Der Skelettmuskelindex im Vergleich zum Body-Mass-Index als Prädiktor für Morbidität und Mortalität nach radikaler Zystektomie beim Urothelkarzinom der Harnblase

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Aus der Klinik für Urologie und urologische Onkologie der Medizinischen Hochschule Hannover

Der Skelettmuskelindex im Vergleich zum Body-Mass- Index als Prädiktor für Morbidität und Mortalität nach radikaler Zystektomie beim Urothelkarzinom der Harnblase

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von

Max Clemens Jansen aus Solingen

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2 Angenommen vom Senat am 29.01.2021

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. med. Michael P. Manns Betreuer/in der Arbeit: Prof. Dr. med. Hossein Tezval

1. Referent/in: Prof. Dr. med. Michael Winkler 2. Referent/in: PD Dr. med. Philipp Ivanyi

Tag der mündlichen Prüfung: 29.01.2021

Prüfungsausschuss

Vorsitz: Prof. Dr. med. Constantin von Kaisenberg 1. Prüfer/in: Prof.‘in Dr. med. Anette Melk

2. Prüfer/in: PD Dr. med. Vivien Schacht-Stahlbock

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Ohne Unterstützung zahlreicher Personen hätte meine Promotion in dieser Form nicht realisiert werden können. Für die vielfältig erfahrene Hilfe möchte ich mich an dieser Stelle sehr herzlich bedanken.

Mein Dank gilt zunächst meinem Doktorvater Prof.

Dr. Hossein Tezval, der meine Arbeit mit viel Verständnis unterstützt hat.

Für die konstruktive Zusammenarbeit danke ich vor allem Dr. Bennet Hensen und PD Dr. Mario W.

Kramer, die meine Doktorarbeit gemeinsam über viele Monate intensiv betreut haben. Vielen Dank für das immerwährende offene Ohr, konstruktive Kritik und Anregungen. Ihr habt mich gut durch so manche Schwierigkeit getragen.

Für die inhaltliche Vorarbeit sei Martin Hennig gedankt, der mich bei der Erstellung seiner Datenbank mit einbezogen und eingearbeitet hat.

Durch seine Genehmigung durfte ich auf eine noch größere Patientenkohorte zurückgreifen.

Mein besonderer Dank gilt schließlich neben vielen Freunden meinen Eltern Sigrid und Bertram, die fortwährend zu mir gehalten, mir mein Freitertial zur Vertiefung der Promotion ermöglicht und das Durchhalten erleichtert haben.

Der abschließende liebevolle Dank gebührt Desirée, ohne deren unermüdliche Unterstützung und Ausdauer während Zweifel und Rückschlägen die Promotion nicht möglich gewesen wäre.

Ihnen ist diese Promotion gewidmet.

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1 EINLEITUNG 7

1.1 Das Harnblasenkarzinom 7

1.1.1 Ätiologie des Harnblasenkarzinoms 7

1.1.2 Symptome und spezielle Diagnostik des Harnblasenkarzinoms 8

1.1.3 Einteilung in die TNM-Klassifikation 9

1.1.4 Therapiemanagement des Harnblasenkarzinoms 10

1.2 Der Biomarker 12

1.3 Der Body-Mass-Index 12

1.3.1 Die Entwicklung des Body-Mass-Index 12

1.3.2 Die Definition von Übergewicht 13

1.3.3 Die unterschiedliche Lokalisation von Fettgewebe 14

1.3.4 Die Ätiologie der Adipositas 14

1.4 Der Skelettmuskelindex 15

1.4.1 Definition der Sarkopenie 15

1.4.2 Entwicklung des Skelettmuskelindex 15

1.4.3 Das Wachstum des Muskels 16

1.4.4 Die Degeneration von Muskeln 17

1.4.5 Entstehung der Sarkopenie auf Zellebene 18

1.5 Hypothese der Dissertation 19

2 MATERIAL UND METHODEN 20

2.1 Das Patientenkollektiv 20

2.2 Datenbank von PatientInnen mit radikaler Zystektomie 20

2.2.1 Erhobene Daten 20

2.2.2 Komplikationserfassung 20

2.2.3 Die Nachverfolgung der PatientInnen 21

2.3 Entstehung des Patientenkollektivs 21

2.3.1 Ursprungsdatenbank 21

2.3.2 Gesamtkollektiv 22

2.3.3 Kollektiv Skelettmuskelindex und Body-Mass-Index 22

2.4 Messung des Body-Mass-Index 23

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2.5 Messung des Skelettmuskelindex 23

2.5.1 Auswahl des Schnittbildes 23

2.5.2 Auswertung des Schnittbildes 23

2.5.3 Berechnung des Skelettmuskelindex 26

2.6 Die Auswertung 26

3 ERGEBNISSE 27

3.1 Das Patientenkollektiv in der Auswertung 27

3.1.1 Der pathologische Befund im Patientenkollektiv 28

3.1.2 Klinische Daten aus dem Patientenkollektiv 28

3.1.3 Komplikationen im Patientenkollektiv 29

3.1.4 Die Nachverfolgung der PatientInnen 30

3.1.5 Ergebnisse in der Übersicht 30

3.2 Der Body-Mass-Index 31

3.2.1 Die Verteilung des BMI 31

3.2.2 Komplikationsraten im Vergleich 31

3.2.3 Der BMI und das progressionsfreie Überleben 35

3.2.4 Der BMI und das Gesamtüberleben 37

3.2.5 Der BMI und das Fünf-Jahres-Überleben 39

3.3 Der Skelettmuskelindex 42

3.3.1 Die Verteilung des SMI 42

3.3.2 Komplikationsraten im Vergleich 42

3.3.3 Der SMI und das progressionsfreie Überleben 47

3.3.4 Der SMI und das Gesamtüberleben 48

3.3.5 Der SMI und das Fünf-Jahres-Überleben 50

4 DISKUSSION 52

4.1 Interpretation der Ergebnisse 52

4.1.1 Die Komplikationsraten unter Beachtung des BMI oder des SMI im Vergleich 52 4.1.2 Das progressionsfreie Überleben unter Beachtung des BMI und des SMI im Vergleich 54 4.1.3 Die Überlebensraten unter Beachtung des BMI und des SMI im Vergleich 56 4.1.4 Die Einsatzmöglichkeit der gewählten Analysemethode des SMI 57

4.2 Ausblick 58

4.2.1 Der Schwellenwert des SMI 58

4.2.2 Limitationen der Arbeit 59

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6

5 ZUSAMMENFASSUNG 60

6 ANHANG 62

6.1 Literaturverzeichnis 62

6.2 Abbildungsverzeichnis 75

6.3 Abkürzungsverzeichnis 77

7 LEBENSLAUF 78

8 ERKLÄRUNG NACH § 2 ABS. 2 NR. 7 & 8 79

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Das Harnblasenkarzinom

1 Einleitung

Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Umgang von postoperativen Komplikationen und dem Überleben nach einer Zystektomie bei PatientInnen mit einem Harnblasenkarzinom. Bei einem solchen Eingriff sollte bereits im Vorhinein die Wahrscheinlichkeit für mögliche Komplikationen eruiert und eine Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses erfolgen. Mögliche Komplikationen erstrecken sich von postoperativen Infektionen, Anastomoseninsuffizienzen mit nötiger Reoperation bis hin zu schwerwiegender Sepsis.

Um bereits vor einer Operation das individuelle Risiko des Eingriffs einzuschätzen, gibt es neben etablierten Bewertungsskalen für PatientInnen wie dem Association of Anesthesislogists Score (ASA), Charlson cormobidity index (CCI) oder auch dem Eastern Cooperative Oncology Group perfomance status (ECOG) in den letzten Jahren weitere Möglichkeiten zur Risikostratifizierung.

Ein entsprechend neuer Marker stellt der Skelettmuskelindex dar. Bei diesem Biomarker, auch im Vergleich zum bereits lang im klinischen Alltag verwendeten Body-Mass-Index, hat der Dissertant die Aussagekraft hinsichtlich der Prognosefähigkeit für Komplikationen und das postoperative Überleben untersucht.

1.1 Das Harnblasenkarzinom

1.1.1 Ätiologie des Harnblasenkarzinoms

Das Harnblasenkarzinom ist z.B. in den USA gemessen an den Neuerkrankungen bei Männern, der vierthäufigste Tumor. Bei Frauen ist die Inzidenz geringer, nur jede fünfzigste neue Krebserkrankung ist ein Harnblasentumor (1). Insgesamt erkranken weltweit ca. 429.000 Menschen jedes Jahr an einem Tumor der Harnblase (2).

Der Altersdurchschnitt bei Erkrankung beträgt 73 Jahre. Damit ist der Harnblasentumor eine Krebserkrankung des alten Menschen. Rund 30 Prozent der Neuerkrankungen entstehen bei PatientInnen in einem Alter zwischen 74 bis 85 Jahre (3). Aus diesem Grund spielt das Alter auch eine größere Rolle bei der individuellen Therapieabwägung, vor allem im Zusammenhang mit dem vergrößertem Risiko von postoperativen Komplikationen (4).

Neben dem Alter spielen noch weitere Risikofaktoren eine Rolle. So ergibt sich ein zwei- bis sechsfach erhöhtes Risiko für Blasentumore durch Zigarettenrauch (5). Des Weiteren gilt der langanhaltende Kontakt zu aromatischen Aminen, wie sie in Haarfärbeprodukten zu finden sind, als gut untersuchter Risikofaktor für die Tumorgenese (5,6).

Der Einsatz von verschiedenen Medikamenten, wie Cyclophsophamid, Chlornaphazin, Phenazetin und Aristolochiasäure (beide in den 1980er Jahren bereits in der Bundesrepublik

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Bestrahlung des kleinen Beckens begünstigend im Hinblick auf eine Krebserkrankung der Blase. Schließlich sind auch häufige und chronische Entzündung der Harnblase in Studien als weiterer Risikofaktor untersucht worden (5).

1.1.2 Symptome und spezielle Diagnostik des Harnblasenkarzinoms

Das häufigste Symptom, auch bei den nicht-invasiven Tumoren der Harnblase, ist die (schmerzlose) Hämaturie (7). Bis zu 85% aller PatientInnen mit Harnblasenkrebs zeigen dieses Symptom (8). Eine Studie legt nahe, dass mehr als jeder zehnte Patient, der sich mit Hämaturie vorstellt, an einem Blasenkrebs erkrankt ist (9).

Doch nicht nur Blut im Urin, ob mikroskopisch oder makroskopisch, ergibt einen Hinweis auf ein Harnblasenkarzinom. Das sogenannte LUTS (lower urinary tract symptoms), gemeint sind damit vor allem Symptome wie Dranginkontinenz, Pressmiktion oder schwacher Harnstrahl, zeigt sich auch wiederholt bei HarnblasentumorpatientInnen. So wurde bei Dobbs et al.

aufgezeigt, dass vor allem bei einem Carcinoma in situ oder Stadium T1 (s.u.) Symptome des unteren Harntrakts signifikant häufiger vorkommen (10).

Die Diagnostik erfolgt neben dem Abfragen der oben genannten Symptome über die Zytologie des Urins, Zystoskopie und in ausgewählten Fällen auch über die Bildgebung.

Ergibt sich bei PatientInnen ein Anhalt für eine Tumorerkrankung in der Harnblase, z. B. bei Mikrohämaturie, so ist diese Anamnese zwar klassisch, aber dennoch nicht sehr spezifisch.

Differentialdiagnostisch kommen hierbei unter anderem weiterhin Harnwegsinfekte, Urolithiasis und z. B. benigne Prostatahyperplasie beim Mann in Frage (11). Deshalb folgt häufig im Anschluss eine Urinzytologie, die als Standardwerkzeug in der Diagnose des Harnblasenkarzinoms gilt (12–15). Dabei wird Urin auf seine Zellbestandteile hin untersucht und es können neben Erythrozyten auch abgeschilferte, dysmorphe Urothelzellen unter dem Mikroskop bewertet werden. So kann die Malignität von Zellen in der Harnblase und den Harnwegen non-invasiv bestimmt werden. Die Sensitivität ist in großen Metanalysen mit mindestens 34%, die Spezifität mit mindestens 94% angegeben (12–15). Die Zytologie ist besonders bei höhergradigen Tumoren sensitiv, büßt aber im Hinblick auf seine Aussagekraft bei sogenannten „low-grade-Tumoren“ stark ein (16). Somit schließt eine negative Zytologie ein Urothelkarzinom nicht sicher aus. Urin- und Tumormarker spielen bis auf weiteres auf Grund ihrer unsicheren Aussagekraft keine große Rolle bei der Diagnostik des Harnblasenkarzinoms (17).

Bei einem klinischen Verdachtsmoment auf ein Urothelkarzinom sollte nach sonografischem Ausschluss eines Harnaufstaus die Weißlicht-Zystoskopie zum Einsatz kommen. Diese Untersuchung ist in ihren Ergebnissen untersucherabhängig (18) und hat variierende Sensitivitäten von 6-84% und Spezifitäten zwischen 43-98%, ist jedoch als Standard etabliert (5). Hierbei wird mit einem starren oder flexiblen Zystoskop dem Untersucher eine visuelle

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Bewertung der Harnblase und den darin befindlichen Läsionen ermöglicht. Zur histologischen Sicherung und als erste mögliche Therapieoption bei nicht-invasiven Blasentumoren (non- muscle-invasive bladder Cancer, NMIBC) nutzt man die Zystoskopie auch bei der transurethralen Blasenresektion (TURB). Damit kann der betroffene Bereich abgetragen werden und der Pathologe kann den Tumor genauer klassifizieren (vgl. 1.1.3). Alternativ gibt es auch die Möglichkeit der fluoreszenzbasierten Zystoskopie und TURB. Hierbei wird 5- Aminolävulinsäure oder Hexaminolävulinsäure in die Blase appliziert und Tumorfelder werden auf Grund ihres hohen Zellumsatzes angefärbt. Mit Hilfe spezieller Lichtfilter können so noch genauer Tumore detektiert und Abtragungen durchgeführt werden. Diese Technik hat eine ca.

20% höhere Detektionsrate als die Weißlichtzystoskopie (19–22).

Bei einem muskelinvasiven Blasentumor (muscle-invasive bladder-cancer, MIBC) kommt zur weiterführende Diagnostik noch die Bildgebung zum Zug (23). Laut aktueller Empfehlung gehört zum kompletten Staging bei MIBC eine Computertomographie (CT) des Thorax, des Abdomens (mit CT-Urographie) und des Beckens mit Kontrastmittel (5).

1.1.3 Einteilung in die TNM-Klassifikation

Das Harnblasenkarzinom wird nach der TNM-Klassifikation der Union internationale contre le cancer (UICC; übersetzt: „Internationale Vereinigung gegen Krebs“) eingeteilt. Sie wurde in den 1940er von Pierre Denoix entwickelt und dann von der UICC übernommen und seitdem bereits einige Male überarbeitet (24). Dabei wird vor allem mit Evidenz-basierten Studien überprüft, welche Änderungen in der Nomenklatur und der Gruppierungen nötig sind (25).

Im Allgemeinen unterscheidet die Klassifikation drei Teilbereiche zur histologischen Einstufung, Tumor (T), Lympknotenbefall (N) und Metastasierung (M). Darüber hinaus werden z. B. auch Infiltration der Lymphgefäße (L), der Perineuralscheide (Pn), der venösen Gefäße (V) oder der Resektionsstatus des Tumors bewertet. Die Klassifizierung hat eine international einheitliche „Sprache“ von Tumorbefunden ermöglicht (24) und dient letztlich einer überall verständlichen und eindeutigen Aussage über einen pathologischen Befund.

Für die verschiedenen Tumorentitäten gibt es jeweils individuelle TNM-Tabellen. Für die Einteilung des Harnblasentumors ergibt sich die nachfolgende Einteilung.

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Einteilung des Tumors (T)

pTx Der primäre Tumor kann nicht bestimmt werden pT0 Kein Nachweis eines Tumors

pTa Non-invasiver, papillärer Tumor pTis Carcinoma in situ

pT1 Der Tumor reicht bis in das subepitheliale Gewebe pT2 Der Tumor reicht bis in die Muscularis propria pT3 Der Tumor reicht bis in das perivesikale Gewebe

pT4 Der Tumor reicht bis in die Prostata bzw. in den Uterus oder Vagina

Der Lymphknotenstatus (N)

Nx Lymphknotenstatus kann nicht erhoben werden N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen N1 Eine Lymphknotenmetastase im kleinen Becken N2 Mehrere Lymphknotenmetastasen im kleinen Becken

N3 Lympknotenmetastasen bis zu den Lymphknoten der A. iliaca

Metastasierung (M)

M0 Keine entfernten Metastasen

M1 Retroperitoneale Lymphknotenmetastasen und entfernte Metastasen

Tabelle 1: TNM-Stadien beim Blasenkarzinom

Zusätzlich wird dabei noch in einem Grading (G1-3) unterschieden, wie weit sich die Differenzierung des Tumorgewebes bereits vom Normalgewebe entfernt hat (26). Dieses Grading wurde mit der neuen Fassung der Tumorklassifikation von 2004 geändert (27), jedoch wurde zur Vergleichbarkeit mit den älteren Datensätzen in der verwendeten Datenbank noch die alte Grading-Klassifikation herangezogen.

1.1.4 Therapiemanagement des Harnblasenkarzinoms

Die aktuelle Therapie kann man in zwei Bereiche gliedern. Die Therapie des nicht- muskelinvasiven Harnblasentumors (<T2-Stadium) und die Behandlung eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms.

Das NMIBC und seine Therapie besteht im ersten Schritt aus der TURB (5,7). Die TURB dient vorher bereits als Diagnostikinstrument und kann auch zur Therapie eingesetzt werden. Dabei wird mit einer Elektroschlinge, die in die Harnblase eingebracht wird, der als vom Tumor befallen erkannte Bereich von der Blasenwand entfernt.

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Nach der TURB erfolgt eine pathologische Begutachtung des resezierten Materials. Zeigt sich hierbei ein geringes Risikostadium des Tumors („low-risk“ Tumore) mit einer geringen Dedifferinzierung, wird aktuell die einmalige Chemofrühinstillation mit Mitomycin C oder Epirubicin vorgeschlagen (5). Wird der Tumor als ein sogenannter „intermediate-risk“ Tumor eingestuft, empfiehlt die S3-Leitlinie die Erhaltungstherapie mit Mitomycin oder Bacillus- Calmette-Guérin (BCG). Hierbei wird das BCG tropfenweise in die Blasenhöhle appliziert und eine chronisch-inflammatorische Antwort des Immunsystems hervorgerufen, wobei genauere Mechanismen Gegenstand der gegenwärtigen Forschung sind (28). Bei Hochrisiko-Tumoren der Blase erfolgt leitliniengerecht eine BCG-Therapie, die per histologischer und zystoskopischer Kontrolle überwacht werden sollte (5).

Bei der Behandlung eines MIBC sollte dem Patienten oder der Patientin eine chirurgische Therapie angeboten werden (5). Hierbei ist die radikale Zystektomie das Standardverfahren, bei der beim Mann die Prostata, die Samenbläschen und die unteren Anteile der Ureteren inklusive der Lymphknoten, bei der Frau die Urethra, die Vagina bzw. Anteile der Vagina und der Uterus entfernt werden (29). Die Lymphknotendissektion zeigt in Studien einen mit ihr verbundenen Überlebensvorteil (30), der noch größer ausfällt, wenn eine erweiterte Lymphknotendissektion stattfindet (31). Welche Operationstechnik gewählt wird (Roboter- assistiert und minimalinvasiv oder die offene radikale Zystektomie) scheint laut aktueller Studienlage keine signifikanten Unterschiede in Nachuntersuchungen der PatientInnen (32–

34) auszumachen. Die gängigen Harnableitungen sind die Neoblase (orthotoper Blasenersatz), der Pouch (heterotoper Blasenersatz), die Ureterocutaneostomie und das Ileumconduit (35).

Wenn der Patient ein organerhaltendes Therapieverfahren wünscht, steht die trimodale Therapie an erster Stelle. Sie beinhaltet eine initiale TURB zur Tumorresektion, gefolgt von einer Radiochemotherapie (5). Diese Option ist einer alleinigen Radio- oder Chemotherapie überlegen und sollte deswegen vorgezogen werden (29).

Bisher ist für die individuelle Therapieentscheidung vor allem das pathologische Ergebnis entscheidend. Zusätzlich wird bei der operativen Therapie des MIBC das Alter der PatientInnen mitberücksichtigt. Ältere PatientInnen zeigen für postoperative Komplikationen ein signifikant höheres Risiko (36). Die Frage, die in den letzten Jahren vermehrt gestellt wird und mit der sich diese Arbeit auch beschäftigt, ist, ob das „chronologische“ Alter oder nicht viel mehr ein biologisches Alter der entscheidende Faktor bei der Risikobeurteilung sein sollte (37).

So kommt auch die aktuelle S3-Leitlinie zum dem Schluss, dass „ [...] das biologische Alter [zur Einschätzung des Risikos für das Auftreten von peri- und postoperativen Komplikationen]

herangezogen werden“ sollte (5).

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Der Biomarker

12 1.2 Der Biomarker

Um das in Kapitel 1.1.4 erwähnte biologische Alter, einem möglichen Faktor zur Risikobeurteilung bei der Therapie des invasiven Harnblasenkarzinoms, festzustellen, wird ein Biomarker benötigt.

Ein Biomarker hat die Eigenschaft, „objektiv messbar und evaluiert“ zu sein. Dabei sollte er, je nach Zielsetzung, biologische Variationen oder auch pathologische Entwicklungen abbilden (38). Zusätzlich sollte er neben diesen „intrinsischen“ (z. B. Spezifität, Sensitivität) auch entsprechende „extrinsische“ Eigenschaften, wie Kosten oder Aufwand, berücksichtigen, damit die Umsetzbarkeit gegeben ist (39). Dabei können die „Biomarker“ variieren, je nachdem, ob sie das Fortschreiten einer Erkrankung, deren Diagnose oder Einschätzung in Bezug auf den Erfolg einer Therapie darstellen sollen (39). In dieser Arbeit soll der Biomarker

„Sarkopenie“ untersucht werden. Dabei geht es um den Zustand der Muskulatur der PatientInnen und seinen möglichen Einfluss auf Genesung und Überleben nach Operationen oder therapeutischen Interventionen. Bei dieser Arbeit wird der Skelettmuskelindex (SMI) verwendet, der sich in den letzten Jahren immer wieder als zuverlässig erwiesen und zusammenhängend mit Unterschieden im Überleben und in der Morbidität gezeigt hat (40).

Zusätzlich wird der BMI hinsichtlich seiner Vorhersagekraft verglichen. Der Skelettmuskelindex könnte ein Biomarker sein, der gerade bei den älteren PatientInnen, die insbesondere beim Urothelkarzinom eine große Gruppe darstellen, eine Differenzierung zulässt zwischen PatientInnen mit adäquatem bzw. inadäquatem Gesundheitszustand für die radikale Zystektomie. Eine Etablierung würde den Urologen eine weitere Möglichkeit an die Hand geben, den PatientInnen eine individuelle Therapie anbieten und schon vor einer möglichen Operation das Ergebnis und die Risiken besser abschätzen zu können. Da das Staging des muskelinvasiven Urothelkarzinoms standardmäßig über eine Bildgebung wie die Computertomografie läuft (5,29), ist ein Biomarker auf Grundlage einer solchen Routineuntersuchung besonders vorteilhaft, da er keine zusätzliche Diagnostik bedarf und mit sehr wenig Aufwand zu erheben ist.

1.3 Der Body-Mass-Index

1.3.1 Die Entwicklung des Body-Mass-Index

Im Jahre 1959 wurde von der Metropolitan Life Insurance Company eine Tabelle von durchschnittlichen Körpergewichten zu entsprechender Körperhöhe veröffentlicht, mit dem sich ein Verhältnis zwischen Gewicht zu Größe herstellen lässt. Es wurde lange als Vorlage genutzt, um einzuschätzen, ob ein Patient noch normalgewichtig oder schon über- oder untergewichtig war (41).

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Der Body-Mass-Index

Nachdem festgestellt wurde, dass die reine Ratio zwischen Gewicht und Größe keine ausreichende Unterteilung für Mortalität von PatientInnen ist, wurde mit dem so genannten

„body frame“ eine weitere Größe geschaffen, die die Zusammensetzung des Körpers, vornehmlich den Anteil der fettfreien Körpermasse, berücksichtigt (42). Schon vor über 30 Jahren wurde damit der Einfluss von Muskelmasse etc. untersucht, jedoch im Folgenden nicht mit einer validierten Technik etabliert.

Adolph Jacque Quetelet entwickelt in den 1970er mit dem Quetelet-Index (43) die Vorlage für den Body-Mass-Index (BMI). Dabei wurde weiter das Körpergewicht durch die Körperhöhe geteilt, jedoch die Höhe zum Quadrat genommen. Auch aktuell wird dieser Index weiterhin als der genaueste aus der Riege der „body build“ Indices gesehen (44).

Im Folgenden konnte man viele Zusammenhänge nachweisen zwischen einem pathologischen Body-Mass-Index und verschiedenen Krankheiten, wie ein erhöhtes Herzinfarktrisiko (45), weitere kardiovaskuläre Krankheiten (46,47) und auch erhöhte Morbidität nach Operationen wie Endometriums-Karzinomen (48). Da die Berechnung sehr einfach ist, wird der BMI weiterhin häufig mit angegeben zur Risikoabschätzung und dient als Grundlage zur Abstufung der Diagnosen „Untergewicht“ (BMI <18,5), „Normalgewicht“ (BMI 18,5-24,9 kg/m²), „Präadipositas“ (BMI 25-29,9 kg/m²), „Adipositas Grad 1“ (BMI 30-34,9 kg/m²), „Adipositas Grad 2“ (BMI 35-39,9 kg/m²) und „Adipositas per magna (Grad 3)“ (BMI

≥40 kg/m²) (41).

Allerdings ist Anhand des BMIs die genauere Abbildung der Fettverteilung schwierig und erschwert damit die Anlayse des Zusammenhanges mit den damit verbundenen medizinischen Problemen (41).

1.3.2 Die Definition von Übergewicht

Trotz einiger Einschränkungen und Entkräftigung seiner Aussagekraft (49) wird das Übergewicht laut der World-Health-Organization (WHO) weiterhin über den Body-Mass-Index (BMI) der PatientInnen definiert (50). Die Grenze zum Übergewicht ist dabei ein BMI von 25 kg/m² oder höher. Nicht berücksichtigt wird dabei die „body composition“, also die Zusammensetzung des Gewichts aus u. a. den Fett- und Muskelmasseanteilen. Dies hat zur Folge, dass der reine BMI zur Bestimmung von Prognosen bei Mortalität und Morbidität momentan kontrovers diskutiert wird (49,51,52). So gilt die Faustregel „Umso dicker, umso kränker“ nur eingeschränkt und scheint sich in der Subgruppe der „Metabolically healthy obesity“ (MHO) sogar umzukehren (51), denn dabei sind Übergewichtige in Untersuchungen gesünder als andere Subgruppen – sie scheinen einen Vorteil aus ihren Körperreserven zu ziehen.

Auf der anderen Seite fällt vor allem eine Subgruppe auf: eine sarkopene und übergewichtige

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sein (53). In beiden Fällen ist der reine BMI unzureichend in seiner Funktion als prognostischer Marker.

Neben dem Muskelanteil ist also der Fettanteil entscheidend beteiligt am BMI der PatientInnen, weshalb hier im Folgenden kurz auf die Thematik eingegangen werden soll.

1.3.3 Die unterschiedliche Lokalisation von Fettgewebe

Durch die Entwicklung der radiologischen Verfahren, die Magnetresonanztomografie und die Computertomografie, konnten zum ersten Mal auch Einflüsse der Lokalisation von Fettmasse untersucht werden (54–56). Fujioka et al beschrieben 1987, das Übergewicht in zwei Typen aufzuteilen: den subkutanen und den viszeralen Typ (55). Weitere Überlegungen zum Thema der Einteilung und Definition von Fettregionen folgten (57).

Ein erhöhtes Maß an viszeralem Fett wird seither immer wieder mit größeren Risiken für Stoffwechselstörungen (58,59) und koronare Herzerkrankungen (KHK) (60,61) in Verbindung gebracht.

1.3.4 Die Ätiologie der Adipositas

Die Entwicklung von Übergewicht unterliegt mehreren Einflussfaktoren. Zentral hierbei sind vor allem das Alter und das Geschlecht. So steigt mit zunehmendem Alter auch die Fettmasse (62,63). Der Unterschied zwischen den Geschlechtern liegt besonders in der Verteilung des Fettgewebes (64–66).

Bei dem Einfluss weiblicher bzw. männlicher Sexualhormone gibt es keinen Konsens, einige Arbeiten sehen jedoch Korrelationen zwischen niedrigem Testosteron und Adipositas (67).

Aktuellere Tierversuche unterstützen die Auffassung, dass Androgene einen „negativen Einfluss auf Übergewichtsentstehung und Lipidsynthese“ haben (68). Bei Frauen steht eine mögliche Lipolyse-Funktion des Östrogens in der Diskussion (69).

Genetisch ist schon länger eine Datenbank vorhanden, die 2004 über 600 Gene, Marker und Chromosomregionen aufwies, die in einem Zusammenhang mit bestimmten Adipositasausprägungen stehen können (70). Eine neuere Studien zeigt weitere Loci auf und verweist vor allem auf die Nähe dieser zu hypothalamischen Regulatoren zum Energiehaushalt (71).

Auch zwischen den Ethnien zeigen sich Unterschiede, so weist der Afrikaner weit weniger viszerales Fettgewebe auf als der Kaukasier und der Asiate (72,73). Diskutiert wird dieser Unterschied vor allem im Zusammenhang mit unterschiedlichen Insulinresistenzen (74).

Aktuell sind durch Studien in der Diabetologie die Einflüsse des Endocannabinoid-Systems in den Vordergrund gerückt. Es ist im Kontrollsystem der Lipid- und Glukosestoffwechselprozesse involviert und kann durch Störungen Folgen für die Anreicherung von Fettgewebe haben (75), insbesondere für die viszerale Fettleibigkeit (76).

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Der Skelettmuskelindex

Ob veränderte Wachstumshormonspiegel ein Grund oder eine Folge eines viszeralen Übergewichts sind ist noch umstritten (77,78), jedoch zeigen sich in Untersuchungen dabei Abweichungen zu PatientInnen ohne Adipositas.

Nicht mehr umstritten ist der Einfluss von Glucocorticoiden auf den Aufbau von Fettgewebe (79).

Schließlich ist die körperliche Aktivität – wie auch beim Muskelaufbau – ein entscheidender Faktor bei der Reduktion von (viszeralem) Übergewicht (80,81).

Zusammengefasst gibt es viele unterschiedliche Einflüsse auf die Regulation und Lokalisation von Fettgewebe, die auch mögliche Konsequenzen in der Adipositas-Therapie mit sich bringen.

1.4 Der Skelettmuskelindex 1.4.1 Definition der Sarkopenie

Der Skelettmuskelindex (SMI) hat sich in den letzten Jahren zunehmend als möglicher Marker für prognostische Aussagen über Überleben sowie Morbidität etabliert.

Sarkopenie setzt sich aus den griechischen Worten „sarx“ für Fleisch und „penia“ für Mangel zusammen, somit bezeichnet sie einen „Fleisch-Mangel“ im Menschen. Eine konsensbasierte Definition lautet „Sarcopenia is the age-associated loss of skeletal muscle mass and function.

Sarcopenia is a complex syndrome that is associated with muscle mass loss alone or in conjunction with increased fat mass. The causes of sarcopenia are multifactorial and can include disuse, changing endocrine function, chronic diseases, inflammation, insulin resistance, and nutritional deficiencies. While cachexia may be a component of sarcopenia, the two conditions are not the same.“ (82) (Übersetzung: Sarkopenie ist der altersbedingte Verlust der Skelettmuskelmasse und -funktion. Sarkopenie ist ein komplexes Syndrom, das mit Muskelmasseverlust verbunden ist, allein oder in Verbindung mit einer erhöhten Fettmasse. Die Ursachen der Sarkopenie sind multifaktoriell und können durch Nichtgebrauch der Muskulatur, geänderte endokrine Funktion, chronische Erkrankungen, Entzündungen, Insulinresistenz und Nährstoffmangel erklärt werden. Während Kachexie eine Komponente von Sarkopenie sein kann, sind die beiden Bedingungen nicht die gleichen.)

1.4.2 Entwicklung des Skelettmuskelindex

Bereits vor der Jahrtausendwende wurde ein Zusammenhang zwischen geringer Muskelmasse und erhöhter Mortalität im Alter zwischen 40 und 59 Jahre festgestellt (83).

Einerseits sind PatientInnen mit einer reduzierten Muskelmasse gefährdeter nach Stürzen

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Gang). Andererseits wird eine Sarkopenie mit einer gleichzeitigen Verringerung der fettfreien Masse (FFM) in Verbindung gebracht, die sich negativ auf die Knochendichte und Knochenmineralisation auswirkt (84).

Im Laufe der letzten Jahre haben sich verschiedene Wege zur Berechnung des SMI entwickelt.

Neben der in dieser Arbeit verwendeten Methoden über ein bildgebendes Verfahren, wurden neben der Impedanz-Analyse und non-invasiven Verfahren, wie die Umfangsmessung verschiedener Körperteile (z. B. Hüfte, Wade), auch Schätzungen über den 24-Stunden-Urin und die darin ermittelte Menge an Kreatinin in Veröffentlichungen angewendet (85,86).

Inzwischen wurde mehrmals der Zusammenhang zwischen einem inadäquaten Trainingszustand der Muskulatur und den Folgeerscheinungen wie körperliche Einschränkungen (87), frühere Sterblichkeit bei verschiedenen Tumorentitäten (88–90) und auch frühere Dosislimitierungen in der Chemotherapie durch aufgetretene Komplikationen bei sarkopenen PatientInnen (91,92) aufgezeigt.

Darüber hinaus gibt es auch Untersuchungen über den Einfluss des Muskelzustands bei urologischen PatientInnen. Dabei zeigte unter anderem die Arbeitsgruppe um Sarah P. Psutka (93,94), dass der Trainingszustand der Muskulatur signifikanten Einfluss auf die Prognose von PatientInnen nach einer radikalen Zystektomie bei Harnblasenkarzinom hat. Hiroshima Fukushima et al. (95) bearbeiteten die Frage, ob dieser Unterschied im Überleben auch für das weit fortgeschrittene Urothelkarzinom der Blase gilt und konnte entsprechende Zusammenhänge aufzeigen.

Viele Arbeiten haben gemeinsam, dass sie mit einem kostspieligen Programm arbeiteten (90,94). Ein Beispiel ist SliceOMatic-Software, welches ca. 4000$ (Stand 2017) als Einzellizenz kostet.

Insgesamt wird bei Sichtung der Literatur deutlich, dass die Bedeutung des muskulären Trainingszustandes bei der Prognoseberechung in den unterschiedlichsten Disziplinen, vor allem in der Onkologie, eine immer größer werdende Rolle spielt. Deshalb wurde in der letzten Zeit ein internationaler Konsens für die exakte Schwellenwertdefinition formuliert, an dem sich diese Arbeit orientiert (96). Zusätzlich wurde ein weiterer Wert definiert, der die Grenze zur Sarkopenie innerhalb einer Auswertung beschreibt (97,98).

1.4.3 Das Wachstum des Muskels

Der wesentliche Weg der physiologischen Muskelhypertrophie verläuft über die mTor-Kinase.

Die mammalian target of rapamycin aktiviert über eine weitere Signalkaskade (u. a. p7056- Kinase) die Ribosom-Genese und die Trankription der Desoxyribonukleinsäure (DNS) in messenger-Ribonukleinsäure (mRNS). Damit verbunden ist die Hochregulierung der Proteinsynthese und die Steigerung des Muskelaufbaus (99).

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Die mTor-Kinaseaktivität wird vor allem durch das Angebot von verzweigtkettigen Aminosäuren angeregt. Auf der anderen Seite wird über Insulin- und insulin-like growth-factor (IGF-1)-Rezeptoren die Aktivität der Proteinkinase B (PKB, auch als Akt bezeichnet) und der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3-K) erhöht und somit die Dephosphorylierung von Guanosintriphosphat (GTP) verhindert – das GTP ist ein zusätzlicher Katalysator für die mTor- Aktivität (100,101).

Dazu kommen noch anabole Effekte von Training und Testosteron, welches die beschriebenen Signalwege noch verstärkt (102).

1.4.4 Die Degeneration von Muskeln

Bei fehlender Aktivität oder chronischen Erkrankungen bzw. Entzündungsprozessen kommt es zu einer Inaktivierung des Inositol-3-Phosphat-Kinasewegs (PI3K) und damit zu einer verminderten Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors FOXO-1. Dieser wird im dephosphorilierten Zustand in den Zellkern transportiert und aktiviert seinerseits wiederum die Transkription von Atrophie-fördernden Genen, wie z.B. MuRF oder Atrogin-1 (auch MAFbx1 genannt). Durch diesen Schritt wird das Ubiquitin-Proteasom-System der Zelle hochreguliert und der Proteinabbau gesteigert. Die Folge ist ein Muskelmasseschwund (103).

Weitere Einflüsse zeigen NF-κB und das Myostatin, bei denen jedoch die genauen Kinasewege noch nicht nachvollzogen sind (103).

(18)

(19)

Hypothese der Dissertation

1.5 Hypothese der Dissertation

Insgesamt zeigt sich, dass für die Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinom der Blase das Alter der PatientInnen weiterhin mit am entscheidendsten ist. Dabei wird nicht weiter berücksichtigt wie „fit“ der Patient ist – somit auch nicht wie gut er individuell gesehen eine OP verkraften kann. Bisher gilt neben der pathologischen Beurteilung, dass das Alter der PatientInnen negativen Einfluss auf das Endergebnis und das Risiko der OP hat.

Die erste Frage der Arbeit ist, ob die Berechnung des Skelettmuskelindex eine genauere Aussage über die postoperativen Komplikationen und das Überleben machen kann. Dabei wird auf die Validität der konsensbasierten Schwellenwerte eingegangen. Mit berücksichtigt werden soll dabei auch die Frage nach einer möglichen Etablierung dieses Biomarkers in der Klinik im Hinblick auf seine Kosten und sein zeitlicher Aufwand.

Zusätzlich soll auch untersucht werden, ob der bereits etablierte BMI eine Aussagekraft hinsichtlich der postoperativen Entwicklungen bei PatientInnen mit radikaler Zystektomie hat und ob sich ein Zusammenhang zwischen BMI und dem Überleben ablesen lässt.

Für eine ergänzende Differenzierung wurden dabei zwei weitere Alterskohorten neben dem gesamten Patientenkollektiv betrachtet. Junge PatientInnen (bis 65 Jahre bei Zystektomie) und alte PatientInnen (PatientInnen ab 75 Jahre) wurden noch einmal getrennt voneinander ausgewertet. Damit soll überprüft werden, ob sich die untersuchten Parameter möglichweise in speziellen Altersgruppen besser nutzen lassen als in anderen.

(20)

Das Patientenkollektiv

20

2 Material und Methoden

2.1 Das Patientenkollektiv

Die retrospektive Auswertung wurde nach der Zustimmung der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) vorgenommen. (Ethikvotum Nr. 2626-2015)

Die PatientInnen wurden zwischen 1996 und 2014 an der Medizinischen Hochschule Hannover aufgrund eines Urothelkarzinoms der Harnblase einer radikalen Zystektomie unterzogen. Insgesamt sind 490 PatientInnen in diesem Zeitraum erfasst worden.

2.2 Datenbank von PatientInnen mit radikaler Zystektomie

Die Datenbank wurden in gemeinsamer Arbeit mit Herrn Martin Hennig erarbeitet. Grundlage für die Informationen bildeten das hausinterne klinische Informationssystem (SAP i.s.h.med) sowie die telefonische Abfrage bei niedergelassenen Ärzten und das Tumorzentrum der MHH zur Erhebung von Teilen des Follow-Ups.

2.2.1 Erhobene Daten

Es wurden wichtige klinische Parameter, die pathologische Befundung, Harnableitungen, OP- Zeit bis hin zur Erfassung von Komplikationen in unterschiedlichen Zeiträumen (von OP bis Entlassung, Entlassung bis 90 Tage nach OP) ermittelt. Daneben waren die grundlegenden Informationen zu Namen, Geburtsdatum und Datum der Resektion und auch Gewicht und Größe für die Erhebung des SMI und des BMI von Relevanz.

2.2.2 Komplikationserfassung

Ein wichtiger Bestandteil der Arbeit ist die Untersuchung der Komplikationen nach der radikalen Zystektomie. Dafür musste ein geeignetes Werkzeug zur Beurteilung von Zwischenfällen und Komplikationen gefunden werden. Wir haben uns für den Clavien-Dindo- Score entschieden. Dieser wurde 2004 von Dindo et al. (108) vorgeschlagen und seitdem wiederholt evaluiert (109,110). Er unterscheidet die Komplikationen darin, welche Gegenmaßen ergriffen werden mussten. Dabei stellt er indirekt auch die schwere der Komplikation fest.

Als Zeitraum der Komplikationserfassung wurde einmal „short term“ gewählt, der Zeitraum zwischen Operation und Entlassung der PatientInnen und „mid term“, der Zeitraum nach Entlassung bis zum 90. postoperativen Tag.

(21)

Entstehung des Patientenkollektivs

Operative Komplikationen nach der Clavien-Dindo-Klassifikation (2004) Grad Definition

Grad I Jegliche Abweichung vom postoperativen Standardprozedere, ohne Anwendung von weitreichenden pharmakologischen oder apparativen Eingriffen

Ausnahme: Antiemetikum, Antipyretikum, Analgetikum, Diuretikum, Elektrolyt-Gabe und Physiotherapie bzw. Wundsanierung bei Infektion am Bett

Grad II Anwendung weiterer Medikamente, die nicht als Ausnahme unter „Grad 1“

aufgeführt sind (auch: Bluttransfusionen, totale parenterale Ernährung)

Grad III Anwendung chirurgischer, endoskopischer oder radiologischer Intervention

Grad IIIa Intervention nicht unter Vollnarkose

Grad IIIb Intervention unter Vollnarkose

Grad IV Lebensbedrohende Komplikation, die intensivmedizinische Behandlung bedarf

Grad IVa Ein-Organ-Versagen (auch Dialyse)

Grad IVb Multiorgan-Versagen

Grad V Tod Patient/-in

Tabelle 2: Einteilung der Clavien-Dindo-Klassifikation (2004)

2.2.3 Die Nachverfolgung der PatientInnen

Im Vordergrund stand eine lange Nachverfolgung der PatientInnen. Hierfür wurde der letzte Kontakt mit den PatientInnen recherchiert. Dies ist der letzte Zeitpunkt, an dem sich der Patient in der Behandlung einer Klinik der MHH oder seines niedergelassenen Hausarztes bzw.

Facharztes für Urologie befand. Falls nur der Monat des letzten Kontakts bestimmbar war, wurde der erste des Monats in die Datenbank eingepflegt. In diesen Fällen ist somit der kleinstmögliche Zeitraum gewählt. Der Überlebenszeitraum definiert die Spanne zwischen der radikalen Zystektomie und dem Tod der PatientInnen oder dem letzten Kontakt.

2.3 Entstehung des Patientenkollektivs 2.3.1 Ursprungsdatenbank

Anfänglich wurden alle PatientInnen erfasst, die an der MHH seit 1996 eine radikale Zystektomie erhalten haben. Dabei konnte auf eine Datenbank zurückgegriffen werden, die bereits von Martin Hennig begonnen wurde. Sie wurde bis zum Jahr 2014 fortgeführt. Die gesamte Datenbank umfasst 491 PatientInnen, die sich an der MHH ab 1996 einer radikalen Zystektomie unterzogen haben.

(22)

Entstehung des Patientenkollektivs

22 2.3.2 Gesamtkollektiv

Erst bei PatientInnen, die Mitte 2005 oder später operiert wurden, wurden die CT-Bilder in das aktuelle Datenverwaltungssystem Picture Archiving and Communication System (PACS) übernommen. Deshalb konnten nur PatientInnen, die ab diesem Zeitpunkt behandelt wurden für die Untersuchung in Betracht gezogen werden. Damit kamen noch 280 PatientInnen in Frage.

2.3.3 Kollektiv Skelettmuskelindex und Body-Mass-Index

Für die vorliegende Arbeit musste zusätzlich ein geeignetes CT der PatientInnen vorliegen. Es muss innerhalb von 60 Tagen vor der Operation gemacht worden sein und die Höhe des dritten Lendenwirbelkörpers miteinschließen. Darüber hinaus ist für die Auswertung eine vollständige Erfassung der Muskulatur auf diesem Schnittbild essentiell. Dies war für 200 PatientInnen der Fall, bei denen auch jeweils der präoperative BMI vorlag.

Abbildung 2: Entstehung des Patientenkollektivs

Insgesamt 491 Patienten in der Datenbank zu Zystektomie bei Blasenkarzinom zwischen 1996 und 2014

davon 280 Patienten nach Systemumstellung (vorher keine digitalen CT-Serien vorhanden)

davon 200 Patienten mit auswertbarem CT

und BMI

(23)

Messung des Body-Mass-Index

2.4 Messung des Body-Mass-Index

Der Body-Mass-Index wurde mit Hilfe der Größe und des Gewichts der PatientInnen, die jeweils aus dem Anästhesiebogen für die Operation der PatientInnen entnommen wurde, errechnet. Seine Formel ergibt sich wie folgt.

!"# =%ö'()'*)+,-ℎ/ ,1 2*

(%ö'()'ℎöℎ) ,1 4)^!

Zur Gruppierung wurde die offizielle WHO-Einteilung herangezogen (vgl. 1.3.1). Diese Einteilung wurde bereits in anderen Veröffentlichungen verwendet und erlaubt einen differenzierten Blick auf den jeweiligen Ernährungszustand (111–113).

2.5 Messung des Skelettmuskelindex 2.5.1 Auswahl des Schnittbildes

Die Berechnung des SMI wurde anhand von Computertomographiebildern durchgeführt.

Grundlage für die Berechnung sind die Flächen vom Muskel in den CT-Bilder der PatientInnen.

Dafür wurde pro Patient ein axialer CT-Schnitt auf Höhe des dritten Lendenwirbelkörpers ausgewählt, da sich diese Region als der Standard etabliert hat und in vergleichbaren Arbeiten ebenfalls verwendet wurde (94,114,115).

Die Auswahl der passenden Bildebene wurde von zwei Gutachtern (ein erfahrener Radiologe, der Dissertant) vorgenommen. Dabei wurde die Auswahl des Dissertanten von dem Radiologen fortlaufend überprüft und zeigte eine hohe Konkordanz.

2.5.2 Auswertung des Schnittbildes 2.5.2.1 Die Programmstruktur

Die Auswertung erfolgte mit MeVisLab 2.7 auf einem iMac 27“ Version Ende 2013 (3,4 Ghz Quad-Core, 16 GB Ram, Nvidia Geforce GTX 775M). MeVisLab ist eine Entwicklerumgebung, die es unter anderem erlaubt über Modulverknüpfungen Bildauswertungen zu programmieren.

Die Programmstruktur wurde von dem Betreuer Herrn Dr. Hensen und dem Dissertanten Max Jansen entworfen. Danach erfolgten dann die Auswertung und Anwendung der gemeinsam vollendeten Programmstruktur.

