DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
KURZBERICHT
S
eit etwa vier Monaten wird — ausgehend von den Vereinig- ten Staaten — eine bis dahin nicht bekannte klinische Symptoma- tik mitgeteilt, die nun als Eosinophi- lie-Myalgie-Syndrom (EMS) be- zeichnet wird. Die Zahl der beob- achteten Patienten mit dem Vollbild dieser Problematik nimmt inzwi- schen nahezu epidemische Ausmaße an, so daß Vergleiche mit dem „to- xic-oil-syndrome" (Erkrankungen nach Genuß von kontaminiertem Speiseöl in Spanien 1981) gezogen werden. Diese Stellungnahme im Deutschen Ärzteblatt soll der Infor- mation über dieses neue Krankheits- bild und mögliche diagnostische und therapeutische Maßnahmen dienen.Angaben zur Substanz
L-Tryptophan ist eine essentiel- le Aminosäure, die von japanischen Firmen in einem nicht näher be- schriebenen Herstellungsverfahren dem Markt zur Verfügung gestellt wird. Man kann davon ausgehen, daß unterschiedliche Reinheitsgra- de, je nach Einsatz, für parenterale Lösungen, orale Applikation beim Menschen sowie für Tierhaltung und -versuche zur Verfügung stehen. Als essentielle Aminosäure wird Trypto- phan ohnehin mit der Nahrung in ei- ner täglichen Menge von zirka 1 bis 1,5 g eingenommen. Der therapeuti- sche Einsatz der Substanz beruht auf der Beobachtung, daß Tryptophan als Präkursoraminosäure für zentral- nervöse Indolamine in erster Linie solche physiologischen Vorgänge be- einflußt, die durch serotoninerge Neurotransmission im ZNS modu- liert werden. Hierzu zählen unter an- derem der Schlaf-Wach-Rhythmus,
* unter Mitarbeit von: Peter Berg, Peter Fürst, Hermann Heimpel, Reinhold Kluthe, Ellen Lin- demann, Hans-Jörg Müller, Eckart Rüther, Fritz Scheler, Hubert Schrezenmeier
Stimmung und Befindlichkeit, Schmerzempfinden, Appetitkontrol- le, Kreislaufregulation und hypotha- lamisch-hypophysäre Hormonsekre- tion.
In der Bundesrepublik wird die Substanz in erster Linie als mildes Hypnotikum eingesetzt, ein besonde- rer Vorteil liegt in dem fehlenden Abhängigkeitspotential. Darüber hinaus wird es auch zur Unterstüt- zung einer antidepressiven Therapie eingesetzt, wobei hier eine Wirksam- keit möglicherweise für Untergrup- pen depressiver Patienten besteht;
als Indikation ist dies vom BGA nicht anerkannt. Insgesamt scheint der Gabe von Tryptophan eine stim- mungsaufhellende Wirkung und eine generelle Umstellung im Sinne einer Entspannung und Verminderung des Aktivitätsniveaus zuzukommen, oh- ne zu einer Beeinträchtigung senso- rischer oder kognitiver Fähigkeiten zu führen. Die tägliche Dosis liegt in der Regel zwischen 1 und 3 g, ist eine hypnotische Wirkung erwünscht, wird es als Bolus vor dem Schlafen- gehen eingenommen Damit ent- spricht die therapeutische Dosis nur etwa dem Doppelten der täglichen Zufuhr von L-Tryptophan mit der Nahrung. Da L-Tryptophan mit an- deren mit der Nahrung aufgenom- menen Aminosäuren um ein gemein- sames Transportsystem durch die Blut-Hirn-Schranke konkurriert, steht natürlich durch die isolierte (therapeutische) Einnahme Trypto- phan in vermehrtem Maße dem Ge- hirn zur Verfügung.
Epidemiologische Daten
Beobachtungen aus den USA zeigen, daß die Einnahme L-Trypto- phan-haltiger Arzneimittel mit dem Auftretn eines EMS in engem zeit-
lichen und höchst wahrscheinlich kausalem Zusammenhang steht. Seit etwa Oktober 1989 wird, ausgehend von den USA, ein sogenanntes EMS beobachtet, das eindeutig mit der Einnahme L-Tryptophan-haltiger Produkte assoziiert ist. Bis zum 31.
