Archiv "Sensibel, intermediär und resistent – Wirkintensität von Antibiotika" (26.09.2008)

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achgewiesene Infektionserreger werden im mikrobiologischen Labor meist auf vorhandene Resistenzen gegenüber unterschiedlichen Antiinfektiva untersucht, um unwirksame Therapien zu vermeiden.

Dem behandelnden Arzt werden die Untersuchungser- gebnisse in der Regel in kategorisierter Form unter Ver- wendung der Prädikate sensibel (früher: empfindlich), intermediär (früher: mäßig empfindlich) und resistent übermittelt. Diese Information kann einerseits zur Opti- mierung der Behandlung eines einzelnen Patienten genutzt werden, andererseits kann mit den Daten in aggre- gierter Form die Resistenzlage abgebildet werden. Die- se ist wiederum ein wesentliches Kriterium bei der Aus- wahl eines Antibiotikums zur initialen, so genannten empirischen Therapie einer Infektionskrankheit (1, 2).

Mit den beschrieben Veränderungen bei der Beurtei- lungssystematik werden mehr Resistenzmechanismen erfasst und neue Erkenntnisse hinsichtlich der Pharma- kokinetik und -dynamik von antimikrobiellen Chemo- therapeutika berücksichtigt. Damit wird die Sicherheit in der Beurteilung weiter verbessert.

Diese Übersichtsarbeit stellt die Grundlagen für die Beurteilung der Resistenz von Infektionserregern dar und weist auf wesentliche Veränderungen hin, die sich aus dem Versuch einer europaweiten Angleichung der Beurteilungskriterien ergeben. Dazu wurde selektiv re- cherchierte Literatur ausgewertet und es wird von den Ergebnissen der Arbeitssitzungen der einschlägigen CEN/ISO(Comité Européen de Normalisation, Interna- tional Organization for Standardization)-Arbeitsgruppe, des DIN Ausschusses „Chemotherapeutische Untersu- chungsmethoden“ sowie der EUCAST (European Com- mittee on Antimicrobial Susceptibility Testing) berich- tet.

Bestimmung mikrobieller Empfindlichkeit Eine wesentliche Aufgabe der medizinischen Mikrobio- logie ist die phänotypische In-vitro-Testung der Wir- kung von antimikrobiellen Substanzen auf nachgewie- sene Infektionserreger. Dazu sind eine Reihe von Unter- suchungsverfahren entwickelt worden. So kann zum Beispiel die abtötende Wirkung von Antibiotika durch die Untersuchung der Bakterizidiekinetik beschrieben oder die minimale bakterizide Konzentration für ein An- tibiotikum und einen Bakterienstamm bestimmt werden (3, 4). Solche Untersuchungen dienen in der Regel der grundlegenden Charakterisierung von Interaktionen zwischen Substanz und Mikroorganismus. Zur Ein-

Sensibel, intermediär und resistent – Wirkintensität von Antibiotika

Arne Rodloff, Torsten Bauer, Santiago Ewig, Peter Kujath, Eckhard Müller

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Die Beurteilung der Resistenz von Infektionser- regern wurde bisher in verschiedenen Ländern höchst unterschiedlich gehandhabt. Daher können publizierte Ergeb- nisse zur Resistenzlage oft nicht sinnvoll miteinander ver- glichen werden. In Deutschland können für identische Mi- kroorganismen von unterschiedlichen Laboratorien unter Umständen auch abweichende Untersuchungsergebnisse mitgeteilt werden, weil keine einheitliche Beurteilungssys- tematik besteht. Dies stellt einen unbefriedigenden Zu- stand dar.

Methoden: Übersichtsarbeit auf Basis einer selektiven Lite- raturaufarbeitung und von Gremien-Berichten.

Ergebnisse: Mit dem neuen ISO-Standard 20776 zur Durchführung der Resistenzbestimmung von Infektionser- regern und der von der European Society for Clinical Mi- crobiology and Infectious Diseases harmonisierten Beur- teilungssystematik wird die Resistenztestung auf eine neue Grundlage gestellt. Dadurch wird die Verlässlichkeit der Kategorisierung von Infektionserregern als sensibel, intermediär oder resistent gegenüber einzelnen Antibiotika verbessert und für Europa vereinheitlicht.

