Archiv "Diagnostik und Therapiemöglichkeiten bei idiopathischer Lungenfibrose" (23.12.2013)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapiemöglichkeiten bei idiopathischer Lungenfibrose

Jürgen Behr

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist die häufigste und mit einer medianen Überlebenszeit von 3–4 Jahren prognostisch ungünstigste idiopathische interstitielle Pneumonie. Die Prävalenz beträgt 2–29 pro 100 000, die Inzidenz circa 10 pro 100 000 Personen, mit steigender Tendenz.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in den Datenbanken EMBASE und PubMed über den Such- zeitraum von 1996 bis 2012 mit Fokus auf randomisierten kontrollierten Studien.

Ergebnisse: Klinisch imponieren Belastungsdyspnoe, trockener Husten und inspiratorisches Knisterrasseln (Sklerosiphonie). Die Diagnosesicherung erfordert den Nachweis des Befundmusters einer „usual interstitial pneumonia“ (UIP) im hochauflösenden Dünnschicht-Com- putertomogramm (HR-CT) oder histologisch durch eine Lungenbiopsie sowie den Ausschluss anderer Ursachen, wie Asbestose oder Kollagenosen. In 15 randomisierten Therapiestudien seit 2004 erwiesen sich die meisten ge- testeten Medikamente einschließlich der Immunsuppressi- va als unwirksam oder schädlich. Nur Pirfenidon reduziert den jährlichen Abfall des Lungenvolumens (FVC, forcierte exspiratorische Vitalkapazität) und der 6-Minuten-Geh - strecke um etwa 30 % mit entsprechender Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, allerdings ohne signifikanten Effekt auf die Gesamtmortalität (Placebo 10 % versus Pirfenidon 8 %). Häufig kommt es zu gastrointesti- nalen und kutanen Nebenwirkungen. Die Wirksamkeit von N-Acetylcystein und Nintedanib kann noch nicht abschlie- ßend beurteilt werden. Die Lungentransplantation ist die bisher einzige Therapie, die ein langfristiges Überleben ermöglicht.

Schlussfolgerung: Die Prognose der IPF ist ungünstiger als die vieler Krebserkrankungen. Medikamente können die Progression verzögern, aber wahrscheinlich nicht dauerhaft stoppen.

►Zitierweise

Behr J: The diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51–52):

875–81. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0875

D

ie erste moderne Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen wurde von Liebow, Car- rington und Gaensler in den 60-iger und 70-iger Jahren des 20. Jahrhunderts erarbeitet. Bereits damals galt die

„usual interstitial pneumonia“ (UIP; gewöhnliche interstitielle Pneumonie) als besonders aggressiv (1). Im Jahr 2002 publizierten die internationalen Fachgesellschaften American Thoracic Society und European Respiratory Society ein umfassendes Klassifikationsschema (Grafik 1) (2). Das histologische UIP-Muster wurde als charak- teristisch für das Krankheitsbild der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF; synonym: idiopathische Lungen- fibrose) erkannt, bei der es sich um eine progrediente und tödlich verlaufende fibrosierende Lungengerüster- krankung unbekannter Ursache handelt.

Neue Erkenntnisse zu Ätiologie und Pathogenese der IPF, technische Fortschritte in der radiologischen Diagnostik und neue Therapieansätze haben zur Über- arbeitung bestehender Leitlinien geführt (3–5) und we- ren im Folgenden dargestellt.

Methode

Grundlage des Arikels ist eine selektive Literatur - recherche in EMBASE und Pubmed (Suchzeitraum:

1996–2012). Dafür wurden in wechselnden Kombinatio- nen die folgenden Suchbegriffe verwendet: „human“,

„fibrosis“, „pulmonary“, „lung“, „idiopathic“, „pathoge- nesis“, „clinical trials“, „treatment outcome“, „random“.

Definition

Die IPF ist eine chronische, progredient verlaufende, fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursa- che, die hauptsächlich bei älteren Erwachsenen auftritt.

Die Erkrankung ist auf die Lungen begrenzt und geht mit dem histopathologischen und/oder radiologischen Muster einer UIP einher (4, 5). Die Diagnose der IPF setzt den Ausschluss anderer Formen einer interstitiellen Lungenerkrankung voraus.

Eidemiologie

Die IPF betrifft erwachsene Patienten mit einem Alters- maximum bei circa 65 Jahren. Mit einer Prävalenz von 2–29 pro 100 000 und Inzidenz von circa 10 pro 100 000 erfüllt die IPF die Definition einer seltenen Krankheit („orphan disease“), allerdings ist ihre Prävalenz in den Bevölkerungsgruppen der > 70-Jährigen um bis zu 10-fach höher (6, 7). Mit einem medianen Überleben von 3–4 Jahren nach Diagnosestellung ist die Letalität

Medizinische Klinik und Poliklinik V, Asklepios Fachkliniken München-Gauting, Comprehensive-Pneumology-Center: Prof. Dr. med. Behr

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der IPF höher als die der meisten Krebserkrankungen (e1). Ob die insgesamt steigenden Patientenzahlen allein Ausdruck des demografischen Wandels und der verbes- serten Diagnostik sind oder ob ein realer Anstieg der Er- krankungshäufigkeit vorliegt, lässt sich nicht entschei- den (7). Speziell bei älteren Patienten stellt die IPF wegen der Komorbiditäten eine zunehmende diagnostische und therapeutische Herausforderung dar.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ursache der IPF ist unbekannt, allerdings haben neuere Forschungsergebnisse etwas Licht ins Dunkel gebracht. So konnten bei Fällen von familiärer und spo- radischer Lungenfibrose Mutationen der Gene für die Surfactant-Proteine A und C und Mutationen des Telo- merasekomplexes sowie ein Single-Nucleotid-Poly- morphismus für den MUC5B-Promotor nachgewiesen werden, die in ursächlichem Zusammenhang mit der Erkrankung stehen (4, 5, e2, e3).

Zur Pathogenese wird derzeit angenommen, dass es durch apoptotische Alveolarepithelzellen zu folgenden Prozessen kommt:

●

einer gestörten Regeneration

●

der Aktivierung von Fibroblasten

●

einer Differenzierung zu Myofibroblasten mit verstärkter Proliferation

●

der Ablagerung von extrazellulärer Matrix.

Exogene Faktoren wie virale Infektionen, Inhalati- onsnoxen (zum Beispiel Zigarettenrauch) und Mikro - aspiration von Magensaft, die mit der IPF assoziiert beobachtet werden, könnten zusammen mit dem Alte- rungsprozess die Apoptose von Alveolarepithelzellen und damit die Krankheitsmanifestation und -Progressi- on auslösen (4, 5). Grafik 2 zeigt schematisch die heuti- ge Vorstellung zur Pathogenese der IPF.

Krankheitsverlauf

Der Verlauf der IPF ist heterogen. Eine Progression lässt sich am besten am Abfall des Lungenvolumens (FVC, forcierte exspiratorische Vitalkapazität) able- sen, weshalb regelmäßige Verlaufskontrollen der Lun- genfunktion mit Messung von Vital- und Diffusions- kapazität in 3- bis 6-monatigen Intervallen empfohlen werden (5). Funktionell stabile Patienten zeigen im Verlauf von 6–12 Monaten Schwankungen der FVC um ≤ 5 Prozentpunkte des Sollwertes (8–10). Ein Ab- fall der FVC um 5–10 Prozentpunkte weist bereits auf eine prognostisch relevante Progression, ein Abfall der FVC um ≥ 10 Prozentpunkte innerhalb von 6 Mo- naten geht mit einem 4- bis 8-fach erhöhten Risiko einher, innerhalb der folgenden 12 Monate zu sterben, (8–10).

Eine wichtige Facette des klinischen Krankheitsver- laufs sind akute Exazerbationen, die sich durch eine Zunahme der Atemnot innerhalb von 30 Tagen und neue pulmonale Infiltrate in der hochauflösenden Dünnschicht-Computertomographie (HR-CT) ohne er- kennbare Ursache auszeichnen. Sie treten mit einer Häufigkeit von 5–15 % pro Jahr auf und sind mit einer hohen Mortalität belastet. Nach einer akuten IPF-Exa- zerbation sterben circa 50 % der Patienten innerhalb von 3 Monaten und circa 80–90 % innerhalb von 12 Monaten (11).

Diagnose

Die klinischen Symptome setzen schleichend ein und bestehen in Atemnot bei Belastung und trockenem Hus- ten. Ein initiales, grippeähnliches Krankheitsgefühl wird von einigen Patienten berichtet.

Bei der körperlichen Untersuchung ist das inspirato- rische Knisterrasseln (Sklerosiphonie) in nahezu allen Fällen (≥ 90 %) vor allem basal und basolateral, also über den Arealen der größten Atemexkursion, auskultatorisch nachweisbar (e4). Dieser Befund sollte immer mittels einer Lungenfunktionsprüfung einschließlich Diffusionsmessung und Röntgenbildgebung weiter ab- geklärt werden.

Weitere klinische Zeichen sind die Ausbildung von Uhrglasnägeln (circa 50 %) und Trommelschlegelfin- ger (circa 20 %) (4, 5). In fortgeschrittenen Fällen treten Zyanose, Ruhedyspnoe und Zeichen der Rechts- herzbelastung hinzu.

Eine Lungenfunktionsprüfung, die eine Spirome- trie, Ganzkörperplethysmographie und Diffusions- messung umfassen sollte, dient der Objektivierung einer restriktiven Ventilationseinschränkung und Gas- austauschstörung. Sie erlaubt zudem eine Beurteilung Interstitielle Lungenerkrankungen (ILE)

ILE bekannter Ursache, z.B. durch Medikamente,

z.B. bei Kollagenosen

idiopathische interstitielle Pneumonien

(IIP)

granulomatöse ILE, z.B Sarkoidose

andere ILEs, z.B. LAM,

LCH etc.

idiopatische pulmonale Fibrose (IPF)

andere IIPs

nichtspezifische interstitielle

Pneumonie akute interstitielle Pneumonie respiratorische

Bronchiolitis mit ILE

kryptogen organisierende

Pneumonie lymphocytäre

interstitielle Pneumonie desquamative

interstitielle Pneumonie GRAFIK 1

Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen (2)

LAM, Lymphangioleiomyomatose; LCH, Langerhans-Zell-Histiozytose

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des Schweregrades der IPF mit entsprechenden prognostischen Implikationen. Allerdings schließt eine normale Lungenfunktion das Vorliegen einer IPF im Frühstadium nicht aus.

Um den klinischen Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung zu erhärten, sollte immer eine Dünnschicht-Computertomographie (Schichtdicke

≤ 2,0 mm) mit hochauflösender Rekonstruktion (HRCT) (ohne Kontrastmittelgabe) durchgeführt werden (4, 5). Die radiologischen Kriterien des UIP- Musters bestehen in einer subpleuralen und basalen Prädominanz einer interstitiellen Zeichnungsvermeh- rung mit Honigwabenbildung und eventuell Trakti- onsbronchiektasen (= erweiterte Bronchien durch Schrumpfung des umliegenden Lungengewebes) (4, 5). Gleichzeitig ist die Abwesenheit von größeren Milchglasarealen, von Konsolidierungen und Zysten sowie von Granulomen und Mikrogranulomen zu for- dern (4, 5). Abbildung 1 zeigt exemplarisch ein typisches UIP-Muster im HR-CT.

Besteht im HR-CT ein definitives UIP-Muster, so kann die Diagnose IPF gestellt werden, wenn keine Ursache für die Lungenveränderungen gefunden wird. Diese differenzialdiagnostische Abklärung ist schwierig. Sie sollte neben einer eingehenden Anam- nese – unter Berücksichtigung beruflich (zum Bei- spiel Asbest) und privat bedingter Expositionen (zum Beispiel Vogelhalter) sowie einer umfassenden Me- dikamentenanamnese – auch immunologische Bio- marker (Rheumafaktor, cyclisches citrulliniertes Peptid und antinukleäre Antikörper) erfassen (5).

Der Einsatz der bronchoalveolären Lavage (BAL), die differenzialdiagnostische Hinweise liefern kann (12), wird international unterschiedlich bewertet. So wird eine BAL in den internationalen Leitlinien nicht generell empfohlen, während die deutschen IPF- Leitlinien eine BAL bei allen Patienten mit einem UIP-Muster empfehlen, weil sich dahinter auch eine chronische exogen-allergische Alveolitis verbergen kann, die durch eine Lymphozytose in der BAL auf- fallen würde (4, 5, 12). Je unsicherer das UIP-Muster ist, desto bedeutender wird die differenzialdiagnostische Abgrenzung der IPF von anderen interstitiellen Lungenerkrankungen, die dann auch den Einsatz der BAL und der transbronchialen Lungenbiopsie recht- fertigt.

Wenn das HR-CT kein sicheres UIP-Muster zeigt, ist eine chirurgische Lungenbiopsie indiziert, die meist als videoassistierte thorakoskopische Lungen- biopsie (VATS-Biopsie) erfolgt. Die histologischen Kriterien eines UIP-Musters umfassen das heterogene Nebeneinander von normalen Alveolargebieten und fibrotisch verdickten Alveolarsepten sowie die Aus- bildung eines Honigwabenmusters. Gleichzeitig ist die zelluläre Entzündungsreaktion gering ausgeprägt oder fehlt ebenso wie Granulome, organisierende Pneumonie und hyaline Membranen (4, 5). Abbildung 2 zeigt das typische UIP-Muster in der Histologie.

Komplikationen der chirurgischen Lungenbiopsie, wie anhaltende bronchopleurale Fisteln und periope-

ratives Lungenversagen im Rahmen einer akuten Exazerbation der IPF, limitieren den Einsatz dieses Verfahrens (13, 14). Patienten, bei denen bereits eine schwere Einschränkung der Vitalkapazität (< 55 % des Sollwertes) oder der Diffusionskapazität (< 40 % des Sollwertes im Single-Breath-Verfahren) oder eine Langzeitsauerstofftherapie besteht, haben ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko, was eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich macht (13, 14). Die bronchoskopisch ausgeführ- te transbronchiale Zangenbiopsie ist diagnostisch nicht ausreichend. Ob die derzeit in großen Zentren eingesetzte transbronchiale Kryobiopsie ausreichen- des Material bei geringerem Risiko liefern kann, wird derzeit in einer kontrollierten Multicenterstudie untersucht.

Sowohl für die Beurteilung der HR-CTs als auch der Histologie haben Studien zur Interobserver-Varia- bilität gezeigt, dass selbst bei spezialisierten Untersu- chern erhebliche Diskrepanzen in der Befundung auf- treten. So erwiesen sich etwa 10 % der IPF-Patienten in klinischen Studien im Nachhinein als chronische exogen-allergische Alveolitiden (15–19, 26). Die zu- verlässigste Diagnose wird durch die interdisziplinäre

Typ-II-Alveolarepithelzelle

Proteinoxidation Stress im

endoplasmatischen Retikulum oxidativer Stress durch fehlgefaltete Proteine und

Mitochondrien

Apoptose der Alveolarepithelzellen und kompensatorische Hyperplasie

Integrine/TGF-β WISP-1 u.a. PGE-2

oxidativer Stress

Epithel-Mesenchym-Transition – Fibroblasten-Proliferation

zirkulierende

Fibrozyten Umbau und Fibrose des Lungenparechyms Virusinfektionen

exogene Noxen/

oxidativer Stress

falsch gefaltete Proteine

Telomeren- verkürzung Telomerase-

Mutationen SP-C- oder SP-A-

Mutationen GRAFIK 2

Pathogenese der idiopathischen pulmonalen Fibrose

SP-C/-A, Surfactantprotein-C/-A; TGF-beta, „transforming growth factor beta“; WISP, „win- gless/int-1 (Wnt)-induced secreted protein-1“; PGE-2, Prostaglandin E2;

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Diskussion aller Befunde in einer gemeinsamen Kon- ferenz von Pneumologen, Radiologen und Pathologen erzielt, wenngleich auch hier in etwa 10 % der Fälle die abschließende Diagnose „nicht klassifizierbare Fi- brose“ lautet (4, 5, 15, 20).

Grafik 3 fasst den Diagnosealgorithmus bei klini- schem Verdacht auf eine Lungenfibrose zusammen.

Angesichts der Komplexität der Diagnose und der prognostischen Konsequenzen sollten Patienten zur Erstdiagnose in einem Zentrum oder bei einem Lun- genfacharzt mit Expertise auf dem Gebiet der interstitiellen Lungenerkrankungen vorgestellt werden.

Pharmakologische Therapie

Die Behandlungskonzepte für IPF-Patienten haben in den vergangenen 15 Jahren einen grundsätzlichen Wan- del erfahren. Der ursprüngliche Einsatz der antient- zündlichen Therapie mit Prednisolon und Azathioprin beruhte auf der Annahme, dass eine chronische Entzün- dung der Alveolen (Alveolitis) die Fibrose auslöst und befördert. Diese „Alveolitis-Hypothese“ erwies sich jedoch für die IPF als Irrweg, und die entsprechende The- rapie war nicht nur unwirksam, sondern sogar poten- ziell gefährlich, wie die vor kurzem publizierte PAN- THER-Studie gezeigt hat (21). In dieser doppelblinden, randomisierten Studie waren IPF-Patienten mit der Kombination aus Prednisolon, Azathioprin und N-Acteylcystein (sogenannte Triple-Therapie) behandelt und mit einer entsprechenden Placebogruppe ver- glichen worden. Bereits nach einer mittleren Verlaufs- dauer von 32 Wochen zeigte sich eine signifikante Übersterblichkeit im Verum-Arm, so dass die Studie abgebrochen werden musste (21). Die früher häufig eingesetzte „Triple-Therapie“ kommt deshalb für Pa- tienten mit gesicherter IPF nicht mehr in Betracht (21–23). Von klinischer Bedeutung ist allerdings, dass es neben der IPF zahlreiche Formen anderer fibrosie- render interstitieller Lungenerkrankungen gibt, bei denen entzündliche Krankheitsmechanismen eine promi- nente Rolle spielen, so dass antientzündliche und im- munsuppressive Medikamente einschließlich der oben genannten Triple-Therapie wirksame Behandlungen darstellen (22, 23). Dementsprechend ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung der idiopathischen Lun- genfibrose von anderen Krankheitsformen vor Einlei- tung einer Therapie von entscheidender Bedeutung.

Basierend auf den neuen Erkenntnissen zur Pathoge- nese der IPF und den negativen Erfahrungen mit an- tientzündlicher Therapie wurden antifibrotische Be- handlungsoptionen entwickelt. Zahlreiche Medikamen- te mit antifibrotischer Wirkkomponente erwiesen sich allerdings in klinischen Phase-2- und Phase-3-Thera- piestudien als unwirksam (Interferon-gamma-1b, En- dothelin-Rezeptor-Antagonisten, TNF-alpha-Antago- nisten, PDGF-Inhibitoren) oder sogar schädlich (Anti- koagulanzien) (24–30). Eine Ausnahme hiervon ist Pir- fenidon, ein oral verfügbares Pyridon-Derivat, das in vitro und in vivo antifibrotische, antientzündliche und antioxidative Effekte aufweist, ohne dass bisher ein spezifischer Wirkmechanismus nachgewiesen worden wäre. Bei IPF-Patienten wurde Pirfenidon erstmals im Rahmen einer offenen Beobachtungsstudie im Jahr 1999 eingesetzt, der Therapieeffekt konnte aber bei fehlender Kontrollgruppe nicht sicher bewertet werden (31). Es folgten japanische Phase-2- und Phase-3-Stu- dien, die positive Effekte auf die Lungenfunktion und das progressionsfreie Überleben zeigten und im Jahr 2008 zur Zulassung von Pirfenidon in Japan führten (32, 33). Mit gleicher Zielsetzung wurden in Nordame- rika, Australien und Europa zwei parallele, ähnlich konzipierte Phase-3-Studien (CAPACITY-1 und CA- PACITY-2) zur Therapie der IPF mit Pirfenidon durch- geführt (34).

Abbildung 1: Typisches UIP-Muster im HR-CT; HR-CT, hochauflösende Dünnschicht-Compu- tertomographie; UIP, „usual interstitial pneumonia“

Abbildung 2: Typische UIP-Muster in der Histologie; UIP, „usual interstitial pneumonia“

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Die Ergebnisse der beiden Studien waren uneinheit- lich hinsichtlich der statistischen Signifikanzen, zeigten jedoch gleichgerichtete Therapieeffekte in den wichtigsten Endpunkten, so dass eine gepoolte Daten- analyse erfolgte (34). Der FVC-Abfall bis Woche 72 in Prozentpunkten des Sollwertes (= primärer Endpunkt) war unter Pirfenidon (2 403 mg/d) mit –8,5 % signifikant geringer als unter Placebo (–11 %) (p = 0,005) (34). 87 Patienten erhielten randomisiert eine geringe- re Pirfenidon-Dosis von 1 197 mg/d und zeigten hier - unter im Vergleich zu Patienten, die die volle Dosis von 2 403 mg/d bekamen, ein intermediäres Anspre- chen hinsichtlich des FVC-Abfalls (34). Unter der vol- len Dosis von 2 403 mg/d fiel die 6-Minuten-Gehstre- cke (6MWD) im Mittel um 24 m geringer ab (Placebo von 345 m auf 239 m versus Pirfenidon von 342 m auf 264 m; p = 0,0009) und das progressionsfreie Überle- ben (PFS) über 72 Wochen war um 26 % verbessert (p = 0,025) (34).

Eine unabhängige Cochrane-Metaanalyse zeigte unter Berücksichtigung der beiden CAPACITY-Studien und der japanischen Phase-3-Studie einen signifikanten Effekt auf das PFS, mit einer relativen Risikoreduktion um 30 % (35). Die beobachtete Gesamtmortalität in den CAPACITY-Studien ergab einen Trend zugunsten von Pirfenidon (Pirfenidon 27/345 versus Placebo 34/347, p = 0,315) (34). Dieser Trend war für die IPF- bedingten Todesfälle noch etwas stärker (18/345 versus 28/347), aber statistisch ebenfalls nicht signifikant (p = 0,117) (34). Eine positive Einschätzung der Wirk- samkeit von Pirfenidon wird durch Studien gestützt, die einen deutlichen Zusammenhang zwischen dem FVC- Abfall und der Mortalität sowie zwischen dem Abfall der 6MWD und der Mortalität belegen (9, 10, 36).

Nicht zu vernachlässigen sind allerdings die Pirfeni- don-Nebenwirkungen, die Übelkeit, Erbrechen und Inappetenz, Schwindel sowie Leberwerterhöhungen und Hautveränderungen bis hin zu schweren phototoxi- schen Reaktionen umfassen (34). Deshalb müssen Pa- tienten unter Pirfenidon-Therapie bei Verlassen der Wohnung routinemäßig Lichtschutzcreme (Faktor 50) im Bereich der sonnenexponierten Haut auftragen (31–34). In der Zulassungsstudie betrug die nebenwir- kungsbedingte Therapieabbruchrate 15 % unter Pirfe- nidon und 9 % unter Placebo (34).

Auf Basis der genannten Studien wurde Pirfenidon im Februar 2011 durch die Europäische Arzneimittel- behörde für die Behandlung der milden und moderaten IPF in der EU zugelassen. Im Gegensatz dazu hatte die US-amerikanische Behörde FDA die Zulassung im Ok- tober 2010 verweigert und weitere Studien gefordert;

eine solche wird derzeit in den USA durchgeführt (AS- CEND-Trial).

Die Deutsche IPF-Leitlinie spricht eine schwach positive Empfehlung zum Einsatz von Pirfenidon bei IPF- Patienten mit milder bis moderater Krankheitsschwere aus (5). Das Prädikat „schwach positive Empfehlung“

bringt noch bestehende Unsicherheiten zum Ausdruck hinsichtlich des Ausmaßes der Wirksamkeit des Medi- kaments, das die Krankheitsprogression verzögert, aber

nicht dauerhaft stoppt, und der möglichen Nebenwir- kungen. Eine kritische Abwägung von Nutzen und Ne- benwirkungen und eine sorgfältige Aufklärung des Pa- tienten ist daher in jedem Einzelfall vor Therapiebeginn erforderlich.

Zahlreiche weitere Therapieansätze werden aktuell in Phase-3-Studien untersucht:

●

die antioxidative Therapie mit hoch dosiertem N-Acetylcystein (NAC), abgeleitet aus Ergebnis- sen der IFIGENIA Studie (37), wird im Rahmen der Placebo-kontrollierten PANTHER-IPF-Studie evaluiert (21, 37)

●

der Multi-Kinase-Inhibitor Nintedanib hatte in einer Phase-2-Studie positive Effekte auf den Abfall des FVC und die Anzahl der akuten Exazerbatio- nen (38)

●

der monoklonale Antikörper gegen Connective Tissue Growth Factor (Anti-CTGF) zeigte in einer Pilotstudie günstige Effekte auf Lungenfunk- tion und HRCT (39).

Komorbiditäten

Neben der gezielten antifibrotischen Therapie der Grunderkrankung spielt auch die Behandlung von Ko- morbiditäten eine wichtige Rolle. So kann die Be- handlung einer schweren pulmonalen Hypertonie oder eines Schlaf-Apnoe-Syndroms den Zustand des Pa- tienten im Einzelfall bessern (e5–e9). Für die Behand- lung der pulmonalen Hypertonie sollten strenge Indi- kationskriterien gelten und der individuelle Nachweis

Verdacht auf Lungenfibrose

Nachweis einer Ursache der interstitiellen Lungenerkrankung

HR-CT UIP

IPF

UIP-Muster nicht sicher oder unvereinbar mit UIP-Muster chirurgische

Lungenbiospie

keine UIP JA

UIP

wahrscheinliche/mögliche UIP nichtklassifizierbare Fibrose MDD

IPF/keine IPF keine IPF

NEIN GRAFIK 3

Diagnosealgorithmus der IPF (4, 5)

HR-CT, hochauflösende Dünnschicht-Computertomographie; UIP, „usual interstitial pneumonia“;

MDD, multidisziplinäre Diskussion; IPF, idiopathische pulmonale Lungenfibrose

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eines Therapieansprechens angestrebt werden (40).

Mit einer zusätzlich bestehenden, behandlungsbedürf- tigen Störung der linksventrikulären Funktion muss bei circa 25 % der IPF-Patienten gerechnet werden (e10). Bei bis zu 80 % der IPF Patienten wird ein gas- troösophagealer Reflux (GER) beobachtet und als Trigger für die Krankheitsprogression sowie für akute Exazerbationen diskutiert (e11, e12). Daher sollte GER bei IPF-Patienten konsequent behandelt werden (4, 5). Eine behandlungsbedürftige, reaktive Depressi- on wird bei IPF-Patienten gehäuft beobachtet (e13). In fortgeschrittenen Krankheitsstadien ohne Transplanta- tionsperspektive sollten rechtzeitig eine palliativmedi- zinische Versorgung eingeleitet und Lebensende-Sze- narien mit Patienten und Angehörigen besprochen werden (5).

Nichtpharmakologische Therapie

Die einzige bisher bekannte Therapie der IPF, die eine Chance auf ein langfristiges Überleben bietet, ist die Lungentransplantation (4, 5). Sie kommt allerdings nur für einen kleinen Teil der Patienten in Betracht, einer- seits wegen des hohen Altersgipfels der IPF und ande- rerseits wegen der häufigen Komorbiditäten. IPF-Pa- tienten unter 65 Jahre und ohne Kontraindikationen sollten in einem Lungentransplantationszentrum vorgestellt werden, spätesten bei einer Ruhehypoxämie

≤ 55 mm Hg oder bei Entsättigung unter Belastung (SpO₂ < 89 % im 6MWT) oder bei Krankheitsprogres- sion (zum Beispiel FVC-Verlust > 10 % in 6 Monaten) (4, 5). Weitere Maßnahmen umfassen die Langzeit - sauerstofftherapie bei Nachweis einer Hypoxämie

≤ 55 mm Hg in Ruhe und die pulmonale Rehabilitation (4, 5, e14, e15).

Interessenkonflikt

Prof. Behr wurde honoriert für Beratertätigkeiten von den Firmen Actelion, Bayer, Boehringer, Intermune, GSK, Novartis, Roche und Zambon. Kongressge- bühren und Reisekosten wurden für ihn erstattet von den Firmen Boehringer, Actelion und Intermune, Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Actelion, Bayer, Boehringer, Intermune und Zambon.

Manuskriptdaten

eingereicht: 29. 4. 2013, revidierte Fassung angenommen: 10. 10. 2013

LITERATUR

1. Behr J, Costabel U: Interstitial lung diseases—historical develop- ment, current status, future prospects. Pneumologie 2010; 64:

573–6.

2. American Thoracic Society, European Respiratory Society: Interna- tional multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:

277–304.

3. American Thoracic Society, European Respiratory Society: Idiopa- thic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:

646–64.

4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, et al.: ATS/

ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An offi- cial ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:

evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824.

5. Behr J, Günther A, Ammenwerth W, et al.: S2K-Leitlinie zur Diag- nostik und Therapie der idiopathischen Lungenfibrose. Pneumologie 2013: 67: 81–111.

6. Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al.: High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27: 136–42.

7. Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, Esser D: Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev 2012; 21: 126, 355–61.

8. Zappala CJ, Latsi PI, Nicholson AG, et al.: Marginal decline in forced vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: 830–6.

9. du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al.: Ascertainment of individual risk of mortality for patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 459–66.

10. du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al.: Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1382–9.

11. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al.; Idiopathic Pulmonary Fi- brosis Clinical Research Network Investigators: Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;

176: 636–43.

12. Ohshimo S, Bonella F, Cui A, Beume M, Kohno N, Guzman J, Costa- bel U: Significance of bronchoalveolar lavage for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009;

179: 1043–7.

13. Sakamoto S, Homma S, Mun M, Fujii T, Kurosaki A, Yoshimura K:

Acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonia following lung surgery in 3 of 68 consecutive patients: a retrospective study.

Intern Med 2011; 50: 77–85.

14. Bando M, Ohno S, Hosono T, et al.: Risk of acute exacerbation after video-assisted thoracoscopic lung biopsy for interstitial lung dis - ease. J Bronchology Interv Pulmonol 2009; 16: 229–35.

15. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, et al.: Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 193–6.

16. Nicholson AG, Fulford LG, Colby TV, du Bois RM, Hansell DM, Wells AU: The relationship between individual histologic features and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 173–7.

KERNAUSSAGEN

●

Die IPF ist eine seltene Erkrankung, tritt aber gehäuft in der älteren Erwachse- nenbevölkerung auf.

●

Die Prognose der IPF ist mit einem medianen Überleben von 3–4 Jahren schlechter als die vieler Krebserkrankungen, lediglich Lungen- und Pankreas- krebs haben noch eine schlechtere 5-Jahres-Überlebensrate von unter 20 %.

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Klinisch besteht Dyspnoe und auskultatorisch eine Sklerosiphonie über den basalen Lungenabschnitten, die immer eine weitere Abklärung erfordert.

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Die Diagnosestellung erfordert den radiologischen (HR-CT) oder histologischen Nachweis eines UIP-Musters sowie den Ausschluss bekannter Ursa- chen einer Lungenfibrose.

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Die Wirksamkeit der Pharmakotherapie mit Pirfenidon auf die IPF ist unzurei- chend, eine Verzögerung der Krankheitsprogression um circa 30 % ist allerdings möglich und sinnvoll. Die Wirksamkeit von N-Acetylcystein und Ninteda- nib kann noch nicht abschließend beurteilt werden, liegt wahrscheinlich aber in einer vergleichbaren Größenordnung.

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Wichtige nicht-pharmakologische Therapieansätze der IPF umfassen insbe- sondere die Langzeitsauertsofftherapie, die pulmonale Rehabilitation und die Lungentransplantation.

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17. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, et al.: Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications.

Thorax 2003; 58: 143–8.

18. Aziz ZA, Wells AU, Hansell DM, et al.: HRCT diagnosis of diffuse parenchymal lung disease: inter-observer variation. Thorax 2004; 59: 506–11.

19. Thomeer M, Demedts M, Behr J, et al.: Idiopathic Pulmonary Fi- brosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual (IFIGENIA) study group. Multidisciplinary interobserver agree- ment in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Re- spir J 2008; 31: 585–91.

20. du Bois RM: An earlier and more confident diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2012; 21: 141–6.

21. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network:

Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 1968–77.

22. Behr J, Costabel U, Worth H: Comments of the DGP on the press release dated 21.10.2011 of the National Heart, Lung and Blood Institute about the PANTHER Study on IPF patients. Pneu- mologie 2011; 65: 724–5.

23. Wells AU, Behr J, Costabel U, Cottin V, Poletti V: Triple therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: an alarming press release. Eur Respir J 2012; 39: 805–6.

24. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Schwartz DA, King TE: Idiopathic Pulmonary Fibrosis Study Group. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350:

125–33.

25. King TE Jr, Albera C, Bradford WZ, et al.: INSPIRE Study Group.

Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: 222–8.

26. King TE Jr, Behr J, Brown KK, et al.: BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 75–81.

27. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al.: BUILD-3: A Randomized, Controlled Trial of Bosentan in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 92–9.

28. Raghu G, Brown KK, Costabel U, et al.: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with etanercept: an exploratory, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 948–55.

29. Daniels CE, Lasky JA, Limper AH, Mieras K, Gabor E, Schroeder DR: Imatinib-IPF Study Investigators. Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis: randomized placebo-controlled trial results. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 604–10.

30. Noth I, Anstrom SB, de Andrade J, Flaherty KR, Glazer C, Kaner RJ, Olman MA and the Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (IPFnet): A Placebo-Controlled Randomized Trial of Warfarin in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 88–95.

31. Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, Mageto Y: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label Phase II study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1061–9.

32. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al.: Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040–7.

33. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al.: Pirfenidone Clinical Study Group in Japan. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: 821–9.

34. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al.: CAPACITY Study Group.

Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPA- CITY): two randomised trials. Lancet. 2011; 377: 1760–9.

35. Spagnolo P, Del Giovane C, Luppi F, Cerri S, Balduzzi S, Wlaters EH, et al.: Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis.

Cochrane Database Syst Rev, 2010; 9: CD003134.

36. du Bois RM, Weycker D, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kar- tashov A, et al.: Six-minute-walk test in idiopathic pulmonary fibrosis: test validation and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1231–7.

37. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, et al.: IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353:

2229–42.

38. Richeldi L, Costabel U, Selman M, Kim DS, Hansell DM, Nichol- son AG, et al.: Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. New Engl J Med 2011; 365: 1079–87.

39. Raghu G, Scholand MB, de Andrade J, et al.: Phase 2 Trial of FG-3019, Anti-CTGF Monoclonal Antibody in Idiopathic Pulmo- nary Fibrosis: Preliminary Safety and Efficacy Results. ATS-Con- gress, September 3rd, 2012.

40. Hoeper MM, Andreas S, Bastian A, et al.: German Society of Cardiology (DGK), the German Society of Respiratory Medicine (DGP) and the German Society of Pediatric Cardiology (DGPK).

Pulmonary hypertension due to chronic lung disease: updated recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011.

Int J Cardiol 2011; 152: 45–53.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Jürgen Behr Medizinische Klinik und Poliklinik V Asklepios Fachkliniken München-Gauting Comprehensive-Pneumology-Center

Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung Marchioninistraße 15

81377 München

juergen.behr@med.uni-muenchen.de

Zitierweise

Behr J: The diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51–52): 875–81. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0875

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit5113

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(8)

ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapiemöglichkeiten bei idiopathischer Lungenfibrose

Jürgen Behr

e9. Mermigkis C, Bouloukaki I, Antoniou KM, Mermigkis D, Psathakis K, Giannarakis I, et al.: CPAP therapy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and obstructive sleep apnea: does it offer a better quality of life and sleep? Sleep Breath 2013. [Epub ahead of print]

e10. Nathan SD, Basavaraj A, Reichner C, et al.: Prevalence and im- pact of coronary artery disease in idiopathic pulmonary fibrosis.

Respir Med 2010; 104: 1035–41.

e11. Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al.: High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27: 136–42.

e12. Lee JS, Ryu JH, Elicker BM, Lydell CP, Jones KD, Wolters PJ, et al.: Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Re- spir Crit Care Med 2011; 184: 1390–4.

e13. Ryerson CJ, Arean PA, Berkeley J, Carrieri-Kohlman VL, Pantilat SZ, Landefeld CS, et al.: Depression is a common and chronic co- morbidity in patients with interstitial lung disease. Respirology 2012; 17: 525–32.

e14. Huppmann P, Sczepanski B, Boensch M, Winterkamp S, Schön- heit-Kenn U, Neurohr C, et al.: Effects of inpatient pulmonary rehabilitation in patients with interstitial lung disease. Eur Respir J 2013; 42: 444–53.

e15. Kenn K, Gloeckl R, Behr J: Pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis—a review. Respiration 2013;

86: 89–99.

eLITERATUR

e1. Vancheri C, Failla M, Crimi N, Raghu G: Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J 2010; 35: 496–504.

e2. Seibold MA, Wise AL, Speer MC, Steele MP, Brown KK, Loyd JE, et al.: A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 364: 1503–12.

e3. Seibold MA, Smith RW, Urbanek C, Groshong SD, Cosgrove GP, Brown KK, et al.: The idiopathic pulmonary fibrosis honeycomb cyst contains a mucociliary pseudostratified epithelium. PLoS ONE 8(3): e58658. doi:10.1371.

e4. Bettencourt PE, Del Bono EA, Spiegelman D, Hertzmark E, Murphy RL: Clinical utility of chest auscultation in common pulmonary diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1291–7.

e5. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al.: Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 895–900.

e6. Madden BP, AllenbyM, Loke T, et al.: A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44: 372–6.

e7. Collard HR, Anstrom KJ, SchwarzMI, et al.: Sildenafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131:

897–9.

e8. Han MK, Bach DS, Hagan PG, Yow E, Flaherty KR, Toews GB, An- strom KJ, Martinez FJ: IPFnet Investigators. Sildenafil preserves exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and right-sided ventricular dysfunction. Chest 2013; 143:

1699–708.