CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKANKUNGEN UND ACNE INVERSA

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INHALT

EINLEITUNG

Ein Leitfaden, der in vier Abschnitten den Zusammenhang zwischen chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und der Hauterkrankung Acne inversa sowie dessen Bedeutung für die klinische Praxis beleuchtet.

Von AbbVie in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Dominik Bettenworth, Dr. Jochen Maul, Prof.

Dr. Stephan Vavricka und Dr. Sylke Schneider-Burrus entwickelt.

- 3 - Was ist Acne inversa?

Acne inversa ist eine schwere entzündliche Erkrankung der Haut, die mit der Ausbildung von Abszessen und Fisteln vor allem axillär und genito-femoral einhergeht. Es besteht eine Koinzidenz mit anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Spondyloarthritis.

- 4 - Wie häu!g tritt bei CED-Patienten eine Acne inversa auf?

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wird die Prävalenz der Acne inversa auf 14–18 % geschätzt.

Bei Morbus Crohn-Patienten ist die geschätzte Prävalenz mit 17–26 % sogar noch höher.

Acne inversa tritt bei CED-Patienten deutlich häu!ger auf als in der Allgemeinbevölkerung.

- 5 - Welche Verbindungen gibt es zwischen CED und Acne inversa?

Eine pathologisch gesteigerte Aktivität von proin!ammatorischen Zytokinen wie dem Tumornekrosefaktor (TNF) ist sowohl für CED als auch für Acne inversa charakteristisch.

Da auch die klinischen Erscheinungsbilder viele Überschneidungen zeigen, kann es mitunter eine Herausforderung sein, eine eindeutige Diagnose zu stellen.

- 8 - Di!erenzialdiagnostik

Das Kapitel befasst sich mit diagnostischen Maßnahmen, die dafür geeignet sind, eine CED mit kutaner Manifestation von einer Acne inversa zu unterscheiden. Außerdem zeigt es auf, wann der Verdacht besteht, dass beide Erkrankungen vorliegen.

- 10 - Fazit

- 11 - Literatur, Abkürzungen und Basistext

LEITFADEN

FÜR MEDIZINISCHES FACHPERSONAL:

CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKANKUNGEN UND ACNE INVERSA

ABSCHNITT 1

ABSCHNITT 2

ABSCHNITT 3

ABSCHNITT 4

ANHANG

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EINLEITUNG

WARUM EIN LEITFADEN FÜR CHRONISCH-

ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGEN UND ACNE INVERSA?

Nach dem heutigen Stand der Medizin sind unterschiedliche immunvermittelte Erkrankungen zumindest zum Teil auf die gleichen exogenen und/oder endogenen Ursachen zurückzuführen. So sind zum Beispiel für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) und für das Asthma bronchiale, die Multiple Sklerose und die rheumatoide Arthritis gemeinsame genetische Risikoloci beschrieben¹. Das breite Spektrum extraintestinaler CED-Manifestationen ist ein weiterer Hinweis dafür, dass die pathophysiologischen Grundlagen von immun- vermittelten Erkrankungen verschiedener Organsysteme ähnlich sind. Diese Erkenntnis hat direkte Implikationen für die Diagnostik und die Therapie.

Die Zusammenhänge zwischen CED und der chronisch-entzündlichen Hauterkrankung Acne inversa sind erst in den letzten Jahren näher beleuchtet worden, obwohl die Acne inversa eine häu!ge Komorbidität bei CED-Patienten ist^{2, 3}. Die Koinzidenz geht vermutlich auch hier zum Teil auf eine gemeinsame genetische Prädisposition zurück⁴. Sowohl CED als auch Acne inversa treten familiär gehäuft auf⁵. Darüber hinaus scheinen auch bestimmte Umwelt- faktoren und die Zusammensetzung des bakteriellen Mikrobioms das Risiko für CED und für Acne inversa ähnlich zu beein!ussen^6–8.

Dieser praxisorientierte Leitfaden gibt anhand der aktuellen Datenlage einen Überblick über die Parallelen zwischen CED und Acne inversa und dient als ein Kompendium für die Diagnose dieser Erkrankungen.

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Bei Colitis-ulcerosa-Patienten wird die Prävalenz der Acne inversa auf 14–18 % geschätzt.

Bei Morbus-Crohn-Patienten ist die geschätzte Prävalenz der Acne inversa mit 17–26 % sogar noch höher.