Diskussion: Für eine Reihe von Antibiotika wird sich die Beurteilungsgrundlage für sensibel, intermediär und resistent ändern. Die Vergleichbarkeit mit früheren Resistenz- daten wird erschwert. Die neuen Beurteilungen berück- sichtigen jedoch den aktuellen Erkenntnisstand zu Phar- makokinetik und Pharmakodynamik von antimikrobiellen Chemotherapeutika.

Dtsch Arztebl 2008; 105(39): 657–62 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0657 Schlüsselwörter: Resistenzprüfung, Antibiotikum, Pharmako- kinetik, In-vitro-Diagnostikum, bakteriologische Testung

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie, Universität Leipzig: Prof. Dr. med. Rodloff

HELIOS-Klinikum Emil von Behring, Lungenklinik Heckeshorn Klinik für Pneu- mologie, Berlin: PD Dr. med. Bauer

Thoraxzentrum Ruhrgebiet, Augusta-Kranken-Anstalt Bochum GmbH, Bochum:

Prof. Dr. med. Ewig

Klinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck:

Prof. Dr. med. Kujath

Klinik für Anästhesiologie, Intensiv- und Notfallmedizin, Evangelische Kranken- hausgemeinschaft Herne I Castrop-Rauxel gGmbH, Herne: Prof. Dr. med. Müller

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schätzung von therapeutischen Optionen ist es meist ausreichend, die minimale Hemmkonzentration (MHK) zu ermitteln. Die MHK ist die geringste Konzentratio- nen eines Antibiotikums, die in vitro gerade noch ein weiteres Wachstum des Infektionserregers verhindert.

Um reproduzierbare Testergebnisse zu erzielen, ist es erforderlich, Testverfahren zu standardisieren, weil Pa- rameter wie zum Beispiel Kulturmedium, Einsaatmen- ge der Mikroorganismen (Inokulum), Inkubationstem- peratur und -dauer das Untersuchungsergebnis beein- flussen (5). In Deutschland widmet sich dieser Aufgabe seit mehr als 40 Jahren der Arbeitsausschuss „Chemo- therapeutische Untersuchungsmethoden“ des Normen- ausschusses Medizin (NAMed) im Deutschen Institut für Normung. Trotzdem wurden in Deutschland auch andere Standardisierungen, namentlich die des Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI, vormals NCCLS

= National Committee on Clinical Laboratory Stan- dards, USA), angewendet. Auf Initiative des DIN ist in den letzten drei Jahren eine Norm der International Or- ganization for Standardization (ISO 20776-1) (6) erar- beitet und verabschiedet worden, die nunmehr weltwei- te Gültigkeit hat. Als Referenzmethode zur Ermittlung einer MHK wurde die Mikrobouillondilution festgelegt (Tabelle 1). Daneben ist eine weitere Norm entstanden, die Qualitätskriterien für abgeleitete Testverfahren vor- gibt (ISO 20776-2) (7). Diese Norm wurde erforderlich, weil insbesondere aus Kostengründen häufig keine MHK-Bestimmungen, sondern andere automatisierte oder vereinfachte Verfahren eingesetzt werden.

Das Ergebnis der MHK-Bestimmung für ein Antibio- tikum ist eine Konzentration in mg/L, die zusammen mit

bekannten pharmakokinetischen Parametern der Sub- stanz eine Beurteilung der mutmaßlichen therapeutischen Wirksamkeit zulässt. Im Einzelfall können zu- sätzlich spezielle Gegebenheiten des Patienten berück- sichtigt werden. Dazu sind aber entsprechende pharma- kokinetische Kenntnisse erforderlich. Zur Vereinfa- chung hat man standardisierte Beurteilungen anhand von Grenzwerten festgelegt, die eine Zuordnung der MHK-Werte zu den Kategorien sensibel, intermediär und resistent erlauben. Nach der neuen, weltweit gülti- gen ISO 20776-1 sind sie wie folgt definiert:

Sensibel (s): Als sensibel gegen ein bestimmtes Antibiotikum wird ein Bakterienstamm dann bezeichnet, wenn er in vitro von einer Konzentration dieses Wirkstoffs inhibiert wird, die mit einer hohen therapeutischen Erfolgswahrscheinlichkeit as- soziiert ist.

Intermediär (i): Als intermediär gegen ein be- stimmtes Antibiotikum wird ein Bakterienstamm dann bezeichnet, wenn er in vitro von einer Kon- zentration dieses Wirkstoffs inhibiert wird, die mit einem unsicheren therapeutischen Ergebnis assozi- iert ist.

Resistent (r): Als resistent gegen ein bestimmtes Antibiotikum wird ein Bakterienstamm dann bezeichnet, wenn er in vitro von einer Konzentration dieses Wirkstoffs inhibiert wird, die mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Therapieversagens as- soziiert ist.

Verschiedene Umstände können eine Anpassung der Grenzwerte erforderlich machen, zum Beispiel Verän- derungen der üblichen Dosierungen oder das Auftreten TABELLE 1

Angegeben sind übliche getestete Konzentrationen und ausgewählte Antibiotika. Unterlegt ist das Wachstum eines getesteten E.-coli-Stamms. Die MHK-Werte und die sich daraus zukünftig ergebenden Beurteilungen (nach EUCAST) sind:Ampicillin = 4 mg/L (i); Ampicillin/Sulbactam = 1 mg/L (i); Piperacillin/Tazobactam = 2 mg/L (s);

Cefuroxim = 4 mg/L (i); Cefotaxim 0,125 mg/L (s); Imipenem = 0,5 mg/L (s); Gentamicin = 0,25 mg/L (s); Doxycyclin = 8 mg/L (); Cotrimoxazol > 128 mg/L (r);

Ciprofloxacin < 0,03 mg/L (s); Levofloxacin < 0,03 mg/L (s); Moxifloxacin = 0,06 mg/L (s);

WK, Wachstumskontrolle; , keine Angaben, da ungeeignete Erreger/Antibiotikum-Kombination;

i, intermediär; s, sensibel; r, resistent.

Schematische Darstellung einer Mikrotitrationsplatte zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK)

mg/L mg/L mg/L mg/L mg/L mg/L mg/L mg/L

Ampicillin 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32

Ampicillin/Sulbactam 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32

Piperacillin/Tazobactam 0,5/2 1 2 4 8 16 32 64

Cefuroxim 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16

Cefotaxim 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16

Imipenem 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16

Gentamicin 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16

Doxycyclin 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 WK

Cotrimoxazol 1 2 4 8 16 32 64 128

Ciprofloxacin 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4

Levofloxacin 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4

Moxifloxacin 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4

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neuer Resistenzmechanismen. Eine Einstufung als in- termediär bedeutet, dass der Erreger in für das Antibio- tikum leicht zugänglichen Kompartimenten (zum Bei- spiel Harnwege) durchaus eliminiert werden kann, während das gleiche Antibiotikum gegen den gleichen Erreger bei anderer Infektlokalisationen (zum Beispiel Meningitis) unter Umständen nicht ausreichend wirk- sam wäre. Wenn erforderlich, sollten intermediär getestete Mikroorganismen mit der maximalen Dosierung des entsprechenden Antibiotikums therapiert werden.

Gleichzeitig dient diese Kategorie auch als Pufferzone, die verhindern soll, dass geringfügige zufällige Varia- tionen der Testbedingungen zu wechselnden Ergebnis- interpretationen zwischen sensibel und resistent führen.

Grenzwertfindung

Die Festlegung der Grenzwerte erfolgt auf der Basis vieler Daten. Berücksichtigt werden für die jeweilige Substanz unter anderem:

Indikationsgebiete Dosierung Pharmakokinetik Pharmakodynamik

gegebenenfalls die konzentrationsabhängige Toxi- zität

Ergebnisse klinischer Prüfungen Analyse von Fällen mit Therapieversagen.

Antibiotika weisen zum Teil sehr verschiedene Indi- kationsgebiete auf wie etwa Harnwegs- und Atemwegs- infektionen sowie Bauchrauminfektionen (8). Die Anti- biotikum-Konzentrationen können jedoch in verschiedenen Geweben/Organen deutlich unterschiedlich sein, was die Grenzwertfindung erschweren kann. Kommen im Laufe der Zeit neue Indikationsgebiete hinzu, sind

die Grenzwerte zu überdenken. Viele Antibiotika kön- nen in unterschiedlichen Dosierungen angewendet werden (9). Diese Tatsache berücksichtigt unter anderem der Intermediärbereich. Intermediär getestete Infekti- onserreger sollten deshalb mit einer hohen Dosis des entsprechenden Antibiotikums behandelt werden.

Zur Pharmakokinetik zählt insbesondere die Betrach- tung der Halbwertszeit, der Eiweißbindung der Sub- stanz und der Spiegelverläufe in unterschiedlichen Ge- weben. Probandendaten werden heute mittels Monte- Carlo-Simulation auf große Kollektive übertragen und geben einen besseren Eindruck möglicher interindividu- eller Schwankungen (10). Die Simulation dient dabei der stochastischen Überprüfung von komplexen Vertei- lungen.

Zu den wichtigen pharmakodynamischen Daten zählen:

MHK-Verteilungen für die in den Indikationsberei- chen vorkommenden Infektionserreger

Vergleiche von MHK und minimaler bakterizider Konzentration

Absterbekinetiken Inokulumeffekte tierexperimentelle Daten.

MHK-Verteilungen für eine Erregerspezies weisen oft eine bimodale Verteilung auf, bei der die sogenann- ten Wildtypen ohne Resistenzmechanismen für das entsprechende Antibiotikum Spezies-typische niedrige MHK-Werte zeigen. Stämme mit Resistenzeigenschaf- ten setzen sich davon mit höheren MHK-Werten deut- lich ab (Grafik). Die MHK-Verteilung kann allein je- doch keine Auskunft über klinischen Erfolg oder Miss- erfolg geben. Um die Grenzwerte festzulegen, ist die Kombination der Monte-Carlo-Simulationen aus der

2006 aus Untersuchungsmaterialien von Pa- tienten des Universitätsklinikums Leipzig angezüchtet wurden (n = 2 224). EUCAST- Beurteilung, soweit bereits publiziert, durch Umrandung kenntlich gemacht: rot = r, gelb

= i, grün = s. Die bimodalen Verteilungen sind insbesondere zu erkennen bei den Pe- nicillinen (zum Beispiel Wildtypen für Pipera- cillin bis MHK = 8 mg/L, Stämme mit Resi- stenzmechansimen ab MHK = 16 mg/L), Cotrimoxazol (Wildtypen bis MHK = 8 mg/L, Stämme mit Resistenzmechansimen ab MHK = 128 mg/L), oder Chinolonen (zum Beispiel Wildtypen für Ciprofloxacin bis MHK = 0,25 mg/L, Stämme mit klinisch relevanten Resistenzmechansimen ab MHK = 4mg/L).

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Pharmakokinetik und der tierexperimentellen Daten aus der Pharmakodynamik wegweisend (11). Klinische Prü- fungen erlauben eine Analyse der Zusammenhänge zwischen MHK-Werten der Infektionserreger und dem klinischen beziehungsweise mikrobiologischen Therapie- ergebnis (12).

Aufgrund der Vielfalt der zu berücksichtigenden Da- ten ist es offensichtlich, dass der Prozess der Grenzwert- findung kein exakter wissenschaftlicher Vorgang sein kann, sondern Argumente abgewogen und Substanzen in ein bestehendes Gefüge von Grenzwerten eingeord- net werden müssen. Es verwundert daher auch nicht, dass unterschiedliche Organisationen, die sich mit der Grenzwertfindung beschäftigt haben, auch zu unterschiedlichen Ergebnissen gekommen sind. So kann ein Erreger, der in den USA als sensibel (nach CLSI) be- wertet wird, unter Umständen in Deutschland als resistent (nach DIN 58940) eingestuft werden.

