DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Eine oft verkannte Nebenwirkung der Arzneitherapie Durch eine antikörperbe- dingte Zerstörung von Ery- throzyten als Folge einer Überempfindlichkeit ge- gen Arzneimittel kann es zu einer spezifischen An- ämie kommen. Neue Er- kenntnisse über die Rolle von metabolitspezifischen Antikörpern und deren im- munologischer Nachweis ermöglichen eine bessere Diagnostik und Verhütung von Komplikationen.
U
nter den mehr als 5000 Berichten über uner- wünschte Arzneimittel- nebenwirkungen, die 1984 an die Arzneimit- telkommission der deutschen Ärzte- schaft gemeldet wurden, waren hä- matologische Zwischenfälle mit 7,3 Prozent relativ selten. 81mal handel- te es sich um Agranulozytosen, 26mal um Panzytopenien (1). Über arzneimittelbedingte immunhämoly- tische Anämien (AIA) finden sich keine Angaben, obwohl erst in jüng- ster Zeit zwei Substanzen vom Markt zurückgezogen wurden, bei deren breiterer Anwendung uner- wartet häufig schwere Hämolysen beobachtet worden waren: Cianida- nol (Catergen®) und Nomifensin (Alival®, Psyton®). Es ist der Zweck unserer Mitteilung, auf diese schwerwiegende, aber oft verkannte Komplikation der Arzneitherapie hinzuweisen und neue diagnostische Wege aufzuzeigen.1. Häufigkeit, Prädisposition
Genaue Angaben zur Inzidenz der AIA lassen sich nicht machen.
Sie gilt allgemein als äußerst selten.
Diese Ansicht trifft sehr wahrschein- lich nicht zu. Nach unseren Erfah- rungen werden viele Fälle mit AIA
übersehen oder als unklare Anämie fehlgedeutet. Dies entspricht auch der Meinung anderer Autoren (2).
Wir selbst haben in den letzten fünf Jahren mehr als 70 Fälle mit AIA si- chern können. Legt man unsere Zahlen für 1984/85 zugrunde, so ent- fielen auf etwa 300 neu festgestellte Patienten mit autoimmunhämolyti- scher Anämie 30 Fälle mit arznei- mittelbedingter Immunhämolyse, entsprechend etwa 10 Prozent. Die Bevorzugung eines bestimmten Ge- schlechts ist offenbar abhängig von dem verursachenden Medikament.
Bei Nomifensin-bedingten AIA überwiegen mit 10:1 Frauen (3), während bei Cianidanol-bedingter AIA Männer vorherrschen. Geneti- sche und rassische Prädispositionen sind bisher nicht bekannt.
2. Pathogenese
Pathogenetisch werden drei Me- chanismen der AIA unterschieden, denen sich ohne scharfe Abgrenzung die folgenden klinischen Verlaufs- formen zuordnen lassen: Der Medi- kamentenadsorptionstyp, der Im- munkomplextyp und der Autoim- muntyp.
Medikamenten- adsorptionstyp
Das bekannteste Beispiel für den Medikamentenadsorptionstyp ist die durch Penicillin ausgelöste AIA. Bei diesem Typ wird das Me- dikament in Abhängigkeit von der zugeführten Dosis an die Erythrozy- ten adsorbiert. Durch die Reaktion des adsorbierten, als Antigen wir- kenden Medikaments mit zirkulie- renden medikamentenspezifischen
Antikörpern werden die Ery- throzyten sekundär geschädigt. Die Hämolyse ist dosisabhängig und kommt nur bei längerer, sehr hoch dosierter parenteraler Zufuhr zu- stande (zum Beispiel 10 Millionen Einheiten Penicillin pro Tag). Auf den autologen Erythrozyten lassen sich stets IgG-Antikörper, selten Fragmente der dritten Komplement- komponente (C3d) nachweisen. Die Hämolyse der sensibilisierten Ery- throzyten erfolgt vorwiegend extra- vasal ohne oder mit nur geringer
Komplementaktivierung.