Die Auswertung erfolgte nach folgendem Prozess:

(24)

(25)

(26)

Die Auswertung

26 2.5.3 Berechnung des Skelettmuskelindex

Zur Berechnung des Skelettmuskelindex wurde die Muskelfläche auf die jeweilige Größe im Quadrat der PatientInnen normalisiert (94,117).

6"# ="782)9:9ä-ℎ) <7: =öℎ) >3 (-4^!)

%ö'()'*'öß) A)8 B</,)1/)1 (4^!)

Diese Formel wurde in das MeVisLab-Programm in das Modul „Calculator“ (s.o.) eingepflegt und ermöglichte nach Abschluss der ROI-Selektierung und Eingabe der Körpergröße der PatientInnen die Ausgabe des Index.

Die Schwellenwerte zur Differenzierung von sarkopen bzw. nicht-sarkopen wurden jeweils aus der Literatur (93,96–98,120,121) entnommen. Dabei wurde zum einen nach dem konsensbasierten Schwellenwerten (bei Männern 55 cm²/m² und bei Frauen 39 cm²/m²) und zum anderen nach der jeweiligen, geschlechtsspezifischen 25er-Quartile der Kohorte unterschieden.

2.6 Die Auswertung

Bei der Auswertung wurden die kontinuierlichen Variablen mit Angabe der Durchschnittswerte und der jeweiligen Mediane oder Mittelwerte charakterisiert.

Kategorische Parameter sind durch Prozentangaben zusammengefasst. Die Kohorte wurde positiv auf Normalverteilung überprüft.

Die Kontingenzanalysen zur Analyse möglicher Abhängigkeiten zwischen Biomarker und Komplikation wurden mit Hilfe des Likelihood-Verhältnisses, dem Fisher-Exact-Test und dem Pearson-Test durchgeführt. Mit Hilfe von Kaplan-Meier-Kurven mit dem Log-Rank-Test und dem Wilcoxon-Test wurden das Gesamtüberleben, das Fünf-Jahres-Überleben und das progressionsfreie Überleben berechnet. Alle Tests wurden mit dem Statistikprogramm JMP in Version 13.0 durchgeführt, das Signifikanzniveau mit einem α-Wert von 0,05 definiert.

(27)

Das Patientenkollektiv in der Auswertung

3 Ergebnisse

3.1 Das Patientenkollektiv in der Auswertung

Die 200 untersuchten PatientInnen teilen sich wie folgt auf: 153 Männer (76,5%) und 47 Frauen (23,5%). Der Altersdurchschnitt liegt bei 67,9 Jahren (Standardabweichung (SD) 9,96 Jahre). Für eine genauere Differenzierung und Charakterisierung des Kollektivs siehe auch die folgende Tabelle.

Frauen Männer

Anzahl 47 153

Durchschnittsalter 67,76 Jahre 67,97 Jahre BMI (Mittelwert MW +/-

Standardabweichung SD)

26,05 (+/- 7,72) 26,89 (+/- 4)

Muskelfläche auf L3 (MW +/- SD)

102,06 cm² (+/- 14,24) 161,26 cm² (+/- 30,4)

SMI (Mittelwert +/- SD) 38,59 cm²/m² (+/- 5,34) 52,38 cm²/m² (+/- 10,19) TNM-Stadien

pT0 3 (6,4%) 8 (5,2%)

pTis 1 (2,1%) 14 (9,2%)

pTa 1 (2,1%) 9 (5,9%)

pT1 5 (10,6%) 17 (11,1%)

pT2 12 (25,5%) 39 (25,5%)

pT3 18 (38,3%) 43 (28,1%)

pT4 7 (14,9%) 23 (15%)

Krankenhaus-Verweildauer (MW +/- SD)

22,7 Tage (+/-9,29) 22,17 Tage (+/- 10,32)

Klinische Daten

Hämoglobin präoperativ (MW +/- SD)

12,16 g/dl (+/- 1,55) 13,35 g/dl (+/- 1,86)

Blutverlust (MW +/-SD) 520 ml (+/- 973) 405 ml (+/- 419) Hämoglobin postoperativ

(MW +/- SD)

10,48 g/dl (+/- 1,14) 10,45 g/dl (+/- 1,16)

OP-Dauer (MW +/- SD) 283 min (+/- 96) 291 min (+/- 81) Karnofsky-Index

100 5 (10,6%) 31 (20,3%)

90 19 (40,4%) 60 (39,2%)

(28)

28

70 7 (14,9%) 15 (9,8%)

60 2 (4,3%) 5 (3,3%)

50 0 (0%) 2 (1,3%)

40 1 (2,1%) 4 (2,6%)

≤30 0 (0%) 0 (0%)

Tabelle 3: Zusammensetzung des Patientenkollektivs (Prozentangaben ohne summenerhaltenedes Runden)

3.1.1 Der pathologische Befund im Patientenkollektiv

Bei der pathologischen Begutachtung zeigen 58 PatientInnen (29%) im OP-Präparat kein muskelinvasives Urothelkarzinom (<T2-Stadium), wovon 11 PatientInnen (19%) ohne mikroskopischen Tumornachweis operiert wurden, und 142 PatientInnen (71%) einen muskelinvasiven Tumor. Von diesen sind 59 PatientInnen (41,5%) von einem extravesikalen Karzinom betroffen (≥T3-Stadium).

145 PatientInnen (72,5%) haben keinen nachgewiesenen pathologischen Lymphknotenbefall.

Lediglich bei vier PatientInnen (2%) konnte kein Lymphknotenstatus erhoben werden. Bei 19 PatientInnen (9,5%) wurde eine Lymphknotenmetastase im kleinen Becken festgestellt und 28 PatientInnen (14%) wurden mit N2 klassifiziert. 4 PatientInnen (2%) hatten Lymphknotenmetastasen auch außerhalb des kleinen Beckens an der A. iliaca (N3).

Bei der Metastasierung wurde bei 158 PatientInnen(79%) keine Metastase befundet, 9 PatientInnen (4,5%) wiesen bei Diagnose des Harnblasenkarzinoms bereits eine Metastase auf und 33 PatientInnen (16,5%) metastasierten in der Folgezeit nach der Operation.

Beim Grading wurde 1 Patient (0,5%) mit einem G1-Grading, 22 PatientInnen (11%) mit G2 und 167 PatientInnen (83,5%) G3 eingestuft. 10 (5%) PatientInnen wurden mit einem Grading G0 bewertet.

Die Operation erfolgte 177-mal (88,5%) mit einem R0-Status (keine Residuen im Körper verblieben), 21 (10,5%) mal wurde der R1-Status vergeben und 2 PatientInnen (1%) wurde R2 reseziert.

3.1.2 Klinische Daten aus dem Patientenkollektiv

Die radikale Zystektomie dauert im Durchschnitt 2:49 Stunden und geht mit einem mittleren Bluverlust von 433 ml (SD +/- 599 ml) einher. Es werden 1,4 (SD +/- 2,9) Erythrozytenkonserven (EK) im Schnitt während und 1,3 (SD +/- 4,1) EK nach der Operation transfundiert. Die PatientInnen liegen im Mittel 22,3 (SD +/- 10,1) Tage im Krankenhaus.

(29)

3.1.3 Komplikationen im Patientenkollektiv

Die PatientInnen sind meist mit einem Karnofsky-Index von 80 oder 90 (24,5% bzw. 39,5%

aller PatientInnen) in der Klinik aufgenommen worden. Bei drei PatientInnen konnte kein ASA- Score erfasste werden, 10 PatientInnen (5%) wurden mit einem ASA-Score 1, 114 PatientInnen (57%) einen ASA 2, 67 PatientInnen (33,5%) wurden ASA 3 klassifiziert und ASA 4 bekamen 6 Patienten (3%). Andere Score-Werte wurden im Patientenkollektiv nicht vergeben.

Nach der Operation zeigen 43% der PatientInnen keine Komplikation bis zu ihrer Entlassung, 13% der PatientInnen erhalten kleinere Abweichungen vom Standardprozedere (Clavien Grad 1). Typische Komplikationen sind dabei Durchfall, Erbrechen und Subileussymptomatik bzw.

Darmmotalitätsstörungen. Auch wurden einige kleinere Nervenläsionen durch falsche Lagerung währen der OP erfasst. 16% der PatientInnen werden zusätzlich mit Medikamenten neben dem Standardrepertoire versorgt (Clavien Grad 2), vor allem bei Infektionen (Antibiotika-Gabe im Verlauf), bei Abfällen des Hämoglobinwertes (EK-Gabe) und Schmerzmedikamente bei verstärktem Schmerz. 14 PatientInnen (7%) werden durch eine Komplikation bei lokaler Anästhesie therapiert (Clavien Grad 3a), vor allem bei Vorliegen eines Abszesses oder einer Lymphozele, die per Bildgebung gesteuert drainiert wird. Darüber hinaus wurden auch (Wieder)Einlagen von Harnleiterschienen erfasst. Jeder zehnte Patient muss unter Vollnarkose erneut operiert werden (Clavien Grad 3b). Dies erfolgt am meisten bei Platzbäuchen und Wundrevisionen. Weitere 7% werden auf Intensivstationen behandelt (Clavien Grad 4a) bei vorwiegenden Komplikationen wie Lungenembolien sowie Herzinfarkten oder in Folge von (temporären) neurologischen Ausfällen (z.B. TIA). Drei PatientInnen (1,5%) sind dabei im Multiorganversagen (Clavien Grad 4b). 2,5% der PatientInnen sind kurz nach der Operation verstorben (Clavien Grad 5).

Zwischen der Entlassung und dem 90. postoperativen Tag werden bei 158 PatientInnen (78%) keine Komplikation erfasst, 14 Patienten (7%) werden mit abweichender Medikation therapiert, was vor allem bei Infektionen und Urosepsis der Fall ist. Neun bzw. 14 PatientInnen erhalten einen Clavien-Score Grad 3a und 3b. Hier werden vor allem Harnleiterschienen ohne Vollnarkose eingebracht oder Abszesse und Lymphozelen CT-gesteuert drainiert, sowie Abszesse in Vollnarkose gespalten oder Rezidive mit einer Ureterektomie behandelt. Fünf PatientInnen sterben in diesem Zeitraum auf Grund von postoperativen Komplikationen, wenn sie beispielweise während der Anschlussheilbehandlung (AHB) mit einer Urospesis oder auch einem Subileus wieder aufgenommen werden.

(30)

30

Clavien-Score Short-Term Mid-Term

Keine Komplikationen 88 (44%) 161 (80,5%)

1 25 (12,5%) -

2 32 (16%) 11 (5,5%)

3a 14 (7%) 9 (4,5%)

3b 19 (9,5%) 14 (7%)

4a 14 (7%) -

4b 3 (1,5%) -

5 5 (2,5%) 5 (2,5%)

Tabelle 4: Verteilung nach Komplikationen

3.1.4 Die Nachverfolgung der PatientInnen

Die PatientInnen konnten im Mittel 26,3 Monate (SD +/- 25,88 Monate) nachverfolgt werden.

Innerhalb des Beobachtungszeitraums verstarben 66 PatientInnen, 134 PatientInnen waren bis zur Erhebung der Daten durch ihren letzten Kontakt an der MHH oder bei ihrem Haus- bzw. Facharzt nachzuverfolgen.

3.1.5 Ergebnisse in der Übersicht

Im Anhang findet sich eine Tabelle der Ergebnisse zur besseren Übersicht. Sie kann den Vergleich zwischen BMI bzw. SMI in Hinblick auf Komplikationen und Überleben erleichtern.

(31)

3.2 Der Body-Mass-Index 3.2.1 Die Verteilung des BMI

Die nachfolgende Tabelle stellt die detaillierte Verteilung des Body-Mass-Index in den drei unterschiedlich untersuchten Patientenkollektiven dar.

Die Unterteilung nach Gruppen erfolgte mit der WHO-gültigen Einteilung, die in Kapitel 1.3.1 näher erläutert wurde.

Gesamtes Kollektiv PatientInnen bis 65 Jahre

PatientInnen ab 75 Jahre

Geschlecht weiblich männlich weiblich männlich weiblich männlich Gruppe 1* 5 (10,6%) 0

(0%)

2 (14,3%) 0 (0%)

3 (18,8%) 0 (0%)

Gruppe 2* 19 (40,4%)

53 (34,6%)

6 (42,9%) 22 (40,7%)

5 (31,3%) 13 (33,3%)

Gruppe 3* 14 (29,8%)

68 (44,4%)

4 (28,6%) 16 (29,6%)

6 (37,5%) 23 (59%)

Gruppe 4* 7 (14,9%) 26 (17%)

1 (7,1%)

13 (24,1%)

2 (12,5%) 3 (7,7%)

Gruppe 5* 1 (2,1%) 5 (3,3%) 1 (7,1%) 3 (5,6%) 0 (0%) 0 (0%) Gruppe 6* 1 (2,1%) 1 (0,7%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Median

(kg/m²)

24,78 26,79 24,1 26,07 25,09 26,03

Mittelwert / SD (kg/m²)

26,05 / 7,72

26,89 / 4 24,88 / 5,09

27,04 / 4,17

24,32 / 4,18

25,7 / 2,78

Tabelle 5: Verteilung des BMI (* Gruppe 1: untergewichtig; Gruppe 2: normalgewichtig; Gruppe 3:

präadipös; Gruppe 4: Adipositas I°; Gruppe 5: Adipositas II°; Gruppe 6: Adipositas III°), Prozentangaben nicht summenerhaltend gerundet

3.2.2 Komplikationsraten im Vergleich

3.2.2.1 Short-Term-Komplikationen (Unterscheidung ≥ 3a)

3.2.2.1.1 Short-Term-Komplikationen (≥ 3a) im gesamten Patientenkollektiv

Bei der Unterscheidung von Komplikationen, die entweder noch konservativ oder mit einem chirurgischen Eingriff (lokale Anästhesie und Vollnarkose) bzw. intensivmedizinisch behandelt wurden, zeigt sich ein uneindeutiges Bild.

In der Gruppe 1 sind keine Patienten mit Komplikationen erfasst, der chirurgischer oder

(32)

32

PatientInnen bzw. 74,39 % <3a in der Clavien-Dindo-Klassifikation). Bei PatientInnen mit einem BMI zwischen 30 und 34,9 kg/m² zeigen sich bei 22 PatientInnen (66,67 %) keine Komplikationen ≥3a im Clavien-Score. In den Gruppen 5 und 6 (Adipositas Grad 2 bzw. 3) sind drei bzw. ein Patient (jeweils 50% der Gruppe) chirurgisch bzw. auf einer Intensivstation behandelt worden. Insgesamt zeigt sich zwischen keiner der Gruppen ein signifikanter Unterschied.

3.2.2.1.2 Short-Term-Komplikationen (≥ 3a) bei PatientInnen bis 65 Jahre

Bei Ausschluss aller älteren PatientInnen ergibt sich weiterhin ein gleichbleibendes Bild. So zeigen PatientInnen außerhalb der ersten Gruppe (bis 18,5 kg/m²), in der keine Person entsprechende Komplikationen aufweist, recht gleiche Auftretenswahrscheinlichkeiten für Komplikation, die mindestens unter lokaler Anästhesie behandelt werden mussten. In Gruppe 2 waren dies 7 PatientInnen (25 %), in Gruppe 3 drei PatientInnen (15 %), in der vierten Gruppe drei PatientInnen (21,43 %) und in Gruppe 5 ein einziger Patient (25 %).

Bei der Analyse der Differenzen zwischen den Gruppen kann keine Signifikanz festgestellt werden. Die gesamte Aussage kann nur bedingt berücksichtigt werden, da in mehr als 20%

der Zellen der Auswertungstabelle dieser Kontingenzanalyse die Häufigkeit kleiner fünf ist.

3.2.2.1.3 Short-Term-Komplikationen (≥ 3a) bei PatientInnen über 75 Jahre

Auch bei den älteren PatientInnen sind keine Signifikanzen auszumachen. Vergleichbar zur Kohorte bis 65 Jahre zeigen die untergewichtigen PatientInnen keine Komplikationen oberhalb des als Grenzwert festgelegten Clavien-Score-Grads 3a. Die anderen BMI-Gruppen nach dem WHO-Schema weisen ähnliche Fallhäufigkeiten auf. Gruppe 2 zeigt bei sieben PatientInnen (38,89 %) der Fälle entsprechende postoperative Schwierigkeiten. Die Gruppe 3 mit zwölf PatientInnen (41,38 %) und Gruppe 4 mit zwei PatientInnen (40 %) folgen sehr nah dahinter.

Insgesamt kann die Aussage dieser Analyse nur bedingt berücksichtigt werden, da in mehr als 20% der Zellen der Auswertungstabelle dieser Kontingenzanalyse die Häufigkeit kleiner fünf ist.

3.2.2.2 Mid-Term-Komplikationen (Unterscheidung ≥ 3a)

3.2.2.2.1 Mid-Term-Komplikationen (≥ 3a) im gesamten Patientenkollektiv

Die Auswertung der Mid-Term-Komplikationen nach dem Clavien-Dindo-Score <3a bzw. ≥3a zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen auf.

Die Gruppen 1 und 2 (untergewichtig bzw. normalgewichtig) sind in etwa gleichverteilt, vier bzw. 57 PatientInnen (80 % und 79,17 %) sind jeweils ohne chirurgische oder

(33)

intensivmedizinsche Betreuung entlassen worden. Nur neun PatientInnen (10,98 %) der Gruppe 3 (BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m²) zeigen eine Komplikation, die mindestens mit einer lokalen Anästhesie in der Vorbereitung behandelt werden muss. In der Gruppe der erstgradigen Adipositas sind dies noch zwei PatientInnen (6,06%) und bei den zweitgradig adipösen PatientInnen zeigt kein Patient eine solche Komplikation. Die beiden Personen der Gruppe 5 (BMI 40 kg/m² oder höher) teilen sich jeweils zur Hälfte auf.

3.2.2.2.2 Mid-Term-Komplikationen (≥3a) bei PatientInnen bis 65 Jahre

Unter alleiniger Berücksichtigung der jüngsten Personen im Patientenkollektiv ergeben sich folgende Ergebnisse. PatientInnen, die entweder untergewichtig, erstgradig adipös oder zweitgradig adipös sind, zeigen keinerlei schwerere Komplikationen. In den beiden größten Gruppen der normalgewichtigen und präadipösen ist die Auftretenswahrschscheinlichkeit vier bzw. drei PatientInnen (14,29 Prozent bzw. 15 Prozent).

Keine der Unterschiede sind signifikant. Hier gelten die Aussagen als wenig verwertbar, da in mehr als 20% der Zellen der Auswertungstabelle dieser Kontingenzanalyse die Häufigkeit kleiner fünf ist.

3.2.2.2.3 Mid-Term-Komplikationen (≥3a) bei PatientInnen über 75 Jahre

Die PatientInnen mit dem höchsten Lebensalter sind auch bei der Unterscheidung, ob eine Komplikation mit einer lokal betäubten chirurgischen bzw. komplexeren Behandlung oder noch mit konservativer Maßnahme behandelt wurden, sehr ausgeglichen in der Verteilung. In der ersten Gruppe nach der WHO-BMI-Einteilung ist ein Patient (33,3 %) von höhergradigen Komplikationen betroffen, die zweite Gruppe weist bei vier PatientInnen (22,22 %) vergleichbare Schwierigkeiten auf. Die präadipösen sind nur viermal (13,79 %) davon betroffen. In der Gruppe 4 steigt die Auftretenswahrscheinlichkeit bei einem betroffenen Patienten auf 20 Prozent an.