Anpassung der Grenzwerte in Europa

In Deutschland legte der Arbeitsausschuss „Chemothe- rapeutische Untersuchungsmethoden“ im Deutschen In- stitut für Normung (DIN) die zur Kategorisierung erfor- derlichen Grenzwerte fest. Sie wurden mit dem Beiblatt 1 zur DIN 58940-4 publiziert und nach Notwendigkeit aktualisiert (13). Neben dem DIN-Arbeitsausschuss gibt es in Europa weitere aktive Gruppen, die Grenz- werte publizieren – mit teilweise erheblichen Unter- schieden. Diesen Missstand hat die European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ES- CMID) aufgegriffen und es wurde eine Arbeitsgruppe zur Angleichung der europäischen Grenzwerte einge- richtet (EUCAST). Das Exekutivkomitee dieser Ar-

beitsgruppe hat nunmehr für Europa einheitliche Grenz- werte zur Beurteilung von MHK-Werten für wichtige Antibiotika vorgelegt. Diese sind im Internet abrufbar (http://www.escmid.org/sites/index_f.aspx?par=2.4) (Tabelle 2). Ferner hat das EUCAST eine Vereinbarung mit der EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) getroffen, die eine Einbeziehung in den Zulassungsprozess neuer antimikrobieller Chemo- therapeutika vorsieht. Die Grenzwerte werden in die eu- ropäisch gültigen Fachinformationen eingehen.

Der DIN-Arbeitsauschuss hat diese Entwicklung ak- tiv begleitet und wird die entsprechenden Festlegungen übernehmen. Das heißt, die Vorgaben des EUCAST werden in revidierten DIN-Standards umgesetzt (Herbst 2008). Dadurch werden sich in Deutschland wichtige Veränderungen ergeben. Bisher wurden alle Erreger nach einheitlichen Grenzwerten beurteilt. Dies führte regelmäßig zu Problemen, weil für unterschiedliche Er- regerspezies die Häufungen der bimodalen Verteilung bei unterschiedlichen MHK-Werten auftreten. Nun werden Grenzwerte für einzelne Erregergruppen festgelegt;

so zum Beispiel für Staphylokokken, Pneumokokken, Enterokokken und so weiter (Tabelle 2). Dieses Vorge- hen ermöglicht, Grenzwerte für einzelne Erregergrup- pen so anzupassen, dass zusammenhängende Erreger- häufungen (zum Beispiel Wildtypen ohne Resistenzme- chanismus) nicht durch einen Grenzwert voneinander getrennt werden.

Veränderungen gegenüber früher gemäß DIN 58940- 4 Beiblatt 1 gültigen Grenzwerten werden insbesondere die Cephalosporine betreffen. Hier war es nötig, für die Enterobacteriaceae den Grenzwert zwischen sensibel und intermediär weiter zu reduzieren, um Erreger mit

*¹Spezies-unabhängige Bewertungsstufen wurden vor allem auf der Basis von pharmakinetischen und -dynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von den Verteilungen einzelner Bakterienspezies. Sie können für Erregerspezies genutzt werden, die in der Tabelle keine Berücksichtigung gefunden haben, jedoch nicht für solche Spezies, für die eine Testung nicht empfohlen wurde (in der Tabelle mit – oder IE gekennzeichnet).

*²Imipenem weist unabhängig vom In-vitro-Testergebnis für Proteus spp. und Morganella spp. eine eingeschränkte Wirksamkeit auf.

*³Imipenem und Ertapenem sind zur Therapie der Meningitis nicht geeignet. Die Grenzwerte für Meropenem und Streptococcus pneumoniae sowie Haemophilus influenzae für die Therapie der Meningitis sind 0,25/1 mg/L.