ABSCHNITT 1

WIE HÄUFIG TRITT ACNE INVERSA BEI CED-PATIENTEN AUF?

WIE VIELE CED-PATIENTEN ENTWICKELN IM KRANKHEITSVERLAUF AUCH ACNE INVERSA?

Bei Morbus-Crohn-Patienten liegt die geschätzte Acne-inversa-Prävalenz bei 17–26 %^{3, 17}.

Bei Colitis-ulcerosa-Patienten liegt die geschätzte Acne-inversa-Prävalenz bei 14–18 %^{3, 17}.

MORBUS CROHN

COLITIS ULCEROSA

Umgekehrt haben Acne-inversa-Patienten auch ein höheres Risiko, eine CED zu entwickeln:

Bei bestehender Acne inversa ist das Risiko einer Colitis-ulcerosa-Erkrankung um den Faktor 1,51 erhöht⁴.

Bei bestehender Acne inversa ist das Risiko einer Morbus-Crohn-Erkrankung um den Faktor 2,12 erhöht⁴.

Risikofaktoren für ein gemeinsames Auftreten von Acne inversa und CED sind Nikotinkonsum, Adipositas und ein ileozökaler oder perianaler Befall¹⁸. Mit Blick auf die häu!ge Assoziation der beiden Erkrankungen ist es bei Acne- inversa-Patienten wichtig, nicht nur die Hauterkrankung zu behandeln, sondern auch ein Screening auf mögliche Begleiterkrankungen wie eine CED durchzuführen und diese gezielt zu therapieren¹⁹ (s. Abschnitte 5 und 6).

CED-Patienten erkranken deutlich häu!ger an Acne inversa als die Allgemeinbevölkerung. In Europa liegt die Prävalenz der Acne inversa in der Allgemeinbevölkerung bei 1 %¹². Frauen sind etwa dreimal häu!ger betro!en als Männer¹⁶.

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ABSCHNITT 2

WELCHE VERBINDUNGEN GIBT ES ZWISCHEN CED UND ACNE INVERSA?

Tabelle 1: Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen CED und Acne inversa. Adaptiert nach [5, 14, 17, 19, 21–29].

Primäre Lokalisation

Morbus Crohn Colitis ulcerosa Acne inversa

Gesamter

Gastrointestinaltrakt

Dickdarm Achseln, genito-femoral,

Perianalbereich Primäre betro!ene

Gewebeschichten

Transmural Mukosa und

Submukosa

Kutis, Subkutis

Läsionscharakter Diskontinuierlicher Befall mit Granulomen

Kontinuierlicher Befall mit Kryptenabszessen

Überwiegend

kontinuierliche Läsionen

Fistulierend Ja Nein Ja

Frauen häu!ger betro!en

Ein!uss des Rauchens Aggravierend Rezidive sind bei Rauchstopp möglich

Aggravierend

Kommensales Mikrobiom am Krankheitsgeschehen beteiligt

Ja Ja Ja

Krebsrisiko erhöht Unklar Deutlich Deutlich

Vermutlich assoziierte Krebsarten

Kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Adeno- karzinome des Dünndarms, intestinale Lymphome, Cholangiokarzinome

Nichtmelanotischer Hautkrebs, Karzinome der Mundschleimhaut, Leberzellkarzinome

Genetische Prädisposition Ja Ja Ja

Ansprechen auf anti-TNF-Therapie

Ja Ja Ja

Beeinträchtigung der Lebensqualität

Stark beeinträchtigend Stark beeinträchtigend Stark beeinträchtigend

Maßgeblich beteiligte Immunzellen und Zytokine

CD4⁺-T-Zellen (Th1, Th17), IFN-γ, TNF

CD4⁺-T-Zellen (Th2), IL -4, TNF

CD4⁺-T-Zellen (Th1, Th17), IFN-γ, TNF

Das klinische Erscheinungsbild von Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Acne inversa zeigt viele Gemeinsamkeiten. Tatsächlich sind sich kutane CED-Manifestationen und die perianale Acne inversa phänotypisch so ähnlich, dass die Di!erenzialdiagnose mitunter eine Herausforderung sein kann²⁰ (Tabelle 1).

Ein!uss von Übergewicht Möglicherweise aggravierend

Möglicherweise aggravierend

Aggravierend

Zur Inhaltsübersicht

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ABSCHNITT 2

WELCHE VERBINDUNGEN GIBT ES ZWISCHEN CED UND ACNE INVERSA?

