im Vergleich zum Vorstudienzeitraum durch die zyklische Re-Applikation von PDT um 95 % in- nerhalb von zwei Jahren reduziert werden (e13).
Der eingeschränkte Zulassungsstatus vieler zur AK- Therapie prinzipiell geeigneter Alternativpräparate bei Or- gantransplantierten sollte beachtet werden.
Bei Patienten mit ausgeprägten AK oder multiplen PEC werden systemische Retinoide eingesetzt. Bei Nieren- transplantierten zeigte sich unter der Therapie mit Acitretin 30 mg/d in nur 6 Monaten ein signifikanter Rückgang der De-novo-Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen. Zwei von 19 Patienten (11 %) in der Verumgruppe und 9 von 19 im Kontrollarm (47 %) entwickelten ein Plattenepithelkar- zinom (p = 0,1) (14). Eine nachhaltige Therapie von Haut- tumoren bei Organtransplantierten besteht zumeist in der individuell angepassten Kombination verschiedener The- rapieansätze (Tabelle 1). Die bei Immunkompetenten do- minierenden Basalzellkarzinome (BCC) finden sich bei Transplantierten um den Faktor 10 erhöht und damit pro- portional deutlich weniger verbreitet als PEC (13). Anders als PEC zeigt das BCC in den meisten Fällen unter Im- munsuppression kein aggressiveres Wachstumsverhalten und sollte operativ behandelt werden (15).
Riskofaktoren für Hautkrebs bei Organtransplantierten
Für das Auftreten aktinischer Keratosen und Plattenepi- thelkarzinome sowie von Basalzellkarzinomen unter Im- munsuppression sind die folgenden Risikofaktoren von zentraler Relevanz:
●
UV-Strahlung, die sowohl vergangene als auch aktu- elle, private wie berufliche Exposition einschließt („kumulative Sonnenexposition“), in Verbindung mit der individuellen Suszeptibilität (heller Hauttyp)●
Immunsuppression, abhängig von der Art des Wirk- stoffs, Dauer und DosierungEine Modifikation dieser Risikofaktoren durch Son- nenschutzmaßnahmen und die individuelle Auswahl und Dosierung der Immunsuppression stellen zugleich die Ba- sis der Primärprophylaxe von Hauttumoren sowie weite- rer Hauterkrankungen Organtransplantierter dar.
UV-Exposition
Das Auftreten von mehr als 90 % der Hauttumoren bei Or- gantransplantierten in UV-exponierten Hautarealen belegt die entscheidende Rolle der UV-Strahlung als Hauptkarzi- nogen auch unter Immunsuppression (16). Dabei spielen sowohl die direkt mutagene Wirkung der UV-Strahlung auf die DNS des Keratinozyten-Stammzelllagers als auch der indirekte, das Tumorwachstum fördernde Effekt (durch die zusätzliche Abschwächung der kutanen und systemischen Immunüberwachung) eine Schlüsselrolle (17). Basierend auf australischen Daten zur protektiven Wirkung von Sonnenschutzmitteln gegen AK, PEC und maligne Melanome gehört die tägliche Anwendung von Lichtschutzmitteln für Immunsupprimierte zu den Stan- dardempfehlungen (17–20, e17–e20). Diese Praxis wird auch durch die Daten einer Fallkontrollstudie an 120 Or- gantransplantierten der eigenen Ambulanz unterstützt. In dieser Studie wurde jeweils 20 Leber-, Nieren- und Herz- transplantierten ein hoch protektives (LSF 50+), liposo- TABELLE 1
Management nichtmelanozytärer Hauttumoren bei Organtransplantatempfängern
AK, aktinische Keratose; BCC, Basalzellkarzinom; PDT, photodynamische Therapie Aktinische
Keratosen (AK) mild (< 5 AK)
mäßig (< 10 AK/100 cm2)
schwer (> 10 AK/100 cm2)
Therapie – Sonnenschutz – läsionsadaptierte
Therapie einzelner Läsionen (Kryotherapie, Laser, Kurettage) – evtl. Kombination mit
Flächentherapie siehe oben, zusätzlich:
– Flächentherapie mit – Diclofenac in PDT
Hyaluronsäure-Gel (bei kleinen Flächen) – evtl. Modifikation der Immunsuppression siehe oben, zusätzlich:
– Modifikation der Immunsuppression – ggf. systemische
Retinoide
Plattenepithel- karzinom klinisch wenig aggressiv:
– kleine Größe – langsames Wachstum – gut abgegrenzte
Ränder – nicht ulzeriert klinisch aggressives Wachstum:
– große Ausdehnung – schnelles Wachstum – schlecht abgegrenzte
Ränder – Ulzeration histologisch
aggressives Wachstum:
– gering differenziert – Invasion von subkuta-
nem Fettgewebe – perineurale Invasion
Therapie
– Sonnenschutz maßnahmen – Therapie der
Flächenkanzerose (AK) – mikrografisch kontrollierte
Exzision – Modifikation der
Immunsuppression siehe oben, zusätzlich:
– evtl. Wächterlymphknoten- biopsie
– ggf. systemische Retinoide
siehe oben, zusätzlich:
– evtl. Wächterlymphknoten- biopsie
– systemische Retinoide
Basalzell- karzinom (BCC) superfizielle BCC
noduläre und andere BCC
Therapie – Sonnenschutz – Exzision (histologische
Schnittrandkontrolle) – ggf. PDT
– siehe oben – evtl. Modifikation der
Immunsuppression
males Lichtschutzmittel für 24 Monate zur Verfügung ge- stellt. Die nach Patientenalter, Transplantat und Transplan- tationszeit gematchte Kontrollgruppe erhielt lediglich eine standardisierte Lichtschutzberatung und musste sich an- sonsten mit handelsüblichen Sonnenschutzmitteln selbst versorgen. Bei durchschnittlich 5,6 dokumentierten Appli- kationstagen pro Woche in der Lichtschutzgruppe konnte sowohl eine partielle Remission aktinischer Keratosen (−120 Läsionen versus +82 in der Kontrollgruppe;
p < 0,01), als auch ein prophylaktischer Effekt gegen inva- sive PEC [0 versus 8; p < 0,01]) und BCC (2 versus 9;
nicht signifikant) beobachtet werden (18). Da in den meis- ten Studien handelsübliche Sonnenschutzmittel signifi- kant unter die mit dem angegebenen Lichtschutzfaktor korrelierende Konzentration von 2 mg/cm2 unterdosiert werden, sollten die zur Hautkrebsprophylaxe empfohle- nen Lichtschutzpräparate über zuverlässige Dosieranlei- tungen wie Dosierdispenser mit korrespondierenden An- wendungsanleitungen verfügen. Unverständlicherweise übernehmen gesetzliche Krankenversicherungen trotz der erwiesenen Prophylaxewirkung für diese Hoch-Risiko- Population bisher nur in Einzelfällen die Erstattung von wirksamem, medizinischem UV-Schutz.
Immunsuppression
Einer der wesentlichen Beiträge der Transplantationsme- dizin zur Prophylaxe langfristiger Komplikationen einer chronischen Immunsuppression, und damit auch der Haut- tumorgenese, ist daher die fortwährende Anpassung der Immunsuppression an die individuell niedrigste mögliche Erhaltungsdosis. Im Follow-up einer Vergleichsstudie zwi- schen organtransplantierten Patienten mit einer höheren und einer niedriger dosierten Ciclosporingabe zeigte sich nach 66 Monaten in der Niedrigdosis-Gruppe eine niedri- gere Tumorinzidenz (19 % versus 32 %; p < 0,034) (19).
Einige als Immunsuppressiva eingesetzte Wirkstoffe sind in der Lage, Hauttumoren direkt zu induzieren. So sensibilisiert in Zellkulturen Azathioprin (Aza), durch sei- nen Metaboliten 6-Thioguanin, die Keratinozyten-DNS spezifisch für die langwelligere UVA-Strahlung und führt über Sauerstoffradikale direkt zur Induktion von T-Dime- ren in den betroffenen Hautzellen (20). Aufgrund dieser, auch klinisch nachgewiesenen Assoziation mit dem Auf- treten multipler PEC und auch Warzen, sollte Aza aus der- matologischer Sicht in modernen Immunsuppressiva-Pro- tokollen durch Mycophenolsäurepräparate oder mTOR- Inhibitoren (mTORi) substituiert werden (21). Neben der Erstuntersuchung von Patienten zur Einschreibung auf die Transplantationswarteliste
dermatologische Evaluation
– dermatologische Anamnese, Ganzkörper-Hautstatus – Therapie aller Hauttumoren (auch in situ)
– Sanierung florider Hautinfekte
– Schulung: Vorsorgekonzept, Selbstuntersuchungstechniken, Sonnenschutzprogramm
Organtransplantation
dermatologische Re-Evaluation
– Ganzkörper-Hautstatus und ggf. Therapie – erneute Schulung (s.o.)
Einteilung entsprechend dermatologischer Risikofaktoren
Patienten mit
niedrigem Hautkrebsrisiko – leere Hautkrebsanamnese – aktuell keine AK, PEC, BCC, MM im Untersuchungsbefund
Patienten mit
mittlerem Hautkrebsrisiko – BCC in Hautkrebsanamnese – kein PEC, kein MM
– aktuell: bis zu 5 AK, ein BCC, dysplastische NZN
Patienten mit
hohem Hautkrebsrisiko – PEC oder MM in der Hautkrebs- anamnese
– multiple AK (<10), multiple dysplast.
NZN, rezidivierende/multiple BCC
dermatologische Untersuchung (alle 12 Monate)
– Fortführung Primärprophylaxe – monatliche Selbstuntersuchungen
dermatologische Untersuchung und Therapie (alle 6 Monate) – Fortführung Primärprophylaxe – Flächentherapie der AK
– monatliche Selbstuntersuchungen
dermatologische Untersuchung und Therapie (alle ≤3 Monate)
– Fortführung Primärprophylaxe – Flächentherapie der AK
– Exzision dysplast. NZN, BCC, PEC, MM – monatliche Selbstuntersuchungen inkl. Lymphknotenstatus
Dermatologisches Evaluations- und Nachsorgekonzept für Organtransplantierte
AK, aktinische Keratose; BCC, Basalzellkarzinom; MM, malignes Melanom; NZN, Naevuszell Naevus; PEC, Plattenepithelkarzinom
Hautinfektionen bei Organtransplantierten Zwischen 55 und 97 % der organtransplantierten Pa- tienten leiden an Hautinfektionen (27). Wie bereits bei den Hauttumoren diskutiert, begünstigt die Herabset- zung der T-zellulären Immunantwort unter Immun- suppression durch eine Erleichterung der Invasion und Dissemination besonders schwerere und atypi- sche klinische Verlaufsformen von Hautinfektionen.
Auch Infektionen mit selteneren Erregern müssen bei Immunsupprimierten häufiger in Betracht gezogen werden (28).
Bakterielle Infektionen nach Transplantation ähneln denen von immunkompetenten Patienten. Unter tempo- rär höher dosierten Steroidgaben im Kontext von Ab- stoßungsbehandlungen oder der Frühphase nach einer Transplantation sind akneiforme Follikulitiden und Pusteln häufige Nebenwirkungen in den ersten Mona- ten einer Immunsuppressionseinleitung (29).
Neben den auch bei immunkompetenten Patienten häufig beobachteten Plantar- und Nagelmykosen ste- de novo Immunsuppression sei hier auch explizit die Um-
stellung bei langzeittransplantierten Patienten von Aza auf ein moderneres, weniger onkogenes Immunsuppressivum empfohlen (22). Hingegen lässt sich durch Kombination von Ciclosporin-A (CyA) mit mTOR-Inhibitoren wie Si- rolimus oder Everolimus die Anzahl von Hauttumoren im Vergleich zu einer CyA-Monotherapie signifikant reduzie- ren (22 % versus 39 %, mittlere Zeit bis zum Auftreten von PEC 15 versus 7 Monate; p = 0,02) (23). Durch ihren antiproliferativen Effekt bei Tumorzellen sowie die Hem- mung der Tumorvaskularisierung sind mTORi in diversen retrospektiven sowie prospektiven Studien mit signifikant geringeren Inzidenzen für AK (p < 0,0001) und PEC (p = 0,0176) verknüpft. Sie sind besonders durch die bis zu kompletten Remissionen gehende Ansprechrate von Kaposi-Sarkomen (e21) nach Therapieumstellung be- kannt geworden (23–25). In Fällen sehr fortgeschrittener Metastasierung wird bei Nierentransplantierten auch ein Abbruch der Immunsuppression empfohlen. Das bedeutet in den meisten Fällen einen Transplantatverlust (26).
TABELLE 2
Dermato-onkologische Kritierien für die Evaluation der Transplantation
*1Kriterien für ein erhöhtes Metastasierungsrisiko des Plattenepithelkarzinoms (nach [e22]): Rezidiv, tiefe Invasion (> 4–6 mm), großer Durchmesser (> 2 mm), perineurales Wachstum, geringer Differenzierungsgrad (Broders 3 oder 4), schnelles Wachstum, Lokalisation im Bereich der Schläfe, Kopfhaut, Ohr oder Lippe, Entstehung im Narbengewebe
*2American Joint Comittee on Cancer (AJCC) 2002
*3z. B. atypisches Fibroxanthom, mikrozystisches Adnexkarzinom, malignes Hidradenom, extramammärer M. Paget (33) Hauttumor
Basalzellkarzinom primär
metastasierend, in Remission metastasierend, nicht in Remission Plattenepithelkarzinom primär, niedriges Risiko primär, hohes Risiko*1 metastasierend, in Remission metastasierend, nicht in Remission Melanom
Stadium 0*2 (in situ) Stadium I*2 Stadium II*2 Stadium III*2 Stadium IV*2 Merkelzellkarzinom primär
metastasierend, in Remission metastasierend, nicht in Remission Kaposi-Sarkom
Dermatofibrosarcoma protuberans seltene maligne Hauttumoren*3
Transplantation unbedenklich
X
X
X
X
Dermatologische Evaluation empfohlen
X
X
X
X X
Ausschluss- kriterium für Transplantation
X X
X X
X X X
X X
Intervall bis zur dermatologischen Re-Evaluation nach Hautkrebsdiagnose (falls
Transplantation primär nicht durchführbar)
5 Jahre entfällt
3 Jahre 3–5 Jahre
entfällt
2–3 Jahre 3–5 Jahre entfällt entfällt
2–3 Jahre 3–5 Jahre entfällt 3 Jahre 3 Jahre
mukokutane Kandidosen nach Organtransplantation im Vordergrund (29). Letztere zeigen ihre größte Inzidenz typischerweise im ersten Jahr nach einer Transplantati- on sowie nach einer Therapie von Abstoßungsreaktio- nen (28). Von besonderer klinischer Relevanz sind sys- temische Mykosen immunsupprimierter Patienten, die sich bei primären Lungeninfektionen durch Asper - gillus-Spezies oder Candida albicans sekundär auch dermatologisch darstellen können (29). Die differen - zialdiagnostisch anspruchsvolle Bandbreite der Haut - effloreszenzen reicht dabei von makupapulösen Exan- themen, einzelnen ulzerierten Plaques bis zu schmerz- haften erythematösen Knoten, die disseminiert an Extremitäten und am Stamm auftreten. Die versierte dermatologische Abklärung solcher Hautsymptome er- möglicht in Kombination mit einer Cito-Histologie die frühzeitige und spezifische Diagnostik vieler Pilzpneu- monien (29). Ein weiteres Charakteristikum immun- supprimierter Patienten ist das Auftreten seltener Mykosen, die durch Mucor- oder Alternaria-Spezies, Phäohyphomyzeten oder sogar disseminierte Krypto- kokkose ausgelöst werden (28). Bei der systemischen Therapie von Dermatomykosen ist die potenzielle In- teraktion mit der immunsuppressiven Medikation zu beachten (28).