*⁴Stämme mit minimalen Hemmkonzentrationen oberhalb des S/I-Grenzwerts wurden bisher nicht oder nur selten beobachtet.

Sollten solche Stämme auftreten, so werden die Überprüfung der Identifizierung und des Testergebnisses sowie ggf. die Übersendung des Stammes an ein Referenzlabor empfohlen.

Da klinische Erfahrungen bezüglich der Therapie solcher Stämme bisher fehlen, sollten sie entsprechend dem fett gesetzten Grenzwert als resistent eingestuft werden.

*⁵Der Grenzwert für Meropenem und Neisseria meningitidis gilt nur für die Therapie der Meningitis.

*⁶Der S/I-Grenzwert für Imipenem und Pseudomonas spp. sowie Enterococcus spp. wurde von 4 auf 8 mg/L angehoben, um nicht in die MHK-Verteilung der Wildtypstämme einzugreifen.

*⁷Der S/I-Grenzwert für Ertapenem und gramnegative Anaerobier wurde von 0,5 auf 1,0 mg/L angehoben, um nicht in die MHK-Verteilung der Wildtypstämme einzugreifen.

Testung nicht empfohlen, da die Substanz nicht zur Therpie geeignet ist; IE, Unzureichende Datenlage bezüglich klinischer Therapieergebnisse;

EUCAST, European Committee on Antomicrobial Susceptibility.

TABELLE 2

Grenzwertfestlegungen der EUCAST am Beispiel der Carbapeneme in der Umsetzung für das DIN-Beiblatt Carbapeneme Spezies-unabhängige Erreger-spezifische Bewertungsstufen (S/R>)

Bewertungsstufen*¹ (MHK in mg/L)

S I R Entero- Pseudo- Acineto- Entero- Strepto- S. pneu- H. in- N. gonor- N. menin- Gram- Gram- bacte- monas bacter coccus coccus moniae fluenzae rhoeae gitidis negative positive

riaceae A, B, C, *^{3, 4} M. catar- Anaero- Anaero-

G*^{3, 4} rhalis*^{3, 4} bier bier

Ertapenem 0,5 > 0,5/1 > 1 0,5/1 – – – 0,5/0,5 0,5/0,5 0,5/0,5 IE – 1/1*⁷ 0,5/1

Imipenem 2 > 2/8 > 8 2/8*² 4/8*⁶ 2/8 4/8*⁶ 2/2 2/2 2/2 IE – 2/8 2/8

Meropenem 2 > 2/8 > 8 2/8 2/8 2/8 – 2/2 2/2 2/2 IE 0,25/ 2/8 2/8

0,25*^{4, 5}

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klinisch relevanten Breitspektrumlaktamasen (ESBL,

„extended spectrum β-lactamase“) nicht fälschlich als sensibel zu kategorisieren. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass Infektionen mit Erregerstämmen, die ES- BLs aufweisen, durch Cephalosporine nur schlecht oder gar nicht therapierbar sind (14). Im Übrigen wird es nur geringfügige Veränderungen gegenüber den früheren DIN-Grenzwerten geben. Allerdings wird ein Vergleich von älteren und neuen Resistenzraten nicht sinnvoll sein, da so vermeintliche Trends abgebildet würden, die lediglich auf der Veränderung von Grenzwerten beruhen und nicht auf Änderungen der Antibiotikaverträglich- keit des Erregers.

Unterschiede zwischen Europa und den USA Besonders augenfällig sind Unterschiede zwischen der europäischen und US-amerikanischen Bewertung (Bei- spiel für Cefotaxim in Tabelle 3). Bei der Beurteilung ist unter anderem zu berücksichtigen, dass eine Stunde nach der intravenösen Gabe von 1 g Cefotaxim ein Blut- spiegel von circa 12 mg/L vorliegt; die Halbwertszeit beträgt eine Stunde (15). Die bisherigen DIN-Bewer- tungen und jetzt die EUCAST-Festlegungen sind im Re- gelfall deutlich vorsichtiger als die der CLSI. Allerdings werden beide Bewertungssysteme, DIN und CLSI, in Deutschland parallel verwendet. Dem klinisch tätigen Arzt ist bedauerlicherweise meist unbekannt, nach wel- chem Standard der mikrobiologische Befund erstellt wurde und wie groß die Unterschiede vieler Erreger- Substanz-Kombinationen tatsächlich sind. Im Extrem- fall entsprechen die Beurteilungsunterschiede einer 16- fachen Dosis zum Beispiel bei Cefotaxim und Entero- bacteriaceae. Ähnliches gilt für publizierte epidemiolo- gische Daten. Häufig fehlt jede Angabe der benutzen Grenzwerte. Insoweit ist es sinnvoller, MHK-Verteilun- gen (Grafik) darzustellen, weil sonst eine Vergleichbar- keit mit Daten anderer Autoren oftmals nicht gegeben ist.

Die Hersteller automatisierter Testsysteme geben an, dass sie den EUCAST-Spezifikationen entsprechende Testkits anbieten werden. Schwierig wird die Umset-

zung der neuen Grenzwerte für andere abgeleitete Test- verfahren, insbesondere den Agar(-Plättchen-)diffusionstest. Aufgrund der veränderten MHK-Grenzwerte müssten auch die entsprechenden Hemmhofdurchmes- ser geändert werden. Die den bisherigen DIN-Grenz- werten zugrunde liegenden Korrelationen sind bedauerlicherweise oft viele Jahre alt und nicht ausreichend do- kumentiert. Für die Umsetzung der EUCAST-Grenz- werte müssten also neue umfangreiche Untersuchungen zur Korrelation von MHK-Werten und Hemmhofdurch- messern für jedes einzelne Antibiotikum durchgeführt werden. Darüber hinaus müssten die Vorgaben der neuen ISO 20776-2 erfüllt werden. Weil abzusehen ist, dass der Agardiffusionstest ebenfalls europaweit vereinheitlicht wird, insbesondere im Hinblick auf das zu verwen- dende Inokulum, scheint es nicht sinnvoll, diesen Auf- wand für das nach DIN 58940-3 standardisierte Verfah- ren jetzt noch zu betreiben. Damit werden auf absehba- re Zeit mit diesem Testverfahren keine mit den EU- CAST/DIN-Grenzwerten übereinstimmende Ergebnis- se zu erzielen sein. Dies wird bei Akkreditierungen sowie im Rahmen der Ringversuche Probleme bereiten.

Ein Rückgriff auf CLSI-Grenzwerte scheint nicht sinnvoll, weil dies die Unterschiede weiter verschärfen würde. Zurzeit bemüht sich das EUCAST einen euro- päischen Plättchen-Diffusionstest mit entsprechenden Hemmhofgrenzwerten zu erarbeiten. Ergebnisse sind aber erst Ende 2009 zu erwarten.

Resümee

Die neuen EUCAST/DIN-Beurteilungskriterien für sensibel, intermediär und resistent werden auch weiter- hin nicht indikationsbezogen sein können. Bei einzelnen Substanzen werden aber die zugelassenen Indika- tionen Einfluss auf die Grenzwerte haben. So ist ein An- tibiotikum, das ausschließlich für Harnwegsinfektionen zugelassen ist, anders zu beurteilen als solche, die auch bei Atemwegsinfektionen eingesetzt werden. Bei den Grenzwerten zum Beispiel für Neisseria meningitidis wurde berücksichtigt, dass dieser Erreger im Regelfall eine Infektion des zentralen Nervensystems verursacht.

* Die Testergebnisse für Staphylokokken und Methicillin (bzw. Oxacillin, Cefoxitin) gelten für alle i.v. applizierbare Cephalosporine, mit Ausnahme von Ceftazidim, das nicht für die Therapie von Staphylokokken-Infektionen eingesetzt werden sollte.

CLSI, Clinical Laboratory Standards Institute; EUCAST, European Committee on Antomicrobial Susceptibility.

Europäische und US-amerikanische CLSI-Grenzwerte für Cefotaxim im Vergleich

Antibakterieller Erreger-spezifische Bewertungsstufen

Wirkstoff

CLSI Cefotaxim 8/648/648/6416/64 – 0,5/– 1/4 2/– 0,5/– –

EUCAST Cefotaxim 1/> 2 – – * – 0,5/ 0,5/ 0,12/ 0,12/ 0,12/ –

> 0,5 > 2 > 0,12 > 0,12 > 0,12

Entero- bacteriaceae Pseudomonas Acinetobacter Staphylococcus Enterococcus Streptococcus A,B,C,G S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis N.gonorrhoeae N.meningitidis Anaerobier

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Für eine Reihe von Erreger-Antibiotikum-Kombinatio- nen wurden keine Festlegungen getroffen. Damit wurde einerseits die Tatsache einbezogen, dass Erreger unter Umständen nicht im Wirkspektrum eines bestimmten Antibiotikums liegen. Andererseits wurde auch auf die Festlegung eines Grenzwertes verzichtet, wenn keine ausreichenden und publizierten klinischen Erfahrungen vorlagen.

Die neuen Standards (ISO, EUCAST/DIN) erhöhen die Komplexität der Resistenzbestimmung von Infekti- onserregern. Die neuen in Europa vereinheitlichten Grenzwerte werden aber die Verlässlichkeit der Katego- risierung von Infektionserregern nach sensibel, interme- diär und resistent weiter verbessern. Dies entbindet den rezeptierenden Arzt aber nicht von seiner Pflicht, diffe- renziert vorhandene Optionen beim Einsatz eines Anti- biotikums abzuwägen.

Interessenkonflikt

Prof. Müller erhielt finanzielle Unterstützung von den Firmen Astra Zeneca, Sanofi-Aventis Germany, Bayer Vital GmbH, Biosyn Arzneimittel GmbH, Biotest AG, Fresenius Medical Care, MSD Sharp & Dohme GmbH, Novartis Pharma, Pfizer Pharma GmbH, Weyeth Pharma. Er ist Mitglied in Advisory Boards Caspofungin (MSD Sharp & Dohme GmbH; Merck, USA), Voriconazol (Pfizer Pharma GmbH), Anidulafungin (Pfizer Germany, Pfizer Europa), Posaconazol (Essex Pharma, invited).

Prof. Rodloff erhielt finanzielle Unterstützung für Beratung, Vorträge und Reise- kosten von den Firmen Biomerieux, Dade Behring, MSD, Pfizer, Optimer, Sano- fi-Aventis, Wyeth, Novartis, Bayer, Chameleon.

PD Dr. Bauer, Prof. Ewig und Prof. Kujath erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 16. 11. 2007, revidierte Fassung angenommen: 13. 5. 2008

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Arne Rodloff

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie Universität Leipzig

Liebigstraße 24 04103 Leipzig

E-Mail: acr@medizin.uni-leipzig.de

SUMMARY S

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Introduction: To date, the resistance of infectious agents has been assessed by widely varying criteria in different countries. Therefore, published data on resistance often cannot be meaningfully compared.

In Germany, different laboratories can potentially report different results for identical microorganisms, since there is no uniform system for categorization. This situation is unsatisfactory. Methods: Selective literature review and evaluation of committee reports. Results: The new ISO standard 20776 for determination of the resistance of infectious agents and the harmonized evaluation system of the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases provide a new basis for susceptibility testing. The categorization of infectious agents as "susceptible," "intermediate," or "resistant" to particular antibiotics will become more reliable and will be consistent through- out Europe. Discussion: For a number of antibiotics, the criteria for evaluation of infectious agents as "susceptible," "intermediate", or

"resistant" will change. Comparability with earlier resistance data will be compromised. However, the new evaluation criteria reflect current knowledge on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial substances.

Dtsch Arztebl 2008; 105(39): 657–62 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0657 Key words: resistance testing, antibiotic, pharmakokinetics, in-vitro diagnostic agent, bacteriological testing

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