Keine der Unterschiede sind signifikant, und auch hier gelten die Aussagen als problematisch, da in mehr als 20% der Zellen der Auswertungstabelle dieser Kontingenzanalyse die Häufigkeit kleiner fünf ist.

(34)

34 3.2.2.3 Kombinierte Short- und Mid-Term-Komplikationen (Unterscheidung ≥ 3a)

3.2.2.3.1 Kombinierte Short- und Mid-Term-Komplikationen (≥ 3a) im gesamten Patientenkollektiv

Bei der kombinierten Betrachtung im Hinblick auf Komplikationen, die mit oder ohne chirurgische oder intensivmedizinische Intervention behandelt wurden, zeigt sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied.

Vier von fünf untergewichtige PatientInnen bleiben von solchen Komplikationen verschont (80

%). In der Gruppe 2, den normalgewichtigen PatientInnen, sind 31 Menschen (43,06 %) von Komplikationen ≥3a im Clavien-Score betroffen und bei den präadipösen PatientInnen sind dies 27 (32,93 %). Einen ähnlichen hohen Anteil, mit zwölf PatientInnen (36,36 %) minimal mehr PatientInnen, besitzt die Gruppe der Personen mit Adipositas Grad 1. 3 PatientInnen (50

%) mit einem BMI zwischen 35 und 39,9 kg/m² sind von schwerwiegenderen Komplikationen (Clavien-Score ≥3a) betroffen und die zwei PatientInnen mit Adipositas Grad 3 sind beide betroffen (100 %).

3.2.2.3.2 Kombinierte Short- und Mid-Term-Komplikationen (≥ 3a) bei PatientInnen bis 65 Jahre

Betrachtet man die jüngeren PatientInnen aus der Datenbank, so ergibt sich wiederholt keine Signifikanz in den Unterschieden zwischen den einzelnen BMI-Gruppierungen. Die untergewichtigen Personen weisen keine Komplikationen ≥3a im Clavien-Score auf. In der größten Gruppe, die der normalgewichtigen PatientInnen, zeigen elf Personen (39,29 %) eine entsprechende postoperative Schwierigkeit in ihrem Heilungsverlauf. Bei PatientInnen mit einem BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m² sind vier (20 %) davon betroffen. In den BMI-Gruppen 4 und 5 sind drei PatientInnen bzw. ein Patient betroffen (21,43 bzw. 25 %).

Die hier getroffenen Aussagen sind problematisch, da in mehr als 20% der Zellen der Auswertungstabelle dieser Kontingenzanalyse die Häufigkeit kleiner fünf ist und somit die Aussagekraft nur eingeschränkt ist.

3.2.2.3.3 Kombinierte Short- und Mid-Term-Komplikationen (≥ 3a) bei PatientInnen über 75 Jahre

Unter isolierter Berücksichtigung der PatientInnen, die 75 Jahre oder älter sind, ergeben sich die folgenden Ergebnisse. So zeigen sie im Bereich der untergewichtigen Personen bei einer Person (33,33 %) Komplikationen ≥3a im Clavien-Score. Die Gruppen 2 und 3 nach der WHO- BMI-Einteilung zeigen sehr ähnliche Werte. Hier sind neun und 15 PatientInnen (50 bzw. 51,72

(35)

%) von entsprechenden Komplikationen betroffen. In der Gruppe der PatientInnen mit Adipositas Grad 1 sind es noch zwei PatientInnen (40 %).

Keine der Differenzen zwischen den Gruppen sind signifikant. Hier gelten die getroffenen Aussagen als bedingt aussagekräftig, da in mehr als 20% der Zellen der Auswertungstabelle dieser Kontingenzanalyse die Häufigkeit kleiner fünf ist.

3.2.3 Der BMI und das progressionsfreie Überleben

3.2.3.1 Das progressionsfreie Überleben im gesamten Patientenkollektiv

Beim Messen des Zeitraums, in dem die PatientInnen keine nachverfolgte Progression ihrer Krankheit erlitten, zeigt sich bei der BMI-Aufteilung ein signifikanter Unterschied zwischen einem Gruppenpaar.

In der Gruppe 1 beträgt das mittlere progressionsfreie Überleben elf Monate, in der Gruppe 2 46,44 Monate (Standardfehler SF 3,83 Monate), in der Gruppe 3 48,19 Monate (SF 1,8 Monate), in der Gruppe 4 19,5 Monate (SF 1,57 Monate), in der Gruppe 5 2,8 Monate (SF 0,25 Monate) und der in der Gruppe 6 ist kein Mittelwert auszurechnen.

Der signifikante Unterschied zeigt sich zwischen der Gruppe der normalgewichtigen und der präadipösen PatientInnen. Mit einem p-Wert von 0,0011 im Log-Rank und 0,0102 im Wilcoxon- Test unterscheiden sich beide Gruppen deutlich. Die PatientInnen mit einem BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m² sind später von einer Metastasierung und somit später von einer Progression ihrer bereits diagnostizierten Tumorerkrankung betroffen, als die PatientInnen mit einem normalgewichtigen BMI.

(36)

36

Abbildung 5: progressionsfreies Überleben im gesamten Patientenkollektiv

3.2.3.2 Das progressionsfreie Überleben bei Patienten bis 65 Jahre

Das in etwa gleiche Bild zeigt sich auch bei den jüngsten PatientInnen. In der Gesamtschau zeigen sich Signifikanzen zwischen den Gruppen.

Die PatientInnen der Gruppe 1 überleben progressionsfrei im Mittel 11 Monate, in der Gruppe 2 41,93 Monate (SF 6,93 Monate), in der Gruppe 3 28,67 Monate (SF 1,82 Monate), in der Gruppe 4 18,97 Monate (SF 2,36 Monate), und in der Gruppe 5 2,75 Monate (SF 0,31 Monate).

Es gab keine PatientInnen mit Daten aus der Gruppe 6.

Der signifikante Unterschied in der progressionsfreien Überlebenszeit ergibt zwischen den Gruppen 2 und 3 nach der WHO-Einteilung des Body-Mass-Index’. Mit einem p-Wert von 0,0138 im Log-Rank und 0,0314 im Wilcoxon-Test unterscheiden sich beide Gruppen deutlich.

Die PatientInnen mit einem BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m² waren auch hier später von einer Metastasierung und somit später von einer Progression ihrer bereits diagnostizierten Tumorerkrankung betroffen als die PatientInnen mit einem normalgewichtigen BMI.

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Abbildung 6: progressionsfreies Überleben im Kollektiv bis 65 Jahre

3.2.3.3 Das progressionsfreie Überleben bei PatientInnen ab 75 Jahre

Die errechenbare, mittlere progressionsfreie Überlebenszeit beträgt für Gruppe 2 37,4 Monate (SF 3,89 Monate) und für die Gruppe 3 11 Monate.

Unter den auswertbaren Personen ergeben sich keine signifikanten Unterschiede, so betrug der Log-Rank über alle Gruppen hinweg 0,1534 und der Wilcoxon 0,3241.

3.2.4 Der BMI und das Gesamtüberleben

3.2.4.1 Das Gesamtüberleben im gesamten Patientenkollektiv

Das Gesamtüberleben, welches den Zeitraum zwischen Operation und letztem Kontakt zum PatientInnen bzw. sein Sterbedatum beschreibt, zeigt sich in keiner BMI-Gruppierung signifikant höher oder tiefer im Vergleich zu den anderen PatientInnen.

Für die Gruppe 1 liegt eine mittlere Überlebenszeit von 10 Monaten vor (SF 2,45 Monate), für

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38

für die Gruppe 4 28,04 Monate (SF 2,76 Monate) und für die Gruppe 5 14 Monate (SF 2,35).

Für die Gruppe 6 ergibt sich keine mittlere Überlebenszeit.

Der Log-Rank-Test zeigt einen p-Wert von 0,2892 im Vergleich der Gruppen untereinander, der Wilcoxon-Test 0,4787. Somit ergibt sich keine Signifikanz zwischen den BMI- Gruppierungen und es lässt sich nicht sicher ausmachen, welche PatientInnen das längste Überleben nach einer radikalen Zystektomie zeigen.

3.2.4.2 Das Gesamtüberleben bei PatientInnen bis 65 Jahre

Bei der Auswertung der PatientInnen bis 65 Jahre ergibt sich auf den ersten Blick ein ähnliches Bild wie im Gesamtkollektiv. Die mittlere Überlebenszeit beträgt in chronologischer Reihenfolge der Gruppen 12 Monate, 26,46 Monate (SF 3,24 Monate), 55,39 Monate (SF 4,93 Monate), 23,1 Monate (SF 2,21 Monate) und 11,25 Monate (SF 2,14 Monate). Für die Gruppe 6 ergeben sich keine Daten.

In der Detailauswertung zwischen einzelnen Gruppenpaaren zeigt sich eine Signifikanz in der Betrachtung von Gruppe 2 und 3. Hier zeigt sich ein signifikant längeres Überleben der PatientInnen mit einem präadipösen Ernährungszustands im Vergleich zu den normalgewichtigen Personen. Dies gilt jedoch nur bei der Auswertung mit Hilfe des Wilcoxon- Test. Hier beträgt der p-Wert 0,0365 (<0,05). Der Log-Rank-Test weist keine Signifiknaz auf (p=0,0636).