Immunkomplextyp
Der Immunkomplextyp ist da- durch gekennzeichnet, daß ein Me- dikament (oder eines seiner Meta- boliten) zusammen mit Bestandtei- len der Erythrozytenmembran das Antigen bilden, an das sich Antikör- per nach entsprechender Immunisie- rung binden und zu einer meist schlagartig auftretenden Komple- mentaktivierung führen. Obwohl bis heute der molekulare Mechanismus der Hämolyse nicht geklärt ist, so sprechen doch neuere Befunde für eine Antikörperbindung mit ih- ren spezifischen Bindungsstellen (F(ab) 2-Teil) und gegen eine durch den Fc-Teil vermittelte Anlagerung von im Plasma präformierten Medi- kament-Protein-Komplexen.
Der Immunkomplextyp ist do- sisunabhängig, so daß bereits klein- ste Mengen eines Medikaments (et- wa eine therapeutische Einzeldosis) zu einem akuten Hämolysesyndrom
Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin (Leiter: Professor Dr. med. Christian Mueller-Eckhardt) der Justus-Liebig-Universität Gießen
Immunhämolytische Anämien
durch Medikamente
Christian Mueller-Eckhardt und Abdulgabar Salama
A-270 (46) Dt. Ärztebl. 84, Heft 6, 4. Februar 1987
Anlaß geben können. Die Schwere und Akuität der Immunhämolyse läßt sich nach neuesten Ergebnissen von Salama et al. (4) am ehesten durch eine unterschiedliche Vertei- lung des „membrane attack"-Kom- plexes C5b-9 des Komplementsy- stems auf den Erythrozyten als Fol- ge der niedrig affinen Antikörper er- klären. Dementsprechend finden sich an den autologen Erythrozyten praktisch immer C3d-Globuline als Ausdruck der Komplementaktivie- rung, aber nur selten IgG- oder IgM- Globuline
Auto immuntyp
Der Autoimmuntyp wurde erst- mals im Zusammenhang mit Alpha- methyldopa beschrieben (2). Nach längerer Einnahme großer Dosen dieses Medikaments kommt es in ei- nem hohen Prozentsatz zu einem po- sitiven, durch IgG-Antikörper ver- ursachten Antiglobulintest und bei einzelnen Patienten zu einer manife- sten immunhämolytischen Anämie.
Im Unterschied zu den vorgenann- ten Reaktionstypen sind die von die- sen Patienten gebildeten Autoanti- körper direkt, also ohne Anwesen- heit des Medikaments, mit Erythro- zyten wirksam. Serologisch lassen sich diese Formen nicht sicher von der idiopathischen autoimmunhä- molytischen Anämie vom Wärmetyp unterscheiden. Lediglich die Koinzi- denz mit der Einnahme eines ver- dächtigen Medikaments und die spontane Rückbildung nach dessen Absetzen deuten auf die medika- mentenbedingte Autoimmungenese hin.
3. Krankheitsverlauf
Das klinische Bild ist in typi- schen Fällen charakterisiert durch ein hämolytisches Syndrom. Der Be- ginn ist bei dem Medikamentenad- sorptions- und dem Autoimmuntyp meistens allmählich, bei dem Im- munkomplextyp akut bis perakut.
Hieraus sind jedoch keine Rück- schlüsse auf den Pathomechanismus zulässig, da sowohl Mischformen (Immunkomplex- und Autoimmun-
womeenummagramommem
Selten ist die arzneimit- telbedingte immun- hämolytische Anämie mit einer Thrombozyto- penie und Blutungsnei- gung vergesellschaftet.
typ beim selben Patienten) als auch Ausnahmen (zum Beispiel akute in- travaskuläre Hämolyse unter Peni- cillintherapie) vorkommen (2).