AN DER PATHOGENESE VON CED UND ACNE INVERSA SIND ÜBERLAPPENDE ZYTOKIN-NETZWERKE BETEILIGT:

Acne inversa wird unter anderem mit genetischen Mutationen, die zu einem Funktionsverlust des Enzyms γ-Sekretase führen, in Verbindung gebracht. Veränderungen des dermalen Mikrobioms und andere Umwelt- ein!üsse wie das Rauchen steigern ebenfalls das Risiko, an Acne inversa zu erkranken.

Die Pathophysiologie der Acne inversa ist durch ein komplexes Zusammenspiel aus verschiedenen proin!ammatorischen Zytokinen und Immunzellen geprägt (s. auch Abbildung 1 im einleitenden Kapitel). Diese auto- in!ammatorischen Prozesse sind im fortgeschrittenen Krankheitsstadium für die Entwicklung von Sinustrakten und Abszessen verantwortlich. Eine Überaktivität der involvierten Zellpopulationen (z. B. CD4⁺-T-Zellen) und der von diesen Zellen freigesetzten Zytokinen (z. B. TNF, IL-17)^{30, 31} wird auch mit der CED-Pathogenese in Ver- bindung gebracht (Abbildung 2).^{29, 32}

1 Durch eine gestörte Barrierefunktion und den Verlust der schützenden Mukusschicht können Bakterien vom Darmlumen über das Epithel in tiefere Gewebeschichten eindringen.

2 Dort werden Zellen des angeborenen Immunsystems – darunter Makrophagen und dendritische Zellen – aktiviert.

3 Diese Zellen lösen wiederum eine Antwort des adaptiven Immunsystems (CD4⁺-T-Zellen) aus.

4 Die dadurch freigesetzten Chemokine und Zytokine führen schließlich zur Rekrutierung von weiteren Immunzellen über Blutstrom und Lymphe und

zu den charakteristischen chronischen Entzündungsprozessen im Gastrointestinaltrakt³³.

Abbildung 2: Zytokin-Netzwerk bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

Modi!ziert nach Coskún M, et al. Trends Pharm Sci 2017; 38: 127–42 ; and Nielsen OH, et al. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 709–18.

IFN-γ JAK NF-κB

PDE4 SMAD STAT TLR TNFR

Interferon-γ Januskinase Nuclear factor kappa- light-chain-enhancer of activated B cells Phosphodiesterase 4 SMAD-Protein Signal Transducer and Activator of Transcription Toll-like-Rezeptor Tumornekrosefaktor- Rezeptor

=

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ABSCHNITT 3

DIFFERENZIALDIAGNOSTIK

Kutane CED-Manifestationen, wie beispielsweise perianale oder peristomale Fissuren, Fisteln, Ulzerationen und orale granulo- matöse Veränderungen, treten typischerweise bei Morbus Crohn auf⁴².

Wenn sich ein CED-Patient mit Hautläsionen vorstellt, ist es wichtig zu klären, ob diese Symptome auf einen Morbus Crohn mit kutaner Manifestation, auf eine Acne inversa oder möglicherweise auch auf ein Zusammenspiel von CED und Acne inversa zurückzuführen sind.

SPEZIFISCHE MERKMALE DER ACNE INVERSA

ZUR DIAGNOSTISCHEN ABGRENZUNG VON EINER CED

Die Diagnose „Acne inversa“ wird anhand des klinischen Bildes durch Inspektion der betro!enen Körperregionen, Palpation und ggf. durch eine Fistelsondierung gestellt. Sind folgende drei diagnostische Kriterien erfüllt, kann die Diagnose einer Acne inversa gestellt werden:

(I) Typische Lokalisation wie perineal, perianal, inguinal oder axillär, bei Frauen auch submammär (II) Für Acne inversa typische Läsionen wie entzündliche Knoten, Abszesse oder Fisteln

(III) Ein rezidivierend-chronischer Verlauf mit mindestens zwei Krankheitsschüben innerhalb von sechs Monaten¹² Folgende Befunde können für die Diagnose Acne inversa ohne Beteiligung einer CED sprechen. Je mehr dieser Kriterien zutre!en, desto wahrscheinlich ist das alleinige Vorliegen von Acne inversa^43–45:

• Intersphinktