2 Nutzung der Ergebnisse klinischer Studien für die klinische Entscheidungsfindung

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Methoden zur Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung in der Nierentransplantation

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach

Innere Medizin

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

von

Dr. med. Lutz Fritsche

geboren am 1.5.1967 in Göttingen

Dekane: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen Prof. Dr. med. Martin Paul

eingereicht am: 26. Januar 2004

Gutachter: 1. Prof. Dr. Bernd Krämer

2. Prof. Dr. Ulrich Kunzendorf

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Meinem Vater

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Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung ... 5

1.1 Historische Entwicklung der Basis klinischer Entscheidungen ... 5

1.2 Fragestellung und Gegenstand der Untersuchung... 7

1.3 Gliederung der Arbeit... 7

2 Nutzung der Ergebnisse klinischer Studien für die klinische Entscheidungsfindung... 8

2.1 Qualität der Publikationen klinischer Studien... 8

2.1.1 Fragestellung ... 8

2.1.2 Methodik ... 8

2.2 Vermittelbarkeit des erforderlichen Methodenwissens... 9

2.2.2 Methodik ... 9

3 Strukturierte Expertenbefragung als Entscheidungsgrundlage ... 10

3.1 Fragestellung ... 10

3.2 Methodik ... 10

4 Erkenntnisgewinn aus klinischen Datenbanken ... 11

4.1 Hintergrund: Klinische Datenbanken... 11

4.2 Vorarbeiten: Implementierung einer klinischen Datenbank für Nierentransplantatempfänger ... 12

5 Anwendungsbeispiele... 13

5.1 Bedeutung des HLA-matching bei old-for-old Allokation ... 13

5.1.2 Methodik ... 13

5.2 Testosteronspiegel unter Sirolimus-Therapie... 14

5.2.2 Methodik ... 14

5.3 Wertigkeit des C2-Monitoring der Cyclosporin-Therapie ... 15

5.3.2 Methodik ... 15

5.4 Mycophenolatbedarf in Abhängigkeit von der IMPDH-Aktivität ... 17

5.4.1 Hintergrund ... 17

5.4.2 Methodik ... 17

5.5 Bewertung von Kreatinin-Verläufen mittels Case-Based-Reasoning ... 19

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5.5.2 Methodik ... 19

6 Diskussion ... 20

7 Schlussfolgerung ... 27

Literaturverzeichnis... 28

Eidesstattliche Versicherung ... 35

Eigene Publikationen... 36

Originalarbeiten in Erst- oder Senior-Autorenschaft ... 36

Übersichtsarbeiten in Erst- oder Senior-Autorenschaft ... 38

Im Druck ... 38

Co-Autorenschaften ... 39

Bücher ... 45

Buchbeiträge... 45

Lehrveranstaltungen 2001 bis 2003: ... 47

Lebenslauf ... 49

Danksagung ... 50

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1. Einleitung

1.1 Historische Entwicklung der Basis klinischer Entscheidungen

Über Jahrhunderte stützte sich die klinische Entscheidungsfindung in der westlichen Medizin auf zwei Säulen: Die Autorität der Lehrer und die persönliche Erfahrung des einzelnen Arztes. Die Ausbildung bestand im Wesentlichen in der Aneignung der Lehren etablierter Autoritäten. Noch um 1840 schilderte Rudolf Virchow (1821-1902) die Ausbildung an der Berliner Friedrich-Wilhelms-Universität so: „Es ging so weit, dass die Thatsachen nicht für alle Lehrer gleich waren, dass der eine die Thatsachen des andern nicht kannte und der dritte sie geradezu läugnete. Ueberall sprach man von der Physiologie, aber o Himmel, was waren das für widerstreitende Physiologien! Wenn ein Student drei verschiedene Collegia hinter einander besuchte, so konnte es ihm passieren, dass er drei verschiedene Arten von Physiologie hörte, von denen jede auf andere Thatsachen sich zu stützen vermochte. So erinnere ich mich, das ich an demselben Tage drei verschiedene Theorien der Entzündung hörte, von denen jede auch nicht die entfernteste Aehnlichkeit mit der anderen hatte“ [1]. In der täglichen Praxis war es selbstverständlich, dass in Ermangelung objektiver Verfahren subjektiv erhobene Befunde (Geruch, Geschmack, Aussehen, …) aufgrund der persönlichen Erfahrung des behandelnden Arztes beurteilt wurden.

Erst in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts fanden die Methoden der „westlichen“

Naturwissenschaft nach Physik und Astronomie (16. - 18. Jahrhundert) und Chemie (18. – 19.

Jahrhundert) auch die Medizin. Die Ableitung von klinischen Konsequenzen aus den neu gewonnenen physiologischen und pathophysiologischen Erkenntnissen blieb aber eine Frage der Auslegung durch Autoritäten auf dem Hintergrund persönlicher Erfahrungen. Bei diesem Verfahren kommt der traditionellen medizinischen Hierarchie, der professoralen Autorität des lokalen Experten und dem ritualisierten Vorgehen einer Klinik oder einer „Schule“ große Bedeutung zu [2]. Erst nach dem zweiten Weltkrieg begann die klinische Forschung im heutigen Sinne, wesentlich beeinflusst durch den Deutschen Paul Martini [3] und durch die Einführung der Randomisierung, mit der der Ansatz eines naturwissenschaftlichen Experiments in die klinische Medizin getragen wurde [4]. Damit wurde die bis dahin bestimmende Kernfrage, warum eine Therapie wirkt, durch die Frage, ob eine Therapie wirkt, ergänzt [5].

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In den folgenden Jahrzehnten nahm der Druck, klinische Entscheidungen objektivierbar zu rechtfertigen aus verschiedenen Gründen stetig zu:

1.) In zum Teil spektakulärer Weise stellten sich einzelne – bis dato aufgrund von Beobachtungen oder physiologischen Überlegungen praktizierte - Verfahren in später durchgeführten klinischen Studien als nutzlos oder gar schädlich heraus. Der eindrücklichste Fall war wahrscheinlich die Behandlung von Infarktpatienten mit Flecainid. Das Medikament war bereits zugelassen und die positiven Auswirkungen auf einen Surrogat-Endpunkt (Häufigkeit von Extra-Systolen nach Infarkt) war klinisch gut belegt [6]. In einer dennoch durchgeführten randomisierten Studie zeigte sich jedoch, dass die Mortalität nach Myokardinfarkt durch Flecainid deutlich gesteigert wird [7]. Weitere Beispiele sind unter anderem die Steroid-Therapie der schweren Virushepatitis, die Magenvereisung bei Duodenal-Ulcera, die Ligatur der Arteria mammaria interna bei Angina pectoris, die Östrogen-Therapie des Prostata- Karzinoms und die Hyperalimentation bei kleinzelligem Bronchialkarzinom. In der Folge nahm die Bereitschaft von Ärzten und Zulassungsbehörden, Therapieverfahren allein aufgrund theoretischer Überlegungen oder unsystematischer Beobachtungen zu akzeptieren, erheblich ab.

2.) Der zunehmende Einfluss betriebswirtschaftlichen Denkens in der Medizin stellt unter dem Gesichtspunkt der Kosteneffektivität die Frage nach Wirksamkeit und Nutzen jeder medizinischen Maßnahme, um über die Elimination unwirksamer und unnützer Maßnahmen die Kosten zu senken [8].

3.) Insbesondere in den USA zwingen die hohen Schadensersatzsummen (punitive damages) bei Behandlungsfehlern (malpractice) zum Praktizieren einer notfalls einer gerichtlichen Überprüfung standhaltenden Medizin.

Das daraus entstandene neue Paradigma, klinische Entscheidungen nur auf der Basis von

„Beweisen“ zu treffen, fand seinen plakativen Ausdruck in dem von Sackett erstmals 1992 publizierten Schlagwort der „Evidence-based medicine (EbM)“ [9]. Seitdem wurde das Konzept in zahllosen Publikationen kontrovers diskutiert, seine Praktikabilität vielfach in Frage gestellt und die Definition der „Evidence“ auch von den Protagonisten mehrfach modifiziert [10]. Trotz aller Kontroversen wird aber die Erfordernis überzeugender Rechtfertigung der zu treffenden klinischen Entscheidungen nicht wieder aus der modernen Medizin verschwinden.

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1.2 Fragestellung und Gegenstand der Untersuchung

Aus der dargestellten Entwicklung ergeben sich neue Fragen für die Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung: Wie kann man Ärzte befähigen, beweisgestützt zu entscheiden? Wie brauchbar sind die verfügbaren Beweise? Welche alternativen Informationsquellen können zur klinischen Entscheidungsfindung herangezogen werden?

In dieser Arbeit sollen die Vermittelbarkeit der notwendigen methodischen Fähigkeiten zur Anwendung der EbM in der klinischen Entscheidungsfindung sowie die Qualität der dazu unverzichtbaren Publikationen klinischer Studien für das Gebiet der Nierentransplantation untersucht werden. Des Weiteren sollen angesichts der für viele Fragen nicht vorhandenen Studienergebnisse alternative Verfahren der Gewinnung von klinisch entscheidungsrelevanten Erkenntnissen in der Nierentransplantationsmedizin untersucht werden.

1.3 Gliederung der Arbeit

Die Arbeit ist in drei Teilaspekte der Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung gegliedert:

- Nutzung der Ergebnisse klinischer Studien - Strukturierte Expertenbefragung

- Klinische Datenbanken

Jeder Teilbereich besteht aus einer Einleitung zur untersuchten Teilfragestellung, einer kurzen Darstellung der Methodik und jeweils eigenen Untersuchungen. Am Schluss der Arbeit finden sich die zusammenfassende Diskussion aller Teilergebnisse im Gesamtzusammenhang und die daraus gezogenen Schlussfolgerungen.

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2 Nutzung der Ergebnisse klinischer Studien für die klinische Entscheidungsfindung

2.1 Qualität der Publikationen klinischer Studien

2.1.1 Fragestellung

Der mittlerweile kaum noch bestreitbare Königsweg der Schaffung von Entscheidungsgrundlagen für die klinische Praxis besteht in der Aufklärung (patho-)physiologischer Wirkmechanismen in der Grundlagenforschung und dem anschließenden Wirkungsnachweis therapeutischer Konzepte in adäquaten klinischen Studien.

Die bloße Tatsache, dass eine Studie durchgeführt wurde, hat jedoch allein noch keinen Einfluss auf Entscheidungen in der klinischen Praxis. Die Studienergebnisse müssen zunächst an die Entscheidungsträger kommuniziert werden. Dies geschieht in der Regel in Publikationen in medizinischen Fachzeitschriften. Die Qualität dieser Publikationen beeinflusst damit unmittelbar die Qualität der klinischen Entscheidungsfindung. Im Extremfall können Mängel der Publikationen zu erheblichen Fehlinterpretationen der Studienergebnisse führen [11]. Mit dem CONSORT-Statement (Consolidated Standards of Reporting Trials) sind die qualitativen Anforderungen an die Qualität der Publikationen von Studienergebnissen detailliert festgelegt worden [11]. Diese Standards werden mittlerweile von einer Vielzahl medizinischer Fachzeitschriften unterstützt [12]. In dieser Arbeit wurde zunächst untersucht, in wie weit die Publikationen der wichtigsten Studien auf dem Gebiet der Nierentransplantation diesen Anforderungen genügen.

2.1.2 Methodik

Exemplarisch sollten die Publikationen mit der höchsten Relevanz für klinische Entscheidungen untersucht werden. In einer systematischen Literaturrecherche wurden alle Publikationen von großen multizentrischen Immunsuppressionsstudien der letzten 15 Jahre identifiziert. Die Qualität dieser Publikationen wurde von mehreren Bewertern unabhängig voneinander sowohl mit der bereits vielfach eingesetzten Jadad-Qualitätsskala als auch einer eigens aus den CONSORT-Anforderungen abgeleiteten Check-Liste bewertet.

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2.2 Vermittelbarkeit des erforderlichen Methodenwissens

Auch perfekte Publikationen müssen für die Entscheidungsfindung verstanden und in Bezug auf die zu entscheidende Frage interpretiert werden. Auf Seiten des Entscheidungsträgers sind dazu ein entsprechendes Methodenwissen und Interpretationsfähigkeiten (Critical appraisal skills) erforderlich [13]. Da diese oft nicht in der klassischen Mediziner-Ausbildung gelehrt werden, entstanden in den neunziger Jahren zahlreiche Ausbildungsangebote zur Vermittlung entsprechender Kenntnisse und Fähigkeiten. Die Wirksamkeit dieser Maßnahmen wurde jedoch zunächst nicht oder nur ungenügend untersucht. Im Jahr 2001 kam die Cochrane Collaboration in einem Review der Studien zum Effekt von EbM-Kursen zu dem Schluß „The evidence supporting all outcomes is weakened by the generally poorly designed, executed and reported studies that we found” [14]. Für diese Arbeit wurde daher zunächst ein Instrument zur objektiven Messung des Effekts von EbM-Ausbildungsmaßnahmen entwickelt und dann zur Beurteilung des Effekts von verschiedenen EbM-Kursen eingesetzt.

2.2.2 Methodik

Zunächst wurden die zu vermittelnden Inhalte und Fähigkeiten in einem Lernzielkatalog festgelegt [15]. Dieser Katalog bildete eine Grundlage für das Deutsche EbM-Curriculum [16]

und für die Entwicklung von Prüfungsfragen, mit denen der jeweilige Kenntnisstand gemessen werden kann. Durch Prüfung von Kursteilnehmern vor und nach einem Kurs kann bei äquivalenten Prüfungen die Vorher/Nachher-Änderung des Kenntnisstandes und damit die Auswirkung des Kurses festgestellt werden. Dazu musste jedoch zunächst sichergestellt werden, dass die Prüfungsfragen zwischen Personen mit unterschiedlichen Wissensständen zu unterscheiden vermögen (Validität), dass die Fragen sich konstant verhalten (Reliabilität) und dass verschiedene Sets von Fragen bei den gleichen Probanden die gleichen Resultate ergeben (Äquivalenz). Die Validität wurde durch Vergleich der Ergebnisse von Medizinstudenten (negative Kontrollen), Experten (positive Kontrollen) und Ärzten, die an einem EbM-Kurs teilnehmen wollten, untersucht. Die Reliabilität wurde durch Vergleich der Ergebnisse verschiedener Fragen bei denselben Personen (item-total-correlation, intra-class-correlation) geprüft. Die Äquivalenz wurde durch Einsatz verschiedener Fragen-Sets ohne zwischenzeitliche Intervention bei den Negativ- und Positiv-Kontrollen getestet.

Nach Sicherstellung der Eignung des Instruments wurden dann die Auswirkungen verschiedener EbM-Kurse durch Vorher/Nachher-Testung der Kursteilnehmer untersucht.

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3 Strukturierte Expertenbefragung als Entscheidungs- grundlage

3.1 Fragestellung

Müssen Entscheidungen auf einem Gebiet getroffen werden, auf dem keine oder nicht ausreichende Studienergebnisse vorliegen, ist es meist nicht möglich, zu warten bis entsprechende Studien durchgeführt und publiziert werden. In dieser Situation kann die Erhebung des Verhaltens der auf diesem Gebiet tätigen Experten eine Orientierung geben.

Eine solche strukturierte Expertenbefragung wurde hier für den Bereich der Vorbereitung von Kandidaten für eine Nierentransplantation durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Untersuchung existierten keine nationalen oder europäischen Leitlinien und nur wenige qualitativ akzeptable Studien zur Wertigkeit verschiedener diagnostischer Verfahren und Beurteilungskriterien. Als Basis für die Überarbeitung des diagnostischen Programms und der Beurteilungskriterien für die Aufnahme auf die Warteliste der Charité wurden Informationen über die diagnostischen Programme und Kriterien der europäischen Transplantationszentren erhoben.

3.2 Methodik

Ein 16-seitiger Fragebogen zu den in Frage kommenden diagnostischen Vorgehensweisen und Beurteilungskriterien wurde unter Hinzuziehung externer Experten entworfen und an alle europäischen Transplantationszentren verschickt. Lokale Exponenten der Transplantations- medizin in den einzelnen Regionen und die Novartis AG unterstützten das Projekt, um eine ausreichend hohe Rücklaufquote zu erreichen.

Die erhobenen Ergebnisse wurden in Bereiche mit hoher Übereinstimmung zwischen den befragten Zentren (consensus) und Bereiche mit heterogener Handhabung (practice variations) unterteilt. Charakteristika der jeweiligen Zentren (Patientenzahlen, Wartezeiten, Nationalität) wurden dabei als mögliche Einflussfaktoren auf die Zentrumspolitik berücksichtigt.

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4 Erkenntnisgewinn aus klinischen Datenbanken

4.1 Hintergrund: Klinische Datenbanken

Klinische Datenbanken sind ein Abbild der Realität der Krankenversorgung. Im Gegensatz zu administrativen Datenbanken (Krankenhausverwaltung, Kostenträger) ist die Wahrscheinlichkeit, dass medizinische Daten systematisch falsch erfasst werden (z. B.

Upcoding von Diagnosen), bei klinischen Datenbanken geringer [17]. Parallel zu den administrativen Datenbanken bauen daher Kliniker in vielen Bereichen eigene medizinische Datenbanken zur Sammlung qualitativ hochwertiger Informationen über ihre Patienten auf.

Die technologische Entwicklung ist so weit fortgeschritten, dass die technische Realisierung von klinischen Datenbanken kaum noch ein Gegenstand wissenschaftlicher Überlegungen ist.

Hingegen rücken Überlegungen zur Qualität der erfassten Daten und zu Verbesserungsmöglichkeiten auf diesem Gebiet in den Vordergrund. Vollständigkeit und Verlässlichkeit der Daten sind von entscheidender Bedeutung für alle Nutzungen der Datenbasis [18]. Die notwendigen Maßnahmen zur Sicherung der Datenqualität unterscheiden sich entsprechend des organisatorischen Rahmens:

- Register decken ein bestimmtes Krankheitsbild in einer geographisch definierten Region ab. Sie werden meist unabhängig von den eigentlichen Leistungserbringern betrieben und erfordern daher eine Datenübermittlung von den Leistungserbringern an das Register. Entsprechend werden meist pro Patient nur wenige Informationen erfasst [19]. Um die Datenqualität sicher zu stellen, müssen Abgleiche mit den Datenquellen bei den Absendern vorgenommen werden (source-data check) [20]

- Forschungsdatenbanken (Data-warehouses) erfassen die bei einem medizinischen Leistungserbringer anfallenden Patientendaten, der Zugriff auf die gespeicherten Daten erfolgt jedoch nur im Rahmen von systematischen Datenauswertungen. Ohne zusätzliche Qualitätssicherungsmaßnahmen besteht die Gefahr, dass Datenfehler nicht entdeckt werden.

- Elektronische Patientenakten dienen der Unterstützung der täglichen Patientenversorgung. Sie ersetzen ganz oder teilweise die Papier-gebundene Dokumentation. Die Daten werden oft wiederholt für die Patientenversorgung genutzt und haben dadurch meist auch ohne zusätzliche Maßnahmen eine vergleichsweise hohe Qualität [21]. Wenn es die der Elektronischen Patientenakte zugrunde liegende Datenbank erlaubt, sind hier die gleichen Auswertungen wie bei einer Forschungsdatenbank möglich.

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Die Nutzungsmöglichkeiten sind vielfältig: Datenbanken können in der Patientenversorgung zur raschen Bereitstellung von Patienten-bezogenen Informationen genutzt werden, sie ermöglichen eine interne und/oder externe Qualitätssicherung und sie bilden die Basis für Beobachtungsstudien, in denen prognostische Faktoren, diagnostische und therapeutische Verfahren untersucht werden können [22].

4.2 Vorarbeiten: Implementierung einer klinischen Datenbank für Nierentransplantatempfänger

Mit dem Ziel, eine möglichst umfassende Sammlung aller Informationen zu den betreuten Nierentransplantatempfängern zu ermöglichen, wurde eine klinische Datenbank im Transplantationszentrum Charité errichtet. Um den Aufwand vertretbar und die Datenqualität möglichst hoch zu halten, sollte die Datenbank gleichzeitig für die Patientenversorgung genutzt werden (=Elektronische Patientenakte). Die Nutzung in der Patientenversorgung führt zu höheren technischen Anforderungen (klinikumsweite Zugriffsmöglichkeiten, differenzierte Nutzerverwaltung, Hochverfügbarkeit durch ausreichende Systemstabilität und Vorhaltung von Fallback-Lösungen). Dem erhöhten technischen Aufwand stehen aber eine Verringerung des Aufwandes für die Datenerfassung (Daten werden im Rahmen der Patientenversorgung ohnehin erfasst und z. B. für die Arztbrieferstellung oder Medikationspläne genutzt) und eine Verbesserung der Datenqualität gegenüber (Eingabefehler fallen im Rahmen der wiederholten Nutzung der Daten in der Patientenversorgung eher auf), so dass diese Lösung in der Summe attraktiver als eine isolierte Datenbank für Forschungszwecke ist.

Ausgehend von einer Vorgängerversion wurde in den Jahren 1996 und 1997 eine Datenbank mit web-basierter Nutzeroberfläche konzipiert [23]. Damit stehen die Daten über das Intranet auf jedem Rechner mit einem Web-Browser für jeden berechtigten Nutzer zur Verfügung [24]. Soweit Informationen in elektronischer Form zur Verfügung stehen (Labordaten, Radiologie, Pathologie, Nuklearmedizin, Verwaltung etc.) werden diese direkt online und damit übertragungsfehlerfrei in die Datenbank übernommen. Das Transplantationsprogramm des Virchow-Klinikums übernahm später dieses System, so dass für Auswertungen jeweils die anonymisierten Daten fragestellungsbezogen gepoolt werden können. Die so geschaffene Datenbasis umfasste Ende 2003

- 3098 Nierentransplantationen bei 2662 Patienten - 227.550 Patientenjahre Nachbeobachtung

- ca. 3,2 Mio. Laborwerte

Die technischen Einzelheiten der Realisation werden im Folgenden detaillierter dargestellt:

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5 Anwendungsbeispiele

5.1 Bedeutung des HLA-matching bei old-for-old Allokation

Ein typisches Einsatzgebiet für Beobachtungsstudien ist die Evaluation von Organisationsaspekten der Patientenversorgung, da es oft kaum möglich ist, Patienten randomisiert verschieden organisierten Behandlungsformen zuzuweisen. In der Nierentransplantation besteht eine zentrale Organisationsfrage darin, mit welchem Allokationsalgorithmus die Spenderorgane den Empfängern zugeteilt werden.

Angesichts der zunehmenden Zahl älterer Patienten und Zweifeln an der Eignung von Organen älterer Spender für junge Empfänger wurde mit Wirkung vom 1.1.1999 eine spezielle Allokation der Organe älterer Spender exklusiv an ältere Empfänger für die Eurotransplant-Länder beschlossen (Eurotransplant Senior Program, ESP, [25]). Auf der Basis physiologischer Überlegungen wurde entgegen dem für jüngere Patienten geltenden Allokationsalgorithmus [26] zugunsten kürzerer Ischämiezeiten auf die Berücksichtigung der HLA-Kompatibilität verzichtet, da bei älteren Empfängern ein niedrigeres Abstoßungsrisiko [27] und bei älteren Spendern eine erhöhte Ischämieanfälligkeit [28] erwartet wurde. Die Überprüfung dieser Hypothesen durch randomisierte Zuweisung von Patienten zu den verschiedenen Allokationsverfahren hätte jedoch unüberwindbare organisatorische, juristische und ethische Probleme aufgeworfen. Vom Eurotransplant Board wurde eine Evaluation dieses Programms beschlossen, die jedoch aufgrund mangelnder Ergebnis-Rückmeldung der beteiligten Zentren zunehmende Probleme aufwarf. Hier bot die Datenbank der Charité mit insgesamt 140 nierentransplantierten Senioren eine alternative Beurteilungsmöglichkeit. In der durchgeführten Analyse sollten insbesondere die Auswirkungen der HLA-unabhängigen Allokation auf den Behandlungserfolg betrachtet werden.

5.1.2 Methodik

Aus der anonymisiert gepoolten Datenbank der Transplantationsprogramme Virchow und Mitte der Charité wurden alle im ESP durchgeführten Transplantationen identifiziert und mit allen Empfängern, die mit über 60 Jahren eine nach dem HLA-abhängigen Algorithmus zugeteilte Niere erhielten, verglichen. Untersucht wurden Wahrscheinlichkeit und Zeitpunkt des Auftretens einer Transplantatabstoßung und deren Auswirkungen auf Transplantat- überleben und die Notwendigkeit einer Hospitalisierung.

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5.2 Testosteronspiegel unter Sirolimus-Therapie

Die Untersuchung von Medikamenten-Nebenwirkungen nach der Marktzulassung der Präparate ist ebenfalls ein typisches Einsatzgebiet für datenbankgestützte Beobachtungsstudien [29]. Dies insbesondere für Nebenwirkungen, die entweder in den für die Zulassung durchgeführten Studien nicht untersucht wurden oder die so selten sind, dass die Patientenzahlen in den Zulassungsstudien zu ihrer Entdeckung zu gering sind.

Das neue Immunsuppressivum Sirolimus wurde 1999 für die Behandlung von Nierentransplantatempfängern zugelassen. In den bei den Zulassungsbehörden eingereichten Unterlagen sind die Ergebnisse zahlreicher Tierversuche zu den möglichen Nebenwirkungen von Sirolimus enthalten. In mehreren dieser Studien wurde eine Atrophie der Hoden bei männlichen Tieren beobachtet [30, 31], aber in den veröffentlichten klinischen Studien finden sich keine Angaben zur Hodenfunktion oder Testosteronspiegeln [32, 33, 34].

Angesichts der steigenden Zahl von Sirolimus-behandelten Patienten und vereinzelten Berichten von männlichen Patienten über Impotenz-Probleme wurden die in der Datenbank der Charité Campus Mitte gespeicherten Hormonprofile von Sirolimus-behandelten Patienten mit denen von Patienten unter anderen immunsuppressiven Regimen verglichen.

5.2.2 Methodik

Verglichen wurden die Spiegel von Testosteron, luteinisierendem Hormon, Follikel- stimulierendem Hormon und Prolactin unter Sirolimus-Therapie mit den jeweiligen Spiegeln unter Sirolimus-freier Therapie. Da die Auswahl des immunsuppressiven Regimes nicht per Zufall erfolgt, galt es eine Korrektur für zu erwartende relevante Unterschiede zwischen den Patientengruppen (Confounder) zu erzielen. Dazu wurde ein Fall-Kontroll-Design gewählt, bei dem jedem Fall (hier: Sirolimus-Behandlung) ein Kontroll-Patient (hier: Sirolimus-frei) mit möglichst ähnlicher Ausprägung der vorab als mögliche Confounder identifizierten Eigenschaften (Geschlecht, Alter, Transplantatfunktion) zugeordnet wurde. Der Erfolg der Zuordnung kann durch Vergleich der Confounder zwischen den Gruppen überprüft werden.

Im Gegensatz zu einer randomisierten Verteilung lässt sich jedoch keine Gleichverteilung für nicht als mögliche Confounder erkannte Faktoren erzielen.

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5.3 Wertigkeit des C2-Monitoring der Cyclosporin-Therapie

Werden neue diagnostische Verfahren propagiert sollten diese im Idealfall zunächst durch Ergebnisse randomisierter Studien belegt werden. Ist die Durchführung solcher Studien angesichts des vergleichsweise hohen Aufwandes oder aus anderen Gründen nicht möglich, bieten klinische Datenbanken die Möglichkeit einer prospektiven Überprüfung mit weit geringerem Aufwand.

Ein Beispiel für eine derartige Situation ist die Einführung des C2-Monitorings der Cyclosporin-Therapie: Die Prophylaxe der Transplantatabstoßung mit Cyclosporin erfordert eine Blutspiegel-Überwachung (Monitoring), da das individuelle Ausmaß der Resorption und Verteilung des Medikaments nicht vorhersagbar ist und über einen weiten Bereich streuen kann. Sowohl Unterdosierung als auch Überdosierung sind gefährlich (Abstoßung bzw.

Toxizität und Überimmunsuppression). Das Monitoring-Verfahren mit der besten Vorhersagekraft für diese klinisch relevanten Ereignisse ist anerkanntermaßen die Bestimmung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC-Monitoring) [35]. Das AUC-Monitoring erfordert jedoch zahlreiche Blutspiegelbestimmungen über einen Zeitraum von 12 Stunden und ist damit im Alltag nicht praktikabel. Trotz bekannter schlechter Korrelation mit der AUC und klinischen Ereignissen wird daher das Monitoring in der Praxis über Talspiegelbestimmungen (C0) durchgeführt [36]. Ungefähr zeitgleich mit dem Markteintritt generischer Cyclosporin-Produkte begann die Novartis AG die Umstellung auf ein Spitzenspiegel-Monitoring (C2) zu propagieren. Da die C2-Werte besser als die C0-Werte mit der AUC korrelieren, wurde postuliert, dass das C2-Monitoring die Ergebnisse der Nierentransplantation verbessern würde [37]. Die Einführung des C2-Monitoring wurde propagiert, obwohl Experten darauf hinwiesen, dass keine überzeugenden Belege für den klinischen Nutzen vorlagen [38, 39]. Da keine Mittel für eine randomisierte Bewertung des Nutzens des C2-Monitorings zu beschaffen waren, wurde an der Charité eine auf das klinischen Datenbanksystem gestützte, prospektive Beobachtungsstudie durchgeführt, um zu untersuchen, welchen Nutzen das C2-Monitoring in der Langzeitversorgung Nierentransplantierter erbringt.

5.3.2 Methodik

Die Studie wurde in die routinemäßige Patientenversorgung integriert. Die gesamte Dokumentation erfolgte unabhängig von der Studie über die elektronische Patientenakte

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(Dosierungen, Blutspiegel, klinische Ereignisse), so dass der Zusatzaufwand auf die Aufklärung/Einwillung der Patienten und die C2-Spiegel-Bestimmung begrenzt war.

Über einen Zeitraum von 1 ½ Jahren wurde bei 127 Patienten zusätzlich zum C0-Spiegel der C2-Spiegel bestimmt. Die Dosierung erfolgte weiter anhand des C0-Spiegels. Bei der Auswertung der Ergebnisse wurde dann retrospektiv untersucht, welche C2-Spiegel mit unerwünschten Ereignissen einhergingen und wie gut die C2-Spiegel mit dem Risiko unerwünschter Ereignisse korrelierten.

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5.4 Mycophenolatbedarf in Abhängigkeit von der IMPDH-Aktivität

5.4.1 Hintergrund

Mycophenolat Mofetil (MMF) ist ein neueres Immunsuppressivum dessen Wirksamkeit für die Prophylaxe von Nierentransplantatabstoßungen in mehreren großen randomisierten Studien gut belegt ist [40]. MMF wirkt über die Hemmung der Inosin-Monophosphat- Dehydrogenase (IMPDH), einem Schlüsselenzym im Lymphozyten-Stoffwechsel [41]. In einer weiteren Zulassungsstudie wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit und das Auftreten von Nebenwirkungen mit der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve korrelieren. Bisher wurde jedoch noch keine praktikable Methode für ein pharmakokinetisches Monitoring gefunden [42]. Daher erhalten alle Patienten die gleiche Dosierung von 2 x 1 g /Tag. Bei dieser Dosierung sind jedoch relativ häufig Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich: In Beobachtungsstudien lag der Anteil der Patienten, bei denen Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich machen, bei 40 – 70% [43, 44]. Diese Dosisreduktionen sind mit einem erhöhten Risiko akuter Transplantatabstoßungen assoziiert [44]. In einer vorausgegangenen Studie konnten wir zeigen, dass die IMPDH-Aktivität individuell sehr unterschiedlich ist [45], so dass auch vor diesem Hintergrund das Dosierungskonzept „one size fits all“ für MMF wenig sinnvoll erscheint. Mit der Möglichkeit die individuelle IMPDH- Aktivität zu messen, eröffnet sich möglicherweise ein Weg zur individuell angepassten MMF- Dosierung. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurde zunächst im Rahmen der etablierten elektronischen Patientenakte eine Studie zur prognostischen Wertigkeit der vor Transplantation gemessenen IMPDH-Aktivität durchgeführt.

5.4.2 Methodik

Bei Patienten, die sich zur Teilnahme an der Studie bereit erklärten, wurde direkt vor der Nierentransplantation die IMPDH-Aktivität gemessen. Die Patienten erhielten alle 2 x 1 g MMF pro Tag als initiale Dosierung. Unabhängig von der gemessenen IMPDH-Aktivität wurde die Dosis – wie bisher üblich und empfohlen – beim Auftreten von Nebenwirkungen reduziert. Die Ärzte wurden nicht über die Ergebnisse der IMPDH-Messung informiert, um das Dosierungsverhalten nicht zu beeinflussen.

Alle Dosisänderungen, Transplantatabstoßungen, Nebenwirkungen und das Transplantatüberleben wurden in der klinischen Datenbank dokumentiert. Bei der Auswertung wurde der prädiktive Wert der IMPDH-Aktivität für Merkmale der

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Überdosierung (Nebenwirkungen, Infektionen) und der Unterdosierung (Abstoßungsepisoden) berechnet.

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5.5 Bewertung von Kreatinin-Verläufen mittels Case-Based- Reasoning

Neben den bisher dargestellten klassischen Beobachtungsstudiendesigns eröffnen klinische Datenbanken die Anwendung innovativer Verfahren der Informationsgewinnung. Diese Verfahren basieren auf der Prämisse, dass in den gesammelten Daten inhärentes Wissen des Gebietes (inherent domain knowledge) enthalten ist und das die Zusammenhänge zwischen den einzelnen Daten nicht notwendigerweise linear sind [46]. Mit Algorithmen, die nicht auf lineare Zusammenhänge angewiesen sind, kann das inhärente Wissen maschinell aus den Daten extrahiert (erlernt) werden. Diese auch als „künstliche Intelligenz“ bezeichneten Lernverfahren werden grob in „eager learning“ und „lazy learning“ Verfahren eingeteilt. Zu den ersteren gehören neuronale Netze, Bayes Netze und Markov Modelle [47], zu letzteren das Fall-basierte Schließen (Case-based Reasoning, CBR) [48]. Bei Fall-basierten Schließen werden zur Lösung eines Problems die ähnlichsten Fälle der Vergangenheit aus der Datenbasis gesucht und die bekannten Ausgänge dieser Fälle zur Bewertung (Lösung) des Problemfalles verwendet. Die Bezeichnung „lazy learning“ rührt aus dem Umstand, dass für dieses Verfahren kein vorheriges Training des Algorithmus erforderlich ist. Es wird immer die jeweilige Fallbasis genutzt, womit das CBR besonders für kontinuierlich wachsende Datenbasen geeignet ist.

In der Nachsorge Nierentransplantierter werden die neu gemessenen Nierenfunktions- parameter auf dem Hintergrund des bisherigen Verlaufes individuell betrachtet. Aus dieser Betrachtung werden Entscheidungen über das notwendige weitere Vorgehen abgeleitet (z. B.

Transplantatbiopsie, Durchführung einer Kontrolluntersuchung am nächsten Tag oder keine Aktivitäten bis zum nächsten Routinetermin). Die Anwendbarkeit des Fall-Basierten Schließens auf dieses Problem wurde anhand der Kreatinin-Verläufe in der Datenbank der Charité untersucht.

5.5.2 Methodik

Aus der Datenbank wurden die Kreatinin-Verläufe extrahiert. Dem letzten Messwert wurde jeweils die Information zugeordnet, ob ein kritisches Ereignis (akute Transplantatabstoßung) zu diesem Zeitpunkt vorlag oder nicht. Untersucht wurde die Präzision mit der der CBR- Algorithmus ein kritisches Ereignis aufgrund des Kreatinin-Verlaufes vorhersagt. Die

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gefundene Präzision wurde mit der Präzision der Beurteilung der gleichen Verläufe durch in der Nierentransplantation tätige Ärzte verglichen.

6 Diskussion

Liegen in einer Entscheidungssituation relevante Ergebnisse qualitativ adäquater randomisierter Studien vor, sollte die Entscheidung auf diese Ergebnisse gestützt werden.

Untersuchungen zeigen, dass Kliniker eher bereit sind, neue Vorgehensweisen zu akzeptieren, wenn diese durch randomisierte Studien belegt sind [49]. Damit die Ergebnisse randomisierter Studien für die Entscheidungsfindung genutzt werden können, müssen diese in ausreichender Qualität publiziert sein. Wie in dieser Arbeit gezeigt, ist dies keineswegs selbstverständlich [50]. Bis hier die bereits laufenden Qualitätsinitiativen greifen [11], bleibt es um so wichtiger, dass die Entscheidungsträger das notwendige Methodenwissen haben, um die publizierten Ergebnisse interpretieren zu können [51]. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass dieses Wissen durch geeignete Schulungsmaßnahmen vermittelt werden kann [52]. Hier wurde erstmals „evidence“ für die Effektivität des Schulungsansatzes der Evidence-based Medicine erbracht. Wie auch die Daten der in dieser Studie als „Positiv-Kontrollen“ eingeschlossenen Experten zeigen, lässt sich dieses Wissen selbstverständlich auch anders (insbesondere im akademischen epidemiologisch geprägten Umfeld) erwerben.

Diese Ergebnisse stellen auf keinen Fall das Primat der Kombination aus Aufdeckung der Mechanismen in der Grundlagenforschung und der anschließenden Sicherung der klinischen Wirksamkeit in randomisierten Studien in Frage. Es sollte aber deutlich werden, dass über die Durchführung randomisierter Studien hinaus weitere Faktoren die Qualität der klinischen Entscheidungsfindung beeinflussen.

Für viele klinische Probleme liegen noch keine randomisierten Studien vor. Welches Ausmaß dieses Defizit hat, ist umstritten und die Angaben in der Literatur streuen erheblich, je nach dem, ob die Zahl der behandelten Patienten oder die Zahl der untersuchten Verfahren als Nenner verwendet wird (bei vielen Patienten angewendete Therapien sind meist besser untersucht – wird die Patientenzahl als Nenner verwendet, sind diese Therapien stärker gewichtet und der durch Studien belegte Anteil ist relativ höher) [53, 54, 55].

In Bereichen mit unzureichender Studienlage stellt sich die Frage, wie die klinische Entscheidungsfindung unterstützt werden kann, bis Ergebnisse randomisierter Studien verfügbar werden. Die in dieser Arbeit am Beispiel der Vorbereitung von Nierentransplantationskandidaten dargestellte strukturierte Expertenbefragung ist jedoch in erster Linie zur objektiven Beschreibung von Bereichen geeignet, in denen Unsicherheit über

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das beste diagnostische oder therapeutische Vorgehen besteht. Mittlerweile existieren sowohl für Europa als auch für die USA detaillierte Leitlinien [56, 57], die auch die unzureichende Studienlage in vielen Fragen aufzeigen. In diesen Bereichen sind in der durchgeführten Befragung stark uneinheitliche Antworten (practice variations) zu verzeichnen [58]. Die Ergebnisse der Befragung unterstreichen so die Notwendigkeit hier adäquate Studien durchzuführen.

Ein direkter Nutzen für die klinische Entscheidungsfindung kann aus den Befragungsergebnissen dort gezogen werden, wo gezeigt werden kann, dass ein erheblicher Teil der Befragten ein Verfahren nicht routinemäßig anwendet, obwohl es andernorts grundsätzlich bei jedem Patienten angewendet wird. Hier legen die Befragungsergebnisse nahe, dass eine ubiquitäre Anwendung wahrscheinlich verzichtbar ist. Für das Transplantationsprogramm Charité Campus Mitte wurden aufgrund der Befragungsergebnisse mehrere Untersuchungen aus dem Routineprogramm zur Transplantationsvorbereitung genommen. Die aus der Befragung entstandene Vermutung, dass diese Untersuchungen nicht unbedingt so notwendig waren, wie zuvor angenommen, scheint durch die Erfahrungen bestätigt, die nach der Änderung des Programms gemacht wurden (dies wurde jedoch nicht systematisch untersucht). Für die Patienten hatte diese Entscheidung zumindest den Effekt, dass die Vorbereitung für sie weniger belastend und damit die Zugangshürde zur Nierentransplantation gesenkt wurde. Beispielsweise wurde die Routine-Gastroskopie aus dem Programm genommen, gegen die zahlreiche Patienten erhebliche psychische Widerstände hatten.

Ähnlich den randomisierten Studien bedeuten strukturierte Expertenbefragungen erheblichen Aufwand. Zudem können Experten nicht beliebig häufig befragt werden. Im Gegensatz dazu können klinische Datenbanken vergleichsweise schnell und (so sie bereits vorhanden sind) mit relativ geringem Aufwand genutzt werden. Mit klinischen Datenbanken sind prinzipiell alle Studiendesigns möglich, die auch sonst für Beobachtungsstudien anwendbar sind. Hier vorgestellt sind Kohortenstudien [59, 60, 61] und eine Fall-Kontroll-Studie [62]. Ein neuer – hier noch nicht erprobter – Ansatz ist die Randomisierung innerhalb klinischer Datenbanken [63]. Diese Methode kann möglicherweise eine Brücke zwischen experimentellen (=randomisierten) und beobachtenden Studiendesigns bilden.

Bisher werden experimentelle Studien und Beobachtungsstudien oft als gegensätzliche Methoden angesehen und die Befürworter jeder Methode neigen dazu, die jeweils andere Methode zu kritisieren [63]. Die Stärke der Randomisierung liegt in der wahrscheinlichen Gleichverteilung aller bekannten und unbekannten Faktoren zwischen den verschiedenen

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Gruppen: „Randomization relieves the investigator from the anxiety of considering and estimating the magnitude of the innumerable causes by which his data may be disturbed”

[64]. Durch die Randomisierung wird die Gefahr, dass das Ergebnis durch einen zwischen den Gruppen ungleich verteilten Faktor (Confounder) verzerrt oder gar umgekehrt wird, erheblich verringert. Beobachtungsstudien erfordern hingegen komplizierte statistische Techniken (Matching, Stratifizierung und Multivariate Modellierung), mit denen die Ungleichverteilung bekannter Faktoren (z. B. Schwere der Erkrankung, Begleiterkrankungen, Alter, Geschlecht etc.) korrigiert wird. Wenn relevante Confounder nicht in diese Korrektur einbezogen werden (weil sie nicht erfasst wurden oder nicht bekannt sind), können die Schlussfolgerungen trotz statistischer Korrekturtechniken ungültig sein [65]. Egal wie viele Faktoren einbezogen werden und wie sorgfältig die statistischen Methoden angewandt werden – es werden immer Bedenken bezüglich der Effekte unbekannter Confounder bestehen [66].

Dem Problem der Confounder verwandt ist das Problem des Selection-Bias: Systematische Unterschiede bei der Zusammenstellung der Patienten für die verschiedenen Gruppen können ebenfalls das Ergebnis verfälschen. Bei wirksam randomisierten Studien erfolgt die Gruppenzusammenstellung zufällig und unbeeinflusst von Erwartungen und Einschätzungen der Untersucher. Chalmers et al. fanden dementsprechend bei der Analyse von 145 kardiologischen Studien für nicht-randomisierte Studien im Vergleich zu randomisierten Studien eine 14-fach höhere Wahrscheinlichkeit eines statistisch signifikanten Ergebnisses [67]. Die Gefahr eines Selection-Bias in Beobachtungsstudien kann jedoch gesenkt werden, wenn alle oder nahezu alle Patienten erfasst werden [65], wie es in der in dieser Arbeit verwendeten Datenbank der Fall ist. Es bleibt jedoch auch in diesem Fall die Gefahr, dass Eigenschaften der Patienten die Auswahl eines diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens beeinflussen (bias by indication) [68].

Ein weiteres Argument gegen die Aussagekraft von Datenbankanalysen ist die potentielle Durchführung von multiplen Auswertungen, da die Daten bereits vor der Formulierung einer Hypothese gesammelt wurden. Werden ohne ein vorher festgelegtes Auswertungsprotokoll eine große Zahl von Endpunkten und viele Subgruppen analysiert, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass allein durch Zufall statistisch signifikante Ergebnisse gefunden werden [69]. Aber auch bei der Auswertung randomisierter Studien können Endpunkte und Subgruppen im Nachhinein manipuliert werden, bis ein statistisch signifikantes Ergebnis gefunden wird. Multiple Analysen sind damit eher ein Kriterium zur Unterscheidung zwischen methodisch sauberen und unsauberen Studien als zwischen randomisierten und Beobachtungsstudien.

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In der Diskussion um die Vor- und Nachteile der verschiedenen Studienarten wird oft übersehen, dass randomisierte Studien und Beobachtungsstudien unterschiedliche Bedingungen untersuchen: In randomisierten Studien wird die Frage untersucht, ob eine Intervention unter „idealen“ Umständen (ausgewählte Patienten, intensive Beobachtung, rigide Untersuchungs- und Therapieschemata) wirksam ist [70]. Beobachtungsstudien hingegen untersuchen „Alltags“-Situationen. Aus den oben angeführten Gründen besitzen randomisierte Studien in der Regel eine höhere „interne Validität“ (unter den Studienbedingungen entspricht das gefundene Ergebnis dem wahren Effekt). Die Ergebnisse intern valider randomisierter Studien müssen aber nicht unbedingt auf den klinischen Alltag übertragbar (generalisierbar) sein [29]. Zum Beispiel zeigte sich die primäre Coronarangioplastie in drei hochrangig publizierten randomisierten Studien als überlegenes Behandlungsverfahren beim akuten Myokardinfarkt [71, 72, 73]. Diese Ergebnisse ließen sich jedoch im nationalen Herzinfarkt-Register nicht nachvollziehen. Die Diskrepanz beruht am wahrscheinlichsten auf der im Register festgestellten gegenüber den Studien deutlich höheren Zeitspanne bis zur Ballonintervention [74]. Durch das unter Alltagsbedingungen spätere Stattfinden der Angioplastie wurde deren in den Studien gefundener Vorteil völlig aufgehoben. In der später durchgeführten Gusto IIb Studie wurde dieser Umstand dann bestätigt [75]. Beobachtungsstudien können so einen wertvollen Beitrag zur Beurteilung der Generalisierbarkeit von Ergebnissen randomisierter Studien leisten.

Angesichts mancher Eigenschaften randomisierter Studien sind Beobachtungsstudien für einige Fragestellungen sogar besser geeignet:

- In Beobachtungsstudien kann die Wirksamkeit von Therapien in Subpopulationen, die normalerweise von randomisierten Studien ausgeschlossen werden, untersucht werden (in der Nierentransplantation z. B. die Patienten mit chronischer Hepatitis).

- Beobachtungsstudien können auch dann durchgeführt werden, wenn eine Randomisierung aus ethischen oder rechtlichen Gründen nicht möglich ist.

- In Beobachtungsstudien können seltene Ereignisse untersucht werden, für die in einer randomisierten Studie zu viele Patienten eingeschlossen werden müssten (in der Nierentransplantation z. B. das Auftreten von Krebserkrankungen) [19].

- In Beobachtungsstudien können Ereignisse untersucht werden, die eine lange Nachbeobachtung erfordern weil keine zuverlässigen Surrogatendpunkte existieren (in der Nierentransplantation insbesondere das Patienten- und Transplantatüberleben) [76].

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Der Einfluss von Beobachtungsstudien auf klinische Entscheidungen wurde bisher kaum untersucht [77]. Es gibt aber zahlreiche Beispiele für Änderungen der klinischen Praxis, die allein auf der Basis von Beobachtungsstudien erfolgten:

- Das in einer Fall-Kontroll-Studie beobachtete erhöhte Risiko für plötzlichen Kindstod in Bauchlage [78] führte zur Propagierung der Rückenlage bei Säuglingen, die mit einer erheblichen Reduktion der Fälle von plötzlichem Kindstod einherging [79]

- Unter Einnahme von Appetitzüglern wurde ein erhöhtes Auftreten von pulmonaler Hypertension und Herzklappenveränderungen beobachtet [80, 81]. Diese Medikamente wurden daraufhin vom Markt genommen.

- Bei Kindern mit einem Virusinfekt wurde eine Assoziation zwischen der Einnahme von Aspirin und dem Auftreten eines Reye-Syndroms beobachtet [82]. Nach Aufklärungsmaßnahmen und Änderung der Beipackzettel sank die jährliche Zahl der Reye-Fälle in den USA von 555 im Jahr 1980 auf 2 im Jahr 1997 [83].

Auch die in der vorliegenden Arbeit enthaltenen Beobachtungsstudien haben mittelbare oder unmittelbare Implikationen für die klinische Praxis:

- Durch die in dieser Arbeit gefundene hohe Rejektionsrate bei älteren Patienten mit schlechter Gewebekompatibilität des Transplantates wird die dem Eurotransplant Senior Programm zugrunde liegende Annahme relativiert, dass die Gewebekompatibilität bei älteren Menschen zugunsten kurzer Ischämiezeiten vernachlässigt werden kann [84]. Eine kurze Ischämiezeit bleibt sicher wünschenswert, dies bestätigen auch andere Beobachtungen [85]. Durch unsere Studie wurde eine Diskussion darüber angestoßen, ob bei der Allokation zukünftig die Gewebekompatibilität anstelle der Wartezeit berücksichtigt werden sollte. Eventuell werden noch weitere Beobachtungsergebnisse benötigt, es ist aber nicht zu erwarten, dass für diese Entscheidung jemals eine randomisierte Studie durchgeführt werden wird.

- Die unerwünschte Auswirkung von Sirolimus auf den Testosteronspiegel wurde – obwohl aus den Tierversuchen zu erwarten – hier in einer Beobachtungsstudie erstmals beim Menschen festgestellt [62]. In den randomisierten Studien vor der Zulassung des Medikaments wurde dieser Aspekt nicht untersucht [32, 33, 34]. Durch die Beobachtung werden die Anwender des Präparates für dieses potentielle Problem sensibilisiert. Bei Patienten, die unter Sirolimus-Therapie über entsprechende Probleme klagen (Impotenz, Unfruchtbarkeit), liegt es nahe, den Testosteronspiegel zu überprüfen und eine Medikationsumstellung oder Testosteron-Substitution zu

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erwägen. Die Sensibilisierung von Klinikern und Zulassungsbehörden wird vermutlich weitere Daten zu dieser Frage generieren. Mittlerweile wurde bereits ein Zusammenhang zwischen Sirolimusgabe und Spermienzahl beschrieben, der die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass diese Nebenwirkung von Sirolimus auch klinisch relevant ist [86].

- Entgegen den – nicht durch randomisierte Studien belegten [39] – Empfehlungen zeigten die in dieser Arbeit durchgeführten Beobachtungen, dass auch bei deutlich niedrigeren C2-Spiegeln (500 – 600 ng/ml versus 800 ng/ml nach bisheriger Empfehlung [87]) eine stabile Transplantatfunktion gewährleistet ist. Die Studie zeigt, dass das mit zunehmender Zeit nach Transplantation ohnehin geringer werdende Risiko einer akuten Transplantatabstoßung durch die Bestimmung der C2-Spiegel nicht besser als durch C0-Messung zu überwachen ist. Einen Nutzen verspricht die C2-Messung hingegen bei der Erkennung relativer Überdosierung bei High-Absorbern und damit der Vermeidung der Cyclosporin-Toxizität. Dazu ist aber keine routinemäßige C2-Messung bei jedem Patientenkontakt erforderlich.

- Die bisher praktizierte Anpassung der MMF-Dosierung erst nach Auftreten von Nebenwirkungen wird der Idealvorstellung der individuell zugeschnittenen Immunsuppression [88] kaum gerecht. Die in dieser Arbeit durchgeführte prospektive Beobachtung der Bedeutung der individuellen IMPDH-Aktivität eröffnet erstmals die Möglichkeit, die MMF-Dosierung bedarfsgerecht zu gestalten, ohne vorher auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse warten zu müssen. Dieses Konzept bedarf der Erprobung in einer weiteren prospektiven und möglichst auch randomisierten Studie.

Ein weiterer auch kurzfristig nutzbarer Aspekt ist die Beobachtung, dass Dosisreduktionen bei Patienten mit hoher Ausgangsaktivität der IMPDH besonders riskant sind. Bei diesen Patienten sollte beim Auftreten von Nebenwirkungen eine Umstellung der Medikation anstelle einer MMF-Dosisreduktion erwogen werden.

Dem hier dargestellten Wert von nicht-experimentellen Studien entsprechend publizieren auch hochrangige medizinische Fachzeitschriften in erheblichem Umfang Beobachtungsstudien. In einer Stichprobe im Jahr 1998 waren 68% bis 87% der veröffentlichten Studien im New England Journal, BMJ und den Annals of Internal Medicine Publikationen von Beobachtungsstudien, während im gleichen Zeitraum der Anteil der Publikationen randomisierter Studien nur zwischen 13% und 32% lag [89]. Dies legt nahe, dass sowohl die Autoren als auch die Editoren der Meinung sind, dass Beobachtungsstudien für die Leser von Interesse sind.

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Der Konflikt zwischen Verfechtern randomisierter Studien und Befürwortern von Beobachtungsstudien scheint angesichts dieser Tatsachen unangebracht. Keine Methode ist perfekt, sondern jede Methode hat ihre speziellen Stärken und Schwächen. Experimentelle und Beobachtungsstudien sollten daher als komplementäre Ansätze verstanden werden, die sich – wie oben gezeigt – zur optimalen Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung gut kombinieren lassen. Für die Durchführung experimenteller Studien können mit Beobachtungsstudien und Expertenbefragungen Bereiche klinischer Unsicherheit beschrieben, Hypothesen generiert und sinnvolle Endpunkte sowie Fallzahlen definiert werden. Dort wo sich randomisierte Studien nicht durchführen lassen, bieten Beobachtungsstudien eine sinnvolle Alternative. Und dort wo randomisierte Studien durchgeführt werden konnten, ermöglichen Beobachtungsstudien die Überprüfung der Generalisierbarkeit der gefundenen Ergebnisse.

Im Gegensatz zu den bisher diskutierten statistischen Verfahren und Studiendesigns ist der im letzten Beispiel für die Nutzung klinischer Datenbanken verwendete Ansatz der künstlichen Intelligenz (KI) in der Medizin relativ neu. Die erste Publikation zu diesem Thema erschien im Jahr 1971 [90]. Dabei haben die Verfahren der KI eine Reihe von Eigenschaften, die gerade beim Einsatz in der Medizin Vorteile gegenüber den konventionellen statistischen Verfahren bedeuten: KI-Verfahren sind

- robust gegenüber fehlenden Daten

- nicht auf Annahmen über die Verteilung der Meßwerte angewiesen

- nicht darauf angewiesen, dass die Zusammenhänge zwischen den Daten linear sind [91]

Diese Vorteile haben sich bereits in zahlreichen erfolgreichen Anwendungen im klinischen Alltag bestätigt:

- Appendicitis [92]

- Lungenembolie [93]

- Unklare Knochenläsion [94]

- Myokardinfarkt [95]

Die KI-Verfahren erzielen dabei oft eine deutlich höhere Diagnosegenauigkeit als erfahrene Ärzte. Zum Beispiel erreicht ein auf einem neuronalen Netzwerk basierendes System bei der Beurteilung von Patienten, die mit akuten Brustschmerzen in der Notaufnahme aufgenommen wurden, eine Sensitivität von 97% und eine Spezifität 96% [96]. Der weiteren Verbreitung dieser Verfahren stehen jedoch Hindernisse entgegen: Die Funktionsweise der meisten Verfahren (z. B. neuronale Netze, Markov Modelle) ist nicht nachvollziehbar (Black Box)

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und damit für Kliniker schwerer zu akzeptieren [97]. Notwendige Voraussetzung für den Einsatz von KI ist zudem das Vorhandensein einer ausgedehnten Datenverarbeitungsinfrastruktur [98]. Die in dieser Arbeit verwendete elektronische Patientenakte erfüllt diese Voraussetzung bereits. Hier ist der nächste Schritt zur Nutzung des in dieser Arbeit erprobten CBR-Verfahrens für die klinische Entscheidungsfindung die Echtzeit-Integration der KI in die Patientenakte. Über die Nutzeroberfläche können dann Diagnosen der KI direkt dem behandelnden Arzt übermittelt werden. Verbesserungen der klinischen Versorgung durch solche Hinweissysteme wurden bereits mehrfach belegt [99].

Sowohl für diese neueren Verfahren als auch die klassischen Methoden der Datenbank- Analyse steigt mit zunehmender Größe der Datenbasis die Verlässlichkeit der Ergebnisse.

Eine Ausweitung der Datenbasis verbessert damit die Unterstützungsmöglichkeiten für die klinische Entscheidungsfindung. Die Ausweitung erfolgt einerseits über die Zunahme der Informationen pro Patient (Datentiefe) als auch über die Einbeziehung von mehr Patienten (Datenbreite). Die Deutsche Transplantationsgesellschaft hat das in dieser Arbeit verwendete System übernommen und stellt es anderen Transplantationszentren zur Verfügung. Das in dieser Arbeit genutzte Pooling kann mit beliebig vielen Zentren durchgeführt werden.

Perspektivisch kann damit eine Datenbasis entstehen, die einen repräsentativen Anteil der in Deutschland nierentransplantierten Patienten umfasst. Da die Datentiefe einer solchen Datenbasis die Datentiefe von Registern naturgemäß bei weitem übersteigt, ergeben sich für alle in dieser Arbeit vorgestellten Ansätze Einsatzmöglichkeiten auf einer bisher unerreichten Qualitätsstufe.

7 Schlussfolgerung

Die klinische Entscheidungsfindung kann auf verschiedenen Wegen unterstützt werden. Der Königsweg ist die auf Erkenntnissen der Grundlagenforschung fußende randomisierte Studie.

Deren Nutzung erfordert jedoch eine leitliniengemäße Publikation und auf Seiten des Lesers entsprechendes Methodenwissen zur Interpretation der Ergebnisse. Komplementäre Methoden, insbesondere Analysen klinischer Datenbanken können die aus randomisierten Studien stammenden Entscheidungsgrundlagen sinnvoll ergänzen und die Durchführung weiterer randomisierter Studien vorbereiten. Auf diesem Hintergrund erscheint es auch für den Bereich der Nierentransplantation sinnvoll, die bestehende Datenbasis konsequent weiter auszubauen.

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Literaturverzeichnis

[1] Virchow, R (1983): Der medicinische Universitaets-Unterricht, Die medicinische Reform. Eine Wochenschrift, erschienen vom 10. Juli 1848 bis zum 29.Juni 1849 , Reprint. Auflage, Seite 85-87, Akademie-Verlag, Berlin.

[2] Berger, M; Richter, B und Mühlhauser, J (1997): Evidence-based Medicine. Eine Medizin auf rationaler Grundlage, Internist (Band 38), Seite 344-351.

[3] Martini, P (1953): Methodenlehre der therapeutisch-klinischen Forschung, Springer, Berlin.

[4] Abel, U und Koch, A (1997): Randomisation in klinischen Studien. Empirisch begründet oder nur ein Dogma?, Internist (Band 38), Seite 318-324.

[5] Raspe, H (1996): Evidence based medicine: Modischer Unsinn, alter Wein in neuen Schläuchen oder aktuelle Notwendigkeit?, Z.aerztl.Fortbild. (Band 90), Seite 553-562.

[6] The Cardiac Arrhythmia Pilot Study (CAPS) Investigators (1988): Effects of

encainide, flecainide, imipramine and moricizine on ventricular arrhythmias during the year after acute myocardial infarction: the CAPS, Am.J.Cardiol. (Band 61), Seite 501- 509.

[7] The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators (1989):

Preliminary report: Effect of Encainide and Flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction, N.Engl.J.Med. (Band 321), Seite 406-412.

[8] Clancy, CM und Kamerow, DB (1996): Evidence-based medicine meets cost- effectiveness analysis, J.Am.Med.Assoc. (Band 276), Seite 329-330.

[9] Evidence-Based Medicine Working Group (1992): Evidence-based medicine - a new approach to teaching the practice of medicine, J.Am.Med.Assoc. (Band 268), Seite 2420-2425.

[10] Kunz, R. und Fritsche, L. (2000): [Evidence-based medicine--from evidence production to its implementation], Z.Rheumatol. (Band 59), Nr. 1, Seite 38-40. URL:

PM:10769422

[11] Moher, D.; Schulz, K. F. und Altman, D. G. (2001): The CONSORT statement:

revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials, Ann.Intern.Med. (Band 134), Nr. 8, Seite 657-662. URL:

PM:11304106 [12] (2003):

[13] Sackett, DL; Haynes, RB; Guyatt, GH und Tugwell, P (1985): Clinical epidemiology: A basic science for clinical medicine, Little Brown and Co. Inc., Boston.

[14] Parkes, J.; Hyde, C.; Deeks, J. und Milne, R. (2001): Teaching critical appraisal skills in health care settings, Cochrane.Database.Syst.Rev., Nr. 3, Seite CD001270.

URL: PM:11686986

[15] Kunz, R.; Fritsche, L. und Neumayer, H. H. (2001): [Development of quality assurance criteria for continuing education in evidence-based medicine],

Z.Arztl.Fortbild.Qualitatssich. (Band 95), Nr. 5, Seite 371-375. URL: PM:11486502 [16] Antes, G; Donner-Banzhoff, N; Dreykluft, R; Eberlein-Gonska, M; Falck-Ytter, Y; and Gibis, B (2004):

[17] Hannan, E. L.; Racz, M. J.; Jollis, J. G. und Peterson, E. D. (1997): Using Medicare claims data to assess provider quality for CABG surgery: does it work well enough?, Health Serv.Res. (Band 31), Nr. 6, Seite 659-678. URL: PM:9018210

(29)

[18] Fine, L. G.; Keogh, B. E.; Cretin, S.; Orlando, M. und Gould, M. M. (2003): How to evaluate and improve the quality and credibility of an outcomes database:

validation and feedback study on the UK Cardiac Surgery Experience, BMJ (Band 326), Nr. 7379, Seite 25-28. URL: PM:12511458

[19] Kaplan, B.; Schold, J. und Meier-Kriesche, H. U. (2003): Overview of large database analysis in renal transplantation, Am.J.Transplant. (Band 3), Nr. 9, Seite 1052-1056. URL: PM:12919083

[20] Bickell, N. A. und Chassin, M. R. (2000): Determining the quality of breast cancer care: do tumor registries measure up?, Ann.Intern.Med. (Band 132), Nr. 9, Seite 705- 710. URL: PM:10787363

[21] Tang, P. C.; LaRosa, M. P. und Gorden, S. M. (1999): Use of computer-based records, completeness of documentation, and appropriateness of documented clinical decisions, J.Am.Med.Inform.Assoc. (Band 6), Nr. 3, Seite 245-251. URL:

PM:10332657

[22] Black, N. (1999): High-quality clinical databases: breaking down barriers, Lancet (Band 353), Nr. 9160, Seite 1205-1206. URL: PM:10217078

[23] Fritsche, L; Lindemann-vonTrzebiatowski, G und Schröter, K (1998): TBase2 - Eine Internet-basierte Transplantationsdatenbank, Humboldt-Spektrum, Nr. 1/98, Seite 58-61.

[24] Fritsche, L; Schröter, K; Lindemann, G; Kunz, R; Budde, K und Neumayer, H-H (2000): A Web-Based Electronic Patient Record System as a Means for Collection of Clinical Data, Lecture Notes in Computer Science (Band 1933), Seite 198-205.

[25] Smits, J. M.; Persijn, G. G.; van Houwelingen, H. C.; Claas, F. H. und Frei, U.

(2002): Evaluation of the Eurotransplant Senior Program. The results of the first year, Am.J.Transplant. (Band 2), Nr. 7, Seite 664-670. URL: PM:12201369

[26] De Meester, J.; Persijn, G. G.; Wujciak, T.; Opelz, G. und Vanrenterghem, Y.

(1998): The new Eurotransplant Kidney Allocation System: report one year after implementation. Eurotransplant International Foundation, Transplantation (Band 66), Nr. 9, Seite 1154-1159. URL: PM:9825810

[27] Bradley, B. A. (2000): Does the risk of acute rejection really decrease with increasing recipient age?, Transpl.Int. (Band 13 Suppl 1), Seite S42-S44. URL:

PM:11111959

[28] Tullius, S. G.; Reutzel-Selke, A.; Egermann, F.; Nieminen-Kelha, M.; Jonas, S.;

Bechstein, W. O.; Volk, H. D. und Neuhaus, P. (2000): Contribution of prolonged ischemia and donor age to chronic renal allograft dysfunction, J.Am.Soc.Nephrol.

(Band 11), Nr. 7, Seite 1317-1324. URL: PM:10864589

[29] Black, N. (1996): Why we need observational studies to evaluate the

effectiveness of health care, BMJ (Band 312), Nr. 7040, Seite 1215-1218. URL:

PM:8634569

[30] US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2004):

[31] EMEA (2004):

[32] MacDonald, A. S. (2001): A worldwide, phase III, randomized, controlled, safety and efficacy study of a sirolimus/cyclosporine regimen for prevention of acute

rejection in recipients of primary mismatched renal allografts, Transplantation (Band 71), Nr. 2, Seite 271-280. URL: PM:11213073

[33] Kahan, B. D. (2000): Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. The Rapamune US Study Group, Lancet (Band 356), Nr. 9225, Seite 194-202. URL:

PM:10963197

[34] Kahan, B. D.; Julian, B. A.; Pescovitz, M. D.; Vanrenterghem, Y. und Neylan, J.

(1999): Sirolimus reduces the incidence of acute rejection episodes despite lower

(30)

cyclosporine doses in caucasian recipients of mismatched primary renal allografts: a phase II trial. Rapamune Study Group, Transplantation (Band 68), Nr. 10, Seite 1526-1532. URL: PM:10589950

[35] Kahan, B. D.; Welsh, M. und Rutzky, L. P. (1995): Challenges in cyclosporine therapy: the role of therapeutic monitoring by area under the curve monitoring, Ther.Drug Monit. (Band 17), Nr. 6, Seite 621-624. URL: PM:8588231

[36] Mahalati, K.; Belitsky, P.; Sketris, I.; West, K. und Panek, R. (1999): Neoral monitoring by simplified sparse sampling area under the concentration-time curve: its relationship to acute rejection and cyclosporine nephrotoxicity early after kidney transplantation, Transplantation (Band 68), Nr. 1, Seite 55-62. URL: PM:10428267 [37] (2002): Cyclosporine microemulsion (Neoral) absorption profiling and sparse- sample predictors during the first 3 months after renal transplantation,

Am.J.Transplant. (Band 2), Nr. 2, Seite 148-156. URL: PM:12099517 [38] Armstrong, V. W. und Oellerich, M. (2001): New developments in the

immunosuppressive drug monitoring of cyclosporine, tacrolimus, and azathioprine, Clin.Biochem. (Band 34), Nr. 1, Seite 9-16. URL: PM:11239509

[39] Campbell, S. B. und Johnson, D. W. (2003): Patient management by cyclosporine C2 monitoring: not enough science yet to justify the practice, Transplantation (Band 75), Nr. 11, Seite 1917-1918. URL: PM:12811260

[40] Halloran, P.; Mathew, T.; Tomlanovich, S.; Groth, C.; Hooftman, L. und Barker, C. (1997): Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection.

The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups, Transplantation (Band 63), Nr. 1, Seite 39-47. URL: PM:9000658

[41] Allison, A. C. und Eugui, E. M. (2000): Mycophenolate mofetil and its

mechanisms of action, Immunopharmacology (Band 47), Nr. 2-3, Seite 85-118. URL:

PM:10878285

[42] Fulton, B. und Markham, A. (1996): Mycophenolate mofetil. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in renal transplantation, Drugs (Band 51), Nr. 2, Seite 278-298. URL: PM:8808168

[43] Mourad, M.; Malaise, J.; Chaib, Eddour D.; De Meyer, M.; Konig, J.; Schepers, R.; Squifflet, J. P. und Wallemacq, P. (2001): Pharmacokinetic basis for the efficient and safe use of low-dose mycophenolate mofetil in combination with tacrolimus in kidney transplantation, Clin.Chem. (Band 47), Nr. 7, Seite 1241-1248. URL:

PM:11427455

[44] Pelletier, R. P.; Akin, B.; Henry, M. L.; Bumgardner, G. L.; Elkhammas, E. A.;

Rajab, A. und Ferguson, R. M. (2003): The impact of mycophenolate mofetil dosing patterns on clinical outcome after renal transplantation, Clin.Transplant. (Band 17), Nr. 3, Seite 200-205. URL: PM:12780668

[45] Glander, P.; Hambach, P.; Braun, K. P.; Fritsche, L.; Waiser, J.; Mai, I.;

Neumayer, H. H. und Budde, K. (2003): Effect of mycophenolate mofetil on IMP dehydrogenase after the first dose and after long-term treatment in renal transplant recipients, Int.J.Clin.Pharmacol.Ther. (Band 41), Nr. 10, Seite 470-476. URL:

PM:14703953

[46] Tu, J. V. (1996): Advantages and disadvantages of using artificial neural networks versus logistic regression for predicting medical outcomes,

J.Clin.Epidemiol. (Band 49), Nr. 11, Seite 1225-1231. URL: PM:8892489 [47] Mitchell, T (1997): Machine Learning, McGraw Hill, New York.

[48] Fritsche, L.; Schlaefer, A.; Budde, K.; Schroeter, K. und Neumayer, H. H. (2001):

Case-based reasoning algorithm for kidney transplant monitoring, Transplant.Proc.

(Band 33), Nr. 7-8, Seite 3331-3333. URL: PM:11750424

(31)

[49] Lamas, G. A.; Pfeffer, M. A.; Hamm, P.; Wertheimer, J.; Rouleau, J. L. und Braunwald, E. (1992): Do the results of randomized clinical trials of cardiovascular drugs influence medical practice? The SAVE Investigators, N.Engl.J.Med. (Band 327), Nr. 4, Seite 241-247. URL: PM:1535419

[50] Fritsche, L; Einecke, G; Fleiner, F; Dragun, D; Neumayer, H-H; and Budde, K (2004):

[51] Guyatt, G. H.; Sackett, D. L. und Cook, D. J. (1994): Users' guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients? Evidence-Based Medicine Working Group, JAMA (Band 271), Nr. 1, Seite 59-63. URL: PM:8258890

[52] Fritsche, L.; Greenhalgh, T.; Falck-Ytter, Y.; Neumayer, H. H. und Kunz, R.

(2002): Do short courses in evidence based medicine improve knowledge and skills?

Validation of Berlin questionnaire and before and after study of courses in evidence based medicine, BMJ (Band 325), Nr. 7376, Seite 1338-1341. URL: PM:12468485 [53] Ellis, J.; Mulligan, I.; Rowe, J. und Sackett, D. L. (1995): Inpatient general medicine is evidence based. A-Team, Nuffield Department of Clinical Medicine, Lancet (Band 346), Nr. 8972, Seite 407-410. URL: PM:7623571

[54] Smith, R. (1991): Where is the wisdom...?, BMJ (Band 303), Nr. 6806, Seite 798- 799. URL: PM:1932964

[55] White, K. L. (1995): Evidence-based medicine, Lancet (Band 346), Nr. 8978, Seite 837-838. URL: PM:7674753

[56] Kasiske, B. L.; Cangro, C. B.; Hariharan, S.; Hricik, D. E.; Kerman, R. H.; Roth, D.; Rush, D. N.; Vazquez, M. A. und Weir, M. R. (2002): The evaluation of renal transplantation candidates: clinical practice guidelines, Am.J.Transplant. (Band 1 Suppl 2), Seite 1-95. URL: PM:12108435

[57] (2000): European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation (part 1), Nephrol.Dial.Transplant. (Band 15 Suppl 7), Seite 1-85. URL: PM:11286185

[58] Fritsche, L.; Budde, K. und Neumayer, H. H. (2003): Evaluating candidates for kidney transplantation: some recommendations still lack convincing clinical evidence, Nephrol.Dial.Transplant. (Band 18), Nr. 3, Seite 621-622. URL: PM:12584294

[59] Fritsche, L.; Vanrenterghem, Y.; Nordal, K. P.; Grinyo, J. M.; Moreso, F.; Budde, K.; Kunz, R.; Meyerrose, B. und Neumayer, H. H. (2000): Practice variations in the evaluation of adult candidates for cadaveric kidney transplantation: a survey of the European Transplant Centers, Transplantation (Band 70), Nr. 10, Seite 1492-1497.

URL: PM:11118096

[60] Fritsche, L.; Nordal, K. P.; Vanrenterghem, Y.; Grinyo, J. M.; Moreso, F.; Budde, K. und Neumayer, H. H. (2000): Different diagnostic approaches to adult candidates for cadaveric kidney transplantation in Europe, Transpl.Int. (Band 13 Suppl 1), Seite S263-S266. URL: PM:11112009

[61] Einecke, G.; Mai, I.; Fritsche, L.; Slowinski, T.; Waiser, J.; Glander, P.; Bohler, T.; Neumayer, H. H. und Budde, K. (2003): Cyclosporin C2hour monitoring after renal transplantation, Int.J.Clin.Pharmacol.Ther. (Band 41), Nr. 10, Seite 477-481. URL:

PM:14703954

[62] Fritsche, L.; Budde, K.; Dragun, D.; Einecke, G.; Diekmann, F. und Neumayer, H. H. (2004): Testosterone concentrations and sirolimus in male renal transplant patients, Am.J.Transplant. (Band 4), Nr. 1, Seite 130-131. URL: PM:14678044 [63] Sacristan, J. A.; Soto, J.; Galende, I. und Hylan, T. R. (1998): Randomized database studies: a new method to assess drugs' effectiveness?, J.Clin.Epidemiol.

[64] Byar, DP; Simon, RM; Freidewald, WT; Schlesslman, JJ; DeMets, DL; Ellenberg, JH; Gail, MH und Ware, JH (1976): Randomized clinical trials. Perspectives on some recent ideas, N.Engl.J.Med. (Band 295), Seite 74-80.

(32)

[65] Canto, J. G.; Kiefe, C. I.; Williams, O. D.; Barron, H. V. und Rogers, W. J. (1999):

Comparison of outcomes research with clinical trials using preexisting data, Am.J.Cardiol. (Band 84), Nr. 8, Seite 923-7, A6. URL: PM:10532512

[66] Rogers, W. J. (1994): What is the optimal tool to define appropriate therapy: the randomized clinical trial, meta-analysis, or outcomes research? Commentary,

Curr.Opin.Cardiol. (Band 9), Nr. 4, Seite 401-403. URL: PM:7919583

[67] Chalmers, T. C.; Celano, P.; Sacks, H. S. und Smith, H., Jr. (1983): Bias in treatment assignment in controlled clinical trials, N.Engl.J.Med. (Band 309), Nr. 22, Seite 1358-1361. URL: PM:6633598

[68] Gray-Donald, K. und Kramer, M. S. (1988): Causality inference in observational vs. experimental studies. An empirical comparison, Am.J.Epidemiol. (Band 127), Nr.

5, Seite 885-892. URL: PM:3282432

[69] Temple, R. (1990): Problems in the use of large data sets to assess

effectiveness, Int J.Technol.Assess.Health Care (Band 6), Nr. 2, Seite 211-219. URL:

PM:2203699

[70] Hemminki, E. (1982): Problems of clinical trials as evidence of therapeutic effectiveness, Soc.Sci.Med. (Band 16), Nr. 6, Seite 711-712. URL: PM:7089606 [71] Gibbons, R. J.; Holmes, D. R.; Reeder, G. S.; Bailey, K. R.; Hopfenspirger, M. R.

und Gersh, B. J. (1993): Immediate angioplasty compared with the administration of a thrombolytic agent followed by conservative treatment for myocardial infarction.

The Mayo Coronary Care Unit and Catheterization Laboratory Groups, N.Engl.J.Med.

[72] Grines, C. L.; Browne, K. F.; Marco, J.; Rothbaum, D.; Stone, G. W.; O'Keefe, J.;

Overlie, P.; Donohue, B.; Chelliah, N.; Timmis, G. C. und . (1993): A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. The Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group, N.Engl.J.Med. (Band 328), Nr. 10, Seite 673-679. URL: PM:8433725

[73] Zijlstra, F.; de Boer, M. J.; Hoorntje, J. C.; Reiffers, S.; Reiber, J. H. und Suryapranata, H. (1993): A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction, N.Engl.J.Med. (Band 328), Nr. 10, Seite 680-684. URL: PM:8433726

[74] Tiefenbrunn, A. J.; Chandra, N. C.; French, W. J.; Gore, J. M. und Rogers, W. J.

(1998): Clinical experience with primary percutaneous transluminal coronary

angioplasty compared with alteplase (recombinant tissue-type plasminogen activator) in patients with acute myocardial infarction: a report from the Second National

Registry of Myocardial Infarction (NRMI-2), J.Am.Coll.Cardiol. (Band 31), Nr. 6, Seite 1240-1245. URL: PM:9581714

[75] (1997): A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) Angioplasty Substudy Investigators, N.Engl.J.Med. (Band 336), Nr. 23, Seite 1621- 1628. URL: PM:9173270

[76] Hunsicker, L. G. und Bennett, L. E. (1995): Design of trials of methods to reduce late renal allograft loss: the price of success, Kidney Int Suppl (Band 52), Seite S120- S123. URL: PM:8587274

[77] Hannaford, P. C. und Owen-Smith, V. (1998): Using epidemiological data to guide clinical practice: review of studies on cardiovascular disease and use of combined oral contraceptives, BMJ (Band 316), Nr. 7136, Seite 984-987. URL:

PM:9550959

[78] Fleming, P. J.; Gilbert, R.; Azaz, Y.; Berry, P. J.; Rudd, P. T.; Stewart, A. und Hall, E. (1990): Interaction between bedding and sleeping position in the sudden