Archiv "Ersatz der B-Zellen-Funktion: Bestrebungen zur Entwicklung des „künstlichen Pankreas“" (25.08.1977)

Ersatz der B-Zellen-Funktion

Bestrebungen zur Entwicklung des „künstlichen Pankreas"

K. Dietrich Hepp und Hellmut Mehnert

III. Medizinische Abteilung (Stoffwechsel und Endokrinologie) und Forschergruppe Diabetes, Krankenhaus München-Schwabing

Obwohl die Zusammenhänge zwischen der Stoffwechsel- einstellung des Diabetikers und dem Auftreten von Spät- schäden wie Retinopathie und Glomerulosklerose noch nicht im Detail aufgeklärt sind, lie- fern klinische und experimen- telle Ergebnisse genügend Ar- gumente für die Forderung nach einer möglichst „physio- logischen" Einstellung. Eine Möglichkeit zur Verbesserung der lnsulintherapie liegt in der Entwicklung implantierbarer Apparaturen im Sinne einer

künstlichen B-Zelle".

In den Jahren vor der Entdeckung des Insulins hatte ein Patient mit ju- venilem Diabetes nach der Diagno- sestellung eine Lebenserwartung von etwa sechs Jahren. Mit der Ein- führung des Insulins sank diö Zahl der Patienten, die an akuten Kompli- kationen ihrer Krankheit — insbeson- dere im diabetischen Koma — ver- starben, stetig ab. Parallel hierzu nahmen die Spätkomplikationen im Sinne der diabetischen Mikroangio- pathie sowie die kardiovaskulären Erkrankungen ständig zu.

Auf Grund klinischer Beobachtun- gen hatten viele Diabetologen schon lange auf den Zusammenhang zwi- schen Stoffwechseleinstellung und mikrovaskulären Komplikationen, wie Retinopathie und Glomerulo- sklerose, hingewiesen. Mit dem Konzept der Mikroangiopathie als

„hereditärer Begleiterkrankung"

des Diabetes, das sich im wesentli- chen auf Messungen der Basalmem- brandicke an Muskelkapillaren stützte, war jedoch ein gewichtiges Gegenargument entstanden. Nach Siperstein fanden sich solche Ver- änderungen der Basalmembran be- reits bei prädiabetischen Personen, so daß kein Zusammenhang mit der Manifestation des Diabetes und mit der Qualität der Stoffwechselkon- trolle zu bestehen schien (1). Diese Befunde und ihre Interpretation wa- ren allerdings sehr bald einer leb- haften Kritik ausgesetzt. Mit über-

zeugenden Argumenten haben sich unter anderen Williamson und Kilo (2) in jüngster Zeit gegen die Siper- steinschen Vorstellungen ausge- sprochen.

Neben der hereditären wurde auch eine immunologische Genese disku- tiert, die wenig Widerhall fand. Da- gegen gibt es heute immer mehr In- dizien für die Hypothese, daß die diabetische Mikroangiopathie eine direkte Folge des Insulinmangels sei. Einiges spricht für die Tatsache, daß dabei die Hyperglykämie selbst die Ursache ist. In Tabelle 1 sind die Argumente für den Zusammenhang von Mikroangiopathie und Insulin- mangel zusammengefaßt (3, 4). Ob- wohl die Zusammenhänge zwischen Stoffwechseleinstellung und Spät- schäden noch nicht im Detail geklärt sind, liefern die bisherigen klini- schen und experimentellen Daten hinreichend Argumente für die For- derung nach einer möglichst exak- ten, den physiologischen Verhältnis- sen nahekommenden Stoffwechsel- einstellung des Diabetikers. Die kon- tinuierliche Glukosemessung mit dem Autoanalyzer hat in den letzten Jahren gezeigt, daß die Stoffwech- seleinstellung mit den konventionel- len Methoden einmaliger oder mehr- maliger subkutaner Insulininjektio- nen bei gleichzeitiger angepaßter Diät in vielen Fällen inadäquat ist.

Bei den üblichen Kontrollen von Blut- und Harnzucker können ir-

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Glucose Gluconsäure

Darstellung 1: Modell einer implantierbaren künstlichen B-Zelle, Meßimpulse des intravenös gelegenen Glukose-Sensors werden von einem Rechner in Steuersignale für die Mikropumpe umgesetzt. Ein Sender liefert die jeweiligen Blutzuckerwerte an das externe Kontrollgerät, welches bei Extremwerten aku- stische Signale gibt. Nachfüllen des Insulinspeichers perkutan

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Künstliche B-Zelle

Tabelle 1: Argumente für eine optimale Stoffwechselkon- trolle (nach Mehnert (3) und Spiro (4))

O Auftreten der diabetesspe- zifischen Retinopathie und Glomerulosklerose kaum je- mals vor der Manifestation des Diabetes. Hingegen ein- deutige Abhängigkeit dieser Komplikationen von der Dauer der manifesten Stoffwechsel- störung

Q Selteneres Auftreten der diabetischen Mikroangiopa- thie bei guter Stoffwechsel- führung

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O Korrelation der Qualität der Diabeteseinstellung mit der Dicke der Basalmembranen Q Auftreten der Mikroangio- pathie bei experimentellem Diabetes (z. B. prospektive Studien an Hunden, bei denen es nur bei unbefriedigender Diabeteseinstellung zur Reti- nopathie und Glomeruloskle- rose kam)

• Besserung glomerulärer Läsionen im Sinne der diabe- tischen Mikroangiopathie bei Ratten nach Transplantation von Inselzellen

• Neuere biochemische Be- funde (Erhöhung der Gluko- syltransferaseaktivität in der Niere bei experimentellem Diabetes bzw. Rückgang nach Ausgleich der Hyperglykämie durch Insulinbehandlung)

gendwann im Laufe des Tages auf- tretende Schwankungen nicht mit erfaßt werden. Dazu ist ein Teil der Patienten von vornherein instabil und auch unter besten Bedingungen im Krankenhaus nicht optimal ein- zustellen. Es besteht also heute eine besondere Motivation, nach neuen Wegen zu einer verbesserten Stoff- wechseleinstellung zu suchen, wo- bei die gegenwärtigen Bestrebun- gen in drei Richtungen gehen:

• Transplantation eines gesunden Pankreas.

0 Transplantation isolierter Langer- hansscher Inseln oder B-Zellen.

O Implantation einer Apparatur im Sinne einer „künstlichen B-Zelle".

Alle drei Möglichkeiten werden ge- genwärtig erprobt und auch in der Öffentlichkeit diskutiert, so daß sich mancher Diabetiker verfrühte Hoff- nungen gemacht hat, er könne in Kürze „geheilt" werden. Eine Reihe von Ergebnissen sind jedoch in der Tat ermutigend, so daß es angezeigt erscheint, die bisherigen Fortschrit- te zusammenzufassen. Während die Transplantation des ganzen Pan- kreas wie die anderer Organe durch die ungelösten Probleme der Inkom-

patibilität belastet ist, zeigen sich bei der Transplantation von Inseln Ansätze, das Gewebe in permeablen Kunststoffbehältnissen zu verpak- ken, die einerseits Ernährung und Durchtritt von Hormonen gestatten, andererseits aber immunologische Reaktionen unterbinden. Unsere Er- fahrungen erstrecken sich nur auf die Möglichkeiten mit technischen Apparaturen.

Ziel aller Gruppen, die sich mit tech- nischen Lösungen befassen, ist die implantierbare Einheit, bestehend aus einem Glukosesensor und ei- nem Elektronenrechner, der die Meßimpulse aufnimmt und eine Pumpe steuert. Diese wiederum gibt aus einem Reservoir Insulin in den Organismus (Darstellung 1). Ein ähnliches Reglersystem wurde zu- nächst von der amerikanischen Firma Miles in Zusammenarbeit mit kanadischen und deutschen Grup- pen entwickelt; es hat das Ausmaß eines kleineren Verbandwagens und ist kommerziell erhältlich. Die Funk- tion des Sensors wird hier durch eine Apparatur übernommen, die ve- nöses Blut über einen Katheter an einer Enzymelektrode vorbeiführt.