Januar 1990 wurden vom Center for Disease Control (CDC) in Atlanta 1174 Fälle aus den USA mitgeteilt, zwölf Patienten sind dort möglicher- weise in Zusammenhang mit der Einnahme solcher Präparate verstor- ben. Dieser Zusammenhang ergab sich deutlich in Studien mit multiva- riater Analyse, in denen gezeigt wer- den konnte, daß die Einnahme von L-Tryptophan-Präparaten auf ho- hem Signifikanzniveau die einzige unabhängige Variable für das Auf- treten eines EMS war.
Von großer Bedeutung ist, daß retrospektiv ein EMS nur vereinzelt vor 1989 beobachtet wurde, 87 Pro- zent der bis Januar 1990 gemeldeten Patienten berichteten von einer Erst- manifestation seit Juli 1989. Vor 1988 sind retrospektiv sechs Fälle mitgeteilt worden. Die Mehrzahl der Mitteilungen stammt aus den Mona- ten August bis November 1989. Die eingenommene L-Tryptophan-Dosis war dabei außerordentlich variabel, nämlich von 26 mg bis 15 g/Tag (Me- dian 1,5 g). Etwa ein Drittel der Pa- tienten mußte zur weiteren Abklä- rung und Behandlung stationär auf- genommen werden. Das geographi- sche Verteilungsmuster der Auftre- tenshäufigkeit zeigt, daß, bis auf Alaska, sämtliche Bundesstaaten der USA betroffen sind, keine Fälle sind aus Kanada und — bis auf die Bun- desrepublik — aus Europa bekannt geworden.
In der Bundesrepublik Deutsch- land sind bis zum 6. März 1990 84 Fälle gemeldet worden, nach Durch- sicht der zur Verfügung stehenden Unterlagen ergibt sich ein wahr- scheinlicher Zusammenhang mit der Einnahme L-Tryptophan-haltiger Präparate in 52 Fällen. Eine Aussage über ein spezifisches Nebenwir- kungsrisiko für EMS bei Einnahme L-Tryptophan-haltiger Präparate ist zur Zeit nicht möglich, da eine Dun- kelziffer noch nicht erkannter EMS- Fälle anzunehmen ist und keine hin- reichend genauen Daten über die
Eosinophilie-Myalgie-Syndrom und Einnahme
L-Tryptophan-haltiger Arzneimittel
Hendrik Lehnert*
Dt. Ärztebl. 87, Heft 25/26, 25. Juni 1990 (61) A-2065
Anzahl der Patienten vorliegen, wel- che L-Tryptophan-haltige Produkte einnehmen. In der Bundesrepublik Deutschland hatten bis Ende vergan- genen Jahres sieben Hersteller das Ruhen der Zulassung beantragt, bei drei Herstellern geschah dies zum 27. Dezember 1989 durch das Bun- desgesundheitsamt. Diese Maßnah- me ist zunächst bis zum 30. Juni 1990 befristet. Sie betrifft zur Zeit alle Präparate mit mehr als 300 mg Tryp- tophan.
Klinische Symptome
Die Symptomatik entwickelt sich bei der Mehrzahl der beschriebenen Patienten subakut über einen Zeit- raum von mehreren Wochen. Im Vordergrund der Beschwerden ste- hen Myalgie und Arthralgien, häufig kommt es auch zum Auftreten von Ödemen, insbesondere im Bereich der Extremitäten. Die Myalgie ist dabei so ausgeprägt, daß sie zu einer deutlichen Kompromittierung des Tagesablaufes führt. Fieber tritt in einem Drittel der Fälle auf, ähnlich häufig auch eine Dyspnoe — korre- spondierend kann die Röntgenauf- nahme des Thorax eine interstitielle Zeichnungsvermehrung zeigen. Ein Exanthem ist in etwa der Hälfte der Fälle beobachtet worden, es kann makulopapulös, vesikulär oder urti- kariell sein. Bei der körperlichen Un- tersuchung finden sich häufig eine Hepatomegalie und Ödeme der Ex- tremitäten. Zusätzlich wurde eine Myokardbeteiligung mitgeteilt, mit daraus resultierender Myokardinsuf- fizienz und Rhythmusstörungen (Vorhofflimmern, AV-Block). Auch sind in einigen Fällen thromboembo- lische Komplikationen beschrieben worden. Über die genaue Häufig- keitsverteilung der einzelnen Sym- ptome können zum jetzigen Zeit- punkt wegen der weiterhin steigen- den Zahl der Mitteilungen und der aktuell stattfindenden Analyse der Daten noch keine Angaben gemacht werden. Diese klinischen Symptome beziehen sich auf die Mitteilungen aus den USA.
Leitbefund ist eine ausgeprägte Eosinophilie, wobei die absolute Eosinophiliezahl nahezu immer über
2 x 109/L lag. Bis zu 30 x 10 9 Eosi- nophile/L sind hier mitgeteilt wor- den. Bei allen Fällen, bei denen eine Knochenmarksuntersuchung durch- geführt wurde, zeigte sich auch eine Vermehrung der Eosinophilen im Knochenmark Transaminasen und Cholestaseparameter können erhöht sein. In den Muskelbiopsien fanden sich nicht selten perivaskuläre ent- zündliche Infiltrate, zum Teil im ve- nösen Bereich. Diese waren häufig mit einem interstitiellen Ödem asso- ziiert. Bei einer Serie von neun Pa- tienten wurden Haut-Muskel-Biop- sien durchgeführt, die sklerodiforme Veränderungen und eine eosinophi- le Fasziitis zeigten. Polyneuropa- thien mit progressivem Verlauf wur- den ebenfalls beobachtet und hatten Ähnlichkeit mit dem Guillain-Barr6- Syndrom.
Hinsichtlich der exakten Dia- gnosestellung ist es von größter Be- deutung, daß der aktuellen Defini- tion des EMS durch das Center for Disease Control Rechnung getragen wird. Danach werden zur Diagnose- stellung die folgenden drei Kriterien benötigt:
• Eosinophilie > 1 x 109/L oder 1000/mm3;
• Myalgien in einem so großen Ausmaß, daß sie den Tagesablauf des Patienten erheblich beeinträchti- gen;
• Ausschluß anderer Ursachen, die eines der beiden ersten Kriterien erklären könnten. Solche Ausschluß- diagnosen sind dabei in erster Linie parasitäre Erkrankungen, Mykosen, Paraneoplasien, Leukosen, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom, Kolla- genosen (insbesondere Polymyositis und Dermatomyositis), Sarkoidose, Wegenersche Granulomatose, termi- nales Nierenversagen, Arzneimittel- reaktionen (zum Beispiel auf Chlor- promazin, Acetylsalicylsäure, Jodid oder andere).
Hinweise auf die Ursachen
Der exakte Pathomechanismus ist unklar. Es ist unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen, daß die Aminosäure L-Tryptophan selbst als auslösende Ursache in Frage kommt,
zumal es sich um eine essentielle Aminosäure handelt, die mit der täg- lichen Nahrung in etwa der gleichen Dosierung aufgenommen wird, wie dies während der Therapie ge- schieht. Für eine mögliche Kontami- nation des Präparates spricht das zeitlich gehäufte Auftreten in den letzten Monaten, das Fehlen der Symptome in Kanada und den übri- gen europäischen Ländern, die von zum Teil anderen Herstellern, als denen der USA oder der Bundesre- publik, beliefert wurden, und auch die Symptomfreiheit bei Zufuhr par- enteraler Lösungen. Hinweise für ei- ne mögliche kontaminierende Sub- stanz fehlen allerdings derzeit.
Auch wenn eine Kontamination von Chargen oder das Entstehen ei- ner toxischen Substanz während des Herstellungsprozesses die Ursache sein sollte, so bestehen doch unge- klärte Besonderheiten der Pathoge- nese. So ist unklar, warum eine ver- gleichsweise kleine Zahl von Patien- ten betroffen und der Verlauf sehr variabel ist. Hier besteht möglicher- weise eine individuelle Disposition des Patienten, die der weiteren im- munologischen Klärung bedarf.
Auch ist nicht bekannt, warum es zur Aktivierung eines vergleichsweise ar- chaischen Effektorsystemes (der Eosinophilen) kommt. Auf die Auf- klärung dieser immunologischen In- teraktion von auslösender Substanz und Patientenvariablen zielen der- zeit unsere Bemühungen.
In einer aktuellen Zusammen- stellung wiesen Silver et al. bei sie- ben Patienten erhöhte Werte für die Tryptophanmetabolite Kynurenin und Quinolinsäure auch nach Abset- zen der L-Tryptophan-haltigen Prä- parate nach; dies ist kompatibel mit einer gesteigerten Aktivität der Tryptophan-2,3-dioxygenase (Pyrro- lase).
Da es Hinweise dafür gibt, daß diese Metabolite eine Fibroblasten- proliferation induzieren können und sklerodermie-ähnliche Symptome auch nach Einnahme von 5-Hydro- xytryptophan beschrieben wurden, ist letztlich auch eine Störung des peripheren Tryptophanmetabolis- mus nicht auszuschließen. Ob die in dieser Untersuchung geäußerte Ver- mutung, daß eine verminderte adre- A-2066 (62) Dt. Ärztebl. 87, Heft 25/26, 25. Juni 1990
nale Steroidsekretion eine ursäch- liche Rolle spielt (sechs von neun untersuchten Patienten erhielten Benzodiazepine, die zu einer ver- minderten hypothalamischen CRH- Produktion führen können oder wa- ren an einem M. Addison erkrankt), bleibt zunächst spekulativ. In jedem Fall stellen auch diese Aspekte, nämlich der periphere Tryptophan- metabolismus und eine möglicher- weise verminderte antiinflammatori- sche Glukokortikoidwirkung wichti- ge Ansatzpunkte zur weiteren Ab- klärung der Zusammenhänge dar.
Diagnostische Aspekte
Hinsichtlich der diagnostischen Maßnahmen steht die Anamnese und klinische Diagnose anhand der genannten Kriterien ganz im Vor- dergrund. Aufgrund des gehäuften Auftretens in den vergangenen Mo- naten sollte nun dieser Symptomatik
— insbesondere bei früher erfolgter Einnahme von Tryptophan — größte Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Laborchemisch müssen vor al- lem neben Differentialblutbild mit Kontrolle der eosinophilen Granulo- zyten die Entzündungsparameter einschließlich Akutphase-Proteinen erfaßt werden; so sollten Eiweißelek- trophorese, BSG, Fibrinogen, CRP und Immunglobuline bestimmt wer- den. Darüber hinaus ist eine Bestim- mung der Transaminasen, Cholesta- separameter, der Kreatininphospho- kinase und des Kreatinins erforder- lich. Differentialdiagnostisch müssen andere Ursachen einer Eosinophilie ausgeschlossen werden. EMS-Ver- dachtsfälle (bei Patienten, die L- Tryptophan-haltige Präparate ein- nehmen oder eingenommen haben) sollten an Professor Dr. E. Rüther, Psychiatrische Universitätsklinik, v.
Siebold-Straße 5, 3400 Göttingen, gemeldet werden. Notwendige wei- tere immunologische Untersuchun- gen (Lymphozytentransformations- test, Antikörperserologie, eventuell Cytokine) sowie Bestimmungen von Tryptophan-Metaboliten (Kynure- nin- und Quinolinsäurekonzentratio- nen im Plasma) können dann nach Rücksprache initiiert werden. Unab-
hängig davon sollen im Verdachtsfall Bundesgesundheitsamt, die herstel- lende Firma oder die Arzneimittel- kommission der Deutschen Ärzte- schaft benachrichtigt werden (Mel- debogen im Deutschen Ärzteblatt).
An bildgebenden Verfahren ist eine Röntgenaufnahme des Thorax zum Ausschluß oder Nachweis inter- stitieller Veränderungen sowie eine Abdomen-Sonographie wegen mög- licher Leber- und Milzbeteiligung er- forderlich. Ein EKG sollte zum Aus- schluß von Reizleitungsstörungen durchgeführt werden.
Therapeutische Maßnahmen
Therapeutisch ist selbstver- ständlich die wichtigste Maßnahme das sofortige Absetzen des Präpara- tes. Bei den Patienten mit einer per- sistierenden und insbesondere flori- den Symptomatik (schwerste Myal- gien, interstitielle Lungenbeteili- gung, Leberbeteiligung mit Anstieg der Cholestaseenzyme und neurolo- gische Symptomatik) sollte eine The- rapie mit Glukokortikoiden durchge- führt werden. Je nach Krankheitsak- tivität sollte die Anfangsdosis bei et- wa 1 mg/kg Prednisolonäquivalent liegen, das langsam in einem Zeit- raum von zwölf Wochen auf 10 mg reduziert werden sollte. Unterstüt- zend können, je nach Myalgie- und Arthralgie-Symptomatik, nichtstero- idale Antiphlogistika verordnet wer- den. Behandlungen über mehrere Monate sind möglich. Im Einzelfall ist es denkbar, daß eine Besserung erst nach einem Verlauf von ein bis zwei Jahren eintritt.
Prinzipiell ist die bedeutsamste therapeutische Maßnahme das Ab- setzen von L-Tryptophan. Da über die Effektivität der Steroidbehand- lung noch keine gesicherten Daten vorliegen und die Erkrankung in Einzelfällen unbeeinflußbar progre- dient verläuft, gilt die Empfehlung der genannten Prednisolondosis mit Vorbehalt. Auch hier dürfen wir — insbesondere bei schweren und mög- licherweise therapieresistenten Ver- läufen — um Kontaktaufnahme mit Professor Rüther, Göttingen, bitten.
Zusammenfassend handelt es sich
bei dem EMS um ein Problem gro- ßen Ausmaßes mit zum Teil schwer- sten Verläufen. Erhöhtes Augen- merk auf das mögliche Vorliegen ei- ner solchen Symptomatik ist also ge- boten. Wenngleich ein Ruhen der Zulassung seit Ende 1989 besteht, kann die Symptomatik dennoch bei Einnahme aus Restbeständen oder persistierend nach Absetzen des Prä- parates beobachtet werden. Es bleibt zu hoffen, daß die aktuellen Bemü- hungen in den USA und der Bundes- republik zu einer raschen Aufklä- rung der Zusammenhänge führen.
Tryptophan-Expertenkommission
(einberufen durch die Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmako- psychiatrie — AGPN; Vorsitzender: Prof. Dr.
Eckart Rüther):
Prof. Dr. Peter Berg, Medizinische Universitäts- klinik Tübingen
Prof. Dr. Dr. Peter Fürst, Institut für Biologi- sche Chemie und Ernährungswissenschaft der Universität Stuttgart-Hohenheim
Prof. Dr. Hermann Heimpel, Medizinische Uni- versitätsklinik Ulm
Prof. Dr. Reinhold Kluthe, Sektion Diätetik der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg Dr. Hendrik Lehnert, Medizinische Universi- tätsklinik Mainz
Frau Dr. Ellen Lindemann, Sektion Diätetik der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg Dr. Hans-Jörg Müller, Medizinische Universi- tätsklinik Göttingen
Prof. Dr. Eckart Rüther, Psychiatrische Univer- sitätsklinik Göttingen
Prof. Dr. Fritz Scheler, Medizinische Universi- tätsklinik Göttingen
Dr. Hubert Schrezenmeier, Medizinische Uni- versitätsklinik Ulm
Literatur
1. Kilbourne, E. M.; Swygert, L. A.; Philen, R.
M. et al.: Interim guidance an the eosinophi- lia-myalgia syndrome. Ann. Int. Med. 112 (1990) 85-86
2. Eidson, M.; Philen, R. M.; Sewell, C. M., et al.: L-tryptophan and eosinophilia-myalgia syndrome in New Mexico. Lancet 335 (1990) 645-648
3. Hertzmann, P. A.; Blevins, W. L.; Mayer, J. et al.: Association of the eosinophilia-myalgia syndrome with ingestion of tryptophan. New Engl. J. Med. 322 (1990) 869-873
4. Silver, R. M.; Heyes, M. P.; Maize, J. C. et al.:
Scleroderma, fasciitis and eosinophilia asso- ciated with the ingestion of tryptophan. New Engl. J. Med. 322 (1990) 874-881
5. Medsger, T. A.: Tryptophan-induced eosino- philia-myalgia syndrome. New Engl. J. Med.
322 (1990) 926-928 Korrespondenzanschrift:
Dr. med. Hendrik Lehnert
Oberarzt, III. Medizinische Klinik (Innere Medizin — Endokrinologie) der Universität Mainz
Langenbeckstraße 1 6500 Mainz A-2068 (64) Dt. Ärztebl. 87, Heft 25/26, 25. Juni 1990