Nach unseren Erfahrungen hat sich in den letzten Jahren der Krank- heitsverlauf und auch der Anteil der verursachenden Medikamente grundlegend gewandelt. Während vor etwa zehn Jahren die schlei- chend beginnenden, mehr chroni- schen Verläufe durch Penicillin und Alphamethyldopa vorherrschten, stehen heute akute Krankheitsbilder vom Immunkomplextyp im Vorder- grund.
Abgesehen von der progredien- ten Anämie und einem oft festzu- stellenden leichten Ikterus ist der klinische Status regelrecht. Die Milz ist nur gelegentlich bei chronischen Verlaufsformen vergrößert. Bei der akuten Hämolyse vom Immunkom- plextyp ist eine transitorische, bis zur Dialysepflichtigkeit führende Niereninsuffizienz häufig. Unter den kürzlich von uns publizierten 19 Fäl- len mit Nomifensin-bedingter AIA (3) wiesen mindestens sieben Zei- chen einer Nierenfunktionsstörung auf, vier benötigten eine temporäre Dialyse. Die Niereninsuffizienz ist nach allen bisher verfügbaren Infor- mationen fast immer reversibel, über Langzeitschäden ist bisher nichts bekannt.
Die Laborwerte zeigen die typi- schen, je nach Verlaufsform mehr oder weniger veränderten Hämoly- separameter (Hämoglobin- und Ery- throzytenabfall bei normalem MCHB , Hämoglobinämie und -urie, Anstieg des indirekten Bilirubins und der LDH, Abfall des Serumhap- toglobins , mäßige Retikulozytose), die von Fall zu Fall außerordentlich variabel sein können. Selten ist die AIA mit einer Thrombozytopenie und Blutungsneigung vergesellschaf- tet. Diese kann durch gleichfalls vor- kommende medikamentenspezifi-
sche thrombozytäre Antikörper (ei- gene Beobachtung), durch eine posttransfusionelle Purpura (eigene Beobachtung, 5) oder durch eine Verbrauchskoagulopathie bedingt sein. Die Prognose ist trotz des oft dramatischen Krankheitsbildes nicht ungünstig. Über Todesfälle ist nur vereinzelt berichtet worden (6).
4. Fehlerhafte Diagnose und
Differentialdiagnose
Trotz des scheinbar typischen Krankheitsbildes wird nach unserer Erfahrung die klinische Diagnose oft verfehlt, weil eine AIA im Gefolge praktisch aller Grundkrankheiten auftreten kann, derentwegen die auslösenden Medikamente verab- reicht wurden. Dadurch können die auf eine Hämolyse hinweisenden Symptome leicht übersehen und die resultierende Anämie fehlinterpre- tiert werden. Als Beispiel sei ein 70jähriger Patient mit einer seit 1966 bekannten, therapiebedürftigen en- dogenen Depression erwähnt, der wegen eines rechtsseitigen Nieren- beckenkarzinoms im Juni 1984 nephrektomiert wurde. Am 7. Au- gust 1984 kam es zu einem akuten Kollapszustand mit Fieber und Rük- kenschmerzen. Wegen zunehmen- der Oligurie und Anurie wurde der Patient vom 13. bis 20. August 1984 dialysiert, bis die Nierenfunktion wieder in Gang kam. Als Ursache des klinisch angenommenen „präre- nalen Nierenversagens bei Kreislau- finsuffizienz" wurde erst anläßlich der zur Vorbereitung von Bluttrans- fusionen durchgeführten serologi- schen Untersuchung ein Alival®-be- dingter Antikörper als Ursache des Kollapssyndroms mit intravasaler Hämolyse nachgewiesen.
Oft ist auch die Medikamenten- anamnese unzureichend. Es werden zwar die ad hoc eingenommenen Medikamente dokumentiert, aber versäumt, nach den früher und vor allem den vor dem akuten Ereignis verabreichten Medikamenten zu fra- gen. So bestanden bei einer 54jähri- gen Patientin seit Jahren eine essen- tielle Hypertonie, Übergewichtig- keit und eine koronare Herzkrank- A-272 (48) Dt. Ärztebl. 84, Heft 6, 4. Februar 1987
heit, derentwegen sie mit Mode- nol®, Adalat® und Tranxilium® be- handelt wurde. Am 20. Mai 1983 wurde sie wegen starker Kopf- und Rückenschmerzen und „rotem Urin" eingewiesen. Laborwerte: Hb 12,4 g%, LDH 694 IE/ml, HBDH 326 IE/ml, Bilirubin (gesamt) 1,4 mg%. Im Urinsediment 250 Ery- throzyten/µl. Entlassung nach sie- ben Tagen mit der Diagnose „passa- gere Makrohämaturie bei linksseiti- ger Nierenzyste".
Am nächsten Tag wurde sie vom Hausarzt wegen pektanginöser Be- schwerden mit je einer Ampulle Temgesic® und Buscopan comp.®
behandelt, mußte aber wenige Stun- den später erneut wegen Rücken- schmerzen, Erbrechen, Kaltschwei- ßigkeit und Schocksymptomatik sta- tionär aufgenommen werden. Dia- gnose: Herzinsuffizienz, Angina pectoris bei koronarer Herzkrank- heit, unklare Hämolyse. Im Blutbild Hb 10,8 g%, aber Erythrozyten und Hämatokrit wegen starker Hämoly- se nicht zu bestimmen.
Die Patientin entwickelte eine komplette Anurie und kam zehn Stunden später aus nicht hämolyse- bedingten Gründen ad exitum. Erst nach Rücksprache mit den Angehö- rigen ließ sich die Einnahme einer Tablette Modenol® eruieren, gegen deren Bestandteil Butizid die Pa- tientin serologisch eindeutig identifi- zierbare Antikörper gebildet hatte.
Ein geläufiger Fehler ist auch die Fehlbeurteilung des (meist von Automaten ermittelten) zu hohen Hämoglobinwerts im Blut, der die Gesamtkonzentration, aber nicht das freie Plasmahämoglobin aus- weist (cave: Diskrepanz zwischen Hb und Erythrozytenzahl bzw. Hä- matokrit!).
Die wichtigste differentialdia- gnostische Überlegung ist bereits er- folgt, wenn der behandelnde Arzt überhaupt an die Möglichkeit einer arzneimittelbedingten Immunhämo- lyse denkt. Ihre sichere Unterschei- dung von anderen, durch Auto- oder Alloantikörper verursachten im- munhämolytischen Syndromen ist nur serologisch möglich. Alle ande- ren hämolytischen Erkrankungen sind durch entsprechende Zusatzun- tersuchungen auszuschließen.
5. Immunhämato- logische Befunde
Grundsätzlich muß das ganze Spektrum an Erythrozytenantikör- pern erfaßt werden. Auf methodi- sche Einzelheiten können wir nicht eingehen. Für die AIA ist typisch, daß sich auf den autologen Erythro- zyten mit Hilfe des direkten Antiglo- bulintests entweder nur C3d- und/
oder IgG-Beladung feststellen läßt.
Zellgebundene IgM-Antikörper werden nur mit Radioimmunverfah- ren sicher erkannt (7).
Im Absprengungsversuch (Elu- tion) reagieren medikamentenspezi- fische Antikörper nur in Anwesen- heit des Medikaments mit Test- erythrozyten, während Autoantikör- per auch ohne Medikament wirksam sind. Im Serum lassen sich meist noch nach Wochen bis Monaten me- dikamentenspezifische Antikörper durch Agglutinations-, Hämolyse- und Antiglobulinverfahren nachwei- sen, die zu annähernd gleichen Tei- len zur Klasse der IgG- und IgM- Globuline gehören (3).
Neueste Erkenntnisse deuten darauf hin, daß medikamentenindu- zierte Autoantikörper gegen Ery- throzyten viel häufiger sind, als bis- her angenommen wurde und beim selben Patienten zusammen mit me- dikamentenspezifischen Antikör- pern vorkommen können, wie wir dies bei drei Fällen mit Nomifensin- und einem Fall mit Cianidanol-be- dingter AIA beobachten konnten.
Von Habibi (8) wurde dies kürzlich auch für Latamoxef, Glafenine und Teniposide, von Squires et al. (9) für Tolmetin beschrieben.
Eine entscheidende Erkenntnis der jüngsten Zeit ist die von Salama et al. (3, 7) erstmals gemachte Beob- achtung, daß sich wahrscheinlich die Mehrzahl aller durch Medikamente induzierten Antikörper gar nicht ge- gen die Originalsubstanz, sondern gegen die daraus entstandenen Me- taboliten richten. Dadurch wird die bis vor kurzem niedrige Trefferquo- te serologischer Nachweisversuche zum Teil erklärbar. Durch Verwen- dung von Ex-vivo-Antigenen (Urin- oder Serumproben von Probanden nach Einnahme therapeutischer Do- sen der Medikamente) ist heute die
Möglichkeit gegeben, derartige me- tabolitspezifische Antikörper relativ sicher zu erfassen. Ganz analoge Verhältnisse bestehen bei arzneimit- telbedingten Thrombozytopenien (10). Die konsequente Anwendung solcher Verfahren hat bereits jetzt die diagnostischen Möglichkeiten entscheidend bereichert und läßt Aufschlüsse zur komplexen Patho- genese arzneimittelinduzierter Hä- mozytopenien erwarten.
Literatur
1. Mathias, B.: Arzneimittelsicherheit — Bei- trag der Ärzte im Jahr 1984. Dtsch. Ärz- tebl. 44 (1985) 3275
2. Petz, L. D.; Garratty, G.: Acquired immu- ne hemolytic anemias. Churchill Living- stone, New York (1980) 267-304
3. Salama, A.; Mueller-Eckhardt, C.: The role of metabolite-specific antibodies in no- mifensine-dependent immune hemolytic anemia. N. Engl. J. Med. 313 (1985) 469-474
4. Salama, A.; Mueller-Eckhardt, C.;
Boschek, B.; Bhakdi, S.: Haemolytic „effi- ciency" of C5b-9 complexes in drug-induc- ed immune haemolysis: Role of cellular C5b-9 distribution. Br. J. Haematol. (im Druck)
5. Mueller-Eckhardt, C.; Allolio, B.; Salama, A.; Kiefel, V.: Nomifensin-dependent im- mune hemolytic anemia and posttransfu- sion purpura. Transfusion (Philadelphia) (im Druck)
6. Sokol, R. J.; Hewitt, S.; Booker, D. J.;
Stamps, R.; Taylor, M.: Fatal immune hae- molysis associated with nomifensine. Br.
Med. J. 291 (1985) 311-312
7. Salama, A.; Mueller-Eckhardt, C.; Kissel, K.; Pralle, H.; Seeger, W.: Ex vivo antigen preparation for the serological detection of drug-dependent antibodies in immune hae- inolytic anaemias. Br. J. Haematol. 58 (1984) 525-531
8. Habibi, B.: Drug induced red blood cell au- toantibodies co-developed with drug specific antibodies causing haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 61 (1985) 139-143
9. Squires, J. E.; Mintz, P. D.; Clark, S.: Tol- metin-induced hemolysis. Transfusion 25 (1985) 410-413
10. Kiefel, V.; Santoso, S.; Schmidt, S.; Sala- ma, A.; Mueller-Eckhardt, C.: Metabolite- specific (IgG) and drug specific antibodies (IgG, IgM) in two cases of trimethoprim- sulfamethoxazole-induced immune throm- bocytopenia. Transfusion (Philadelphia) (im Druck)
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med.
Christian Mueller-Eckhardt Institut für Klinische
Immunologie und Transfusions- medizin der Universität Gießen Langhansstraße 7, 6300 Gießen Dt. Ärztebl. 84, Heft 6, 4. Februar 1987 (49) A-273