Die kontinuierlich über die Elektro- de vermittelte Glukosekonzentration wird mit Hilfe eines Rechners in ein

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ie durch:

gesteigerte Glykosidtoleranz

entstörte AV-Leitung

verbesserte

Energiebilanz

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Bedeutet:

Steigerung der Myokarddurchblutung, vor allem im ischämischen Bezirk

Beseitigung der Dyspnoe Ausschwemmung der Ödeme Ökonomisierung der Herzaktion

Ermöglicht:

1 Tabl. 0,1 mg 1 Tabl. 0,2 mg ildamen ® 12 mg 18 mg (Oxyfedrin•HCI)

Novodigal® 0,1 mg 0,2 mg

(ß-Acetyldigoxin)

Dosierung: Die Schwere der kardialen Insuffizienz sowie die Glykosid-Ansprechbar- keit des Patienten sind für die individuell festzulegende Dosierung maßgebend.

Realisiert:

1. bessere Verträglichkeit infolge Abfangen möglicher Digitalis-Nebenwirkungen (Arrhythmien, Bradykardien) durch ildamen ®

2. höhere Einnahmesicherheit durch Verminderung von Einnahmefehlern 3. die Forderungen

nach kostenbewußter Therapie.

Chemiewerk Homburg

Zweigniederlassung der Degussa, Frankfurt am Main

Beiersdorf AG, Hamburg

c. Insulin 28E/24h

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30E/24h Energiespeicher

implantiertes Dosiersystem

Nachfüll- Ansatz

externes Kontrollgerät

Glucose-Sensor

Mikropumpe Sender

Insulinspeicher

Empfänger akust.

Signal

Katheter Glucose-

Anzeige

Darstellung 2: Modell eines Glukose-Sensors nach dem Prinzip der Biobrenn- stoff-Zelle

Pat. Blo. 31/10/30

Darstellung 3: Glukosespiegel bei einer 46jährigen instabilen Diabetikerin unter konventioneller Injektionsbehandlung und während einer programmier- ten Insulininfusion

Glucose, mg/100 ml

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Künstliche B-Zelle

entsprechendes Signal umgesetzt, das eine intravenöse‘ Insulininfusion steuert. Eine Besonderheit des Rechners ist die Berücksichtigung steigender oder fallender Blutzuk- kertendenzen; allerdings ist es nö- tig, durch Glukose- oder Glukagon- infusionen auszugleichen, was ebenfalls vom Rechner gesteuert wird. Zum Anwendungsbereich ge- hört neben wissenschaftlichen Fra- gestellungen die Behandlung de- kompensierter oder gefährdeter Dia- betiker, also zum Beispiel die Thera- pie beim Koma oder während der

Entbindung. Sowohl die kanadische Gruppe in Toronto wie das Team an der Universität Ulm haben gezeigt, daß sich Diabetiker mit einer sol- chen Apparatur erstaunlich perfekt innerhalb eines physiologischen Be- reichs einstellen lassen (5, 6). Aller- dings bleibt infolge der Größe der Apparatur der Patient in der Regel ans Bett gefesselt.

Im Hinblick auf die spätere Miniatu- risierung und Implantation ist der derzeit problematischste Punkt ei- nes solchen geregelten Dosiersy-

stems der Glukosesensor. Hier gibt es im wesentlichen zwei Prinzipien, nach denen sich die Entwicklung implantierbarer Sensoren orientiert:

• Die schon erwähnte Enzymelek- trode, die außerhalb des Körpers be- reits befriedigend funktioniert;

• Die Biobrennstoffzelle, ein genia- les Konzept, welche ebenfalls aus einer 0 2-Elektrode sowie aus einer Brennstoffanode zusammengesetzt ist (Darstellung 2).

Mehrere Gruppen befassen sich mit beiden Systemen, aber es ist bisher noch nicht gelungen, einen Sensor herzustellen, der über längere Zeit fehlerfrei funktioniert. Probleme sind im ersten Fall die Haltbarkeit des verwendeten Enzyms, die Stabi- lität der Elektrode und die Organisa- tion der Oberfläche durch den Kör- per. Im Fall der Brennstoffzelle sind es die Störanfälligkeit durch Ver- brennungsprodukte, die mangelnde Spezifität und ebenfalls die Beset- zung der Membranoberfläche durch körpereigene Zellen, die eine Wei- terentwicklung erschweren. Es ist nicht abzusehen, ob sich diese Pro- bleme in nächster Zeit überhaupt lö- sen lassen.

In Anbetracht dieser Schwierigkei- ten hat sich unsere Arbeitsgruppe für die Forschungsphase zusammen mit Wissenschaftlern der Firmen Siemens und Hoechst um Lösungen bemüht, die nach Möglichkeit vor- läufig ohne den Sensor auskommen (7). Mit Hilfe eines programmierba- ren Dosiergeräts (bedside) gelang es in der Tat, stabile und vor allem in- stabile Diabetiker durch kontinuier- liche, dem wechselnden Tagesbe- darf angepaßte, intravenöse Insu- lingaben sehr gut einzustellen. Da- bei kommt es nicht nur zu einer Er- niedrigung des gesamten Blutzuk- kerniveaus, sondern auch zu einer deutlichen Abnahme der Blutzuk- kerschwankungen. Eine Reihe von schwer einstellbaren Patienten konnte so in einen nahezu physiolo- gischen Bereich reguliert werden (Darstellung 3).

Diese Ergebnisse wurden bei statio- nären Patienten erzielt, wobei der

2070 Heft 34 vom 25. August 1977 DEUTSCHES ARZTEBLATT

Das Übersichtsreferat von Herrn Professor Dittrich war begrüßens- wert, da die rekonstruktive Koronar- chirurgie sich zu einem standar- disierten Verfahren für die Behand- lung der stenosierenden Koronar- sklerose entwickelt hat.

Der Autor stellt fest, daß die Infarkt- häufigkeit von Patienten mit „angina of recent onset" rund 50 Prozent betrage, die Prognose schlecht sei und eine dringende Operationsindi- kation somit gegeben sei. Die „cres- cendo-angina" führe in 76 Prozent in einer Woche zu einem Infarkt. In Fällen von Präinfarkt-Angina und dem „intermediate syndrom" sei eine Notoperation am Platze, da die Infarkthäufigkeit 20,7 Prozent, die Sterblichkeit 41-63 Prozent und die jährliche Sterberate 16,6 Prozent sei.

In einer Studie verglich man chirur- gische und konservative Therapie- formen der sogenannten unstable angina. Die unmittelbare Kranken- haussterblichkeit betrug für die me- dikamentös behandelte Gruppe (147 Patienten) 4,1 Prozent, für die ope- rierten Patienten 5 Prozent. Die In- farkthäufigkeit während der ersten zwei Wochen war 18 Prozent in der chirurgischen Gruppe, verglichen mit 10 Prozent in der medikamentö- sen Gruppe. Nach durchschnittlich zwei Jahren verstarben weitere 5 Prozent der medikamentös behan- delten Patienten und 5,2 Prozent der operierten Fälle. Weitere 13 Prozent in beiden Gruppen erlitten einen Herzinfarkt während dieses Zeit- raums. Die Koronarchirurgie erwies sich in einem Punkt der konservati- ven Therapie überlegen: In 85 Pro- zent der Fälle konnte man erfolg- reich Brustschmerzen beseitigen, wohingegen 45 Prozent der medika- mentös behandelten Patienten über kontinuierliche pektanginöse Be-

schwerden klagen. Unter den Auspi- zien der American Heart Association und des American College of Car- diology wurde 1972 eine prospekti- ve, randomisierte Doppelblindstudie initiiert. 1015 Patienten mit signifi- kanten Koronarstenosen wurden entweder operiert oder medikamen- tös behandelt, die Mortalitätsziffern nach nunmehr durchschnittlich drei Jahren waren beeindruckend: 86 Prozent der medikamentös behan- delten Patienten war noch am Leben verglichen mit 87 Prozent aus der chirurgischen Gruppe. Waren zwei oder drei Koronararterien betroffen, betrug die jährliche Mortalität 5 Pro- zent in beiden Gruppen.

Fazit: Die Koronarchirurgie hat zweifellos ihren Platz in der Thera- pie von „Ieft main disease" sowie der therapieresistenten Angina pec- toris. Die einzigen randomisierten Doppelblindstudien haben jedoch nach zwei beziehungsweise drei Jahren gezeigt, daß chirurgische Maßnahmen das Leben von Patien- ten mit Koronarsklerose oder unsta- biler Angina weder verlängern noch dem drohenden Infarkt vorbeugen.

Welche Patienten aus dieser Gruppe tatsächlich von einer eventuellen Operation profitieren, bleibt vorläu- fig ungeklärt.

Dr. med.

Karl-Heinrich Vogelbach M. D.

3730 Canfield RD.

Pasadena

Californien 91 107/USA

Schlußwort

Der Diskussionsbeitrag des Herrn Kollegen Dr. Heiner Vogelbach be- weist in erster Linie, daß nicht jede Statistik beliebig mit anderen ver- gleichbar ist. In der klinischen Medi- zin ist es nun einmal unmöglich, von Faktor der Muskelarbeit und der da-

mit verbundene verminderte Insulin- bedarf nur zu einem geringen Teil berücksichtigt werden konnten. Un- tersuchungen mit verkleinerten tragbaren Geräten können in Zu- kunft wertvolle Informationen über Mikrodosierung und Speicherung von hochkonzentriertem Insulin liefern.

Faßt man die bisherigen Ergebnisse mit den verschiedenen Systemen zusammen, so ergibt sich daraus Motiv und Notwendigkeit für eine in- tensive Forschung und Entwicklung auf diesem Gebiet. Dabei ist die ge- regelte Version einer sogenannten künstlichen B-Zelle sicher das anzu- strebende Ziel.

Literatur

(1) Siperstein, M. D., Unger, R. H., Madison, L. L.: Studies of muscle capillary basement membranes in normal subjects, diabetic and prediabetic patients, J. Clin. Invest. 47 (1968) 1973-1999 — (2) Williamson, J. R., Kilo, Ch.:

Current status of capillary basement-membra- ne disease in diabetes mellitus, Diabetes 26 (1977) 65-73 — (3) Mehnert, Zur Pathogene- se und Prophylaxe der diabetischen Mikroan- giopathie, Dtsch. med. Wschr. 99 (1974) 2418- 2421 — (4) Spiro, R. G.: Search for a biochemi- cal basis of diabetic microangiopathy, Diabeto- logia 12 (1976) 1-14 — (5) Albisser, A. M., Lei- bei, B. S., Ewart, T. G., Davidovac, Z., Botz, C. K., Zingg, W., Schipper, H., Gander, R.: Cli- nical control of diabetes by the artificial pan- creas, Diabetes 23 (1974) 397-404 — (6) Pfeiffer, E. F., Thum, Ch., Clemens, A. H.: An artificial beta cell, Horm. Metab. Res. 487, (1974) 339- 342 — (7) Hepp, K. D., Renner, R., v. Funcke, H. J., Mehnert, H., Haerten, R., Kresse, H.: Intra- venous insulin therapy under conditions imita- ting physiological profiles (Abs.), Diabetologia 11 (1975) 349

Anschrift der Verfasser:

Privatdozent

Dr. med. K. Dietrich Hepp

Professor Dr. med. Hellmut Mehnert Institut für Diabetesforschung Kölner Platz 1

8000 München 40

Ergebnisse der Koronarchirurgie

Zum Beitrag von Professor Dr. med. Herbert Dittrich in Heft 10/1977, Seite 643 ff.

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