Bei den viralen Infektionen mit Hautmanifestation sind die Gruppe der Herpesviren sowie der Humanen Papillomaviren (HPV) von besonderer Relevanz für Organtransplantierte. Bei Patienten ohne Zytomegalie (CMV)-Prophylaxe mit Vala-/Ganciclovir reaktivieren Herpes-Simplex- (HSV) sowie Varizella-Zoster-Viren (VZV) bei 0–30 % der Transplantierten innerhalb der ersten 6 Monate (29). Während sich besonders bei Langzeittransplantierten HSV- und VZV-Reaktivierun- gen klinisch nahezu analog zu den Befunden Immun- kompetenter darstellen, kommt es bei Reaktivierungen unter höheren Immunsupressiva-Spiegeln (in den ers- ten Wochen nach Transplantation, Therapie von Absto- ßungsreaktionen) vermehrt zu größeren, teilweise ne- krotisierenden Läsionen (28, 29). Die besonders bei Primärinfektionen mit VZV oder HSV bestehende Ge- fahr einer systemischen Ausbreitung mit Pneumonien, Vaskulitiden, Hepatitis und Enzephalitis mit potenziell tödlichem Verlauf sollte durch konsequente virostati- sche Frühbehandlung verringert werden (29).
Die durch HPV induzierten Verrucae vulgares gehö- ren mit Prävalenzen von 50 % nach einem Jahr und über 90 % nach 5 Jahren zu den häufigsten Hautinfek- tionen überhaupt nach einer Nierentransplantation (30).
Die derzeit verfügbaren Therapieansätze gegen die oft multipel auftretenden, therapierefraktären und rezidiv- freudigen Verrucae lassen sich in destruierende (Kryo - therapie, Laser, Kürettage), extern medikamentöse (Salicyl-5-FU-Lack, Cidofovir, Imiquimod) und syste- mische Therapieansätze (Retinoide, Umstellung auf mTOR-Inhibitor) unterteilen (31). Im Praxisalltag emp- fiehlt sich oftmals die Kombination mehrerer Therapie- optionen. Die eingeschränkte Zulassung vieler Thera- pieverfahren ist zu beachten (31).
Versorgungsstrukturen in Deutschland
Während die Primäraufgabe der unmittelbaren Transplan- tation und Verhinderung von Abstoßungsreaktionen durch die Transplantationsmedizin selbst bewältigt werden konnten, wird das weitergehende infektiologische und ins- besondere onkologische Management dieser Patienten- gruppe zunehmend zu einer fachübergreifenden Heraus- forderung. Zur Reduzierung der Letalität, die mit Immun- suppressiva assoziiert ist, sollte besonders der interdiszip- linären Diagnostik, Prophylaxe und der Therapie früher Post-Transplantatmalignome eine Schlüsselrolle zukom- men. Basierend auf einem 2002 an der Charité und dem Deutschen Herzzentrum Berlin initiierten dermatologi- schem Nachsorgekonzept (Grafik) konnten inzwischen an weiteren deutschen Transplantationszentren analoge Spe- zialambulanzen aufgebaut werden (32). Idealerweise er- folgt dabei bereits im Kontext der dermatologischen Erst- untersuchung vor Transplantationslistung die Erstellung eines individuellen Risikoprofils mit korrespondierendem Nachsorgeschema. Weiterhin sollten die Patienten über Sonnenschutzmaßnahmen und über einfache Selbstunter- suchungstechniken aufgeklärt werden. Die Sanierung flo- rider Hautinfektionen sowie prä-invasiver Hauttumoren sollte bereits zu diesem Zeitpunkt eingeleitet und bis zur Transplantation regelmäßig kontrolliert werden. Unter Be- rücksichtigung des jeweiligen Rezidiv- und Metastasie- rungsrisikos wurde für Patienten, die bereits vor Trans- plantation eine positive Hauttumoranamnese aufweisen, eine Orientierungshilfe für die kritische Evaluation der Transplantationsindikation erarbeitet (Tabelle 2) (33).
Die Arbeit dermatologischer Spezialsprechstunden für Organtransplantierte wird in Deutschland vom Komitee zur Versorgung Immunsupprimierter in der Arbeitsge- meinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) koordi- niert. Eine analog spezialisierte Versorgung wird in der- mato-onkologischen Schwerpunktpraxen angeboten. Zur Dokumentation der interdisziplinären Nachsorge wird für Organtransplantierte 2014 ein interdisziplinärer Nachsor- gepass eingeführt.
KERNAUSSAGEN
●
Die hohe dermatologische Komplikationsrate bei der ständig wachsenden Gruppe chronisch immunsupprimierter Patienten zeigt den deutlichen Bedarf interdisziplinärer Nachsorge unter Beteiligung spezialisierter Dermatologen.●
Hauttumoren, besonders invasive Plattenepithelkarzinome, sind durch ihr aggressiveres Wachstumsverhalten, multifokales Auftreten und eine Häufung letaler Verläufe von besonderer onkologischer Relevanz.●
Die proaktive Nutzung präventiver Maßnahmen (Sonnenschutz, individuell adaptierte Immunsuppressiva) sowie die frühzeitige Behandlung aktinischer Keratosen können das Risiko nachfolgender Plattenepithelkarzinome bei Or- gantransplantierten signifikant senken.●
Zwischen 55 und 97 % der organtransplantierten Patienten leiden an Hautin- fektionen. Diese können unter Immunsuppression schwerere und „atypische“klinische Verlaufsformen zeigen. Auch Infektionen mit selteneren Erregern müssen bei Immunsupprimierten häufiger in Betracht gezogen werden.
Widmung
Die Autoren widmen diesen Beitrag Herrn Prof. Dr. med. Wolfram Sterry zu sei- ner Emeritierung.
Interessenkonflikt
Dr. Ulrich bekam Honorare für Beratertätigkeiten (Advisory Board) von den Firmen Calderma, Novartis, Pfizer und Meda. Für ihn wurden Kongress - gebühren und Reisekosten erstattet von der Firma Pfizer. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Calderma und Wyeth.
Prof. Stockfleth wurde honoriert für Beratertätigkeiten (Advisory Board) von den Firmen Meda, Spirig und Almirall.
Prof. Arnold, Prof. Frei, Prof. Hetzer und Prof. Neuhaus erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 9. 2012, revidierte Fassung angenommen: 7. 1. 2014
Weiterführende Adressen:
– Komitee dermatologische Versorgung Immunsupprimierter in der Arbeitsge- meinschaft Dermatologische Onkologie: www.ado-homepage.de – Deutsche Transplantationsgesellschaft e.V. (DTG): www.d-t-g-online.de – Von der DKG zertifizierte Hauttumorzentren: www.onkozert.de/hauttu
mor_zentren.htm
– Netzwerk niedergelassener Dermatologen mit Nachsorgespezialisierung für Organtransplantierte (ONKODERM e.V. Netzwerk): www.onkoderm.de – Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e.V. (KfH): www.kfh-dialy
se.de/kfh/index.html
– Bundesverband der Organtransplantierten e.V. (BDO): www.bdo-ev.de – Arbeitskreis AKTX-Pflege e.V.: www.aktxpflege.de
– Netzwerk zur Nachsorge Organtransplantierter Patienten in Europa:
www.SCOPEnetwork.org
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Claas Ulrich
Hauttumorcentrum der Charité, Charitéplatz 1, 10117 Berlin claas.ulrich@charite.de
Zitierweise
Ulrich C, Arnold R, Frei U, Hetzer R, Neuhaus P, Stockfleth E: Skin changes following organ transplantation—an interdisciplinary challenge.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111(11): 188–94. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0188
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit1114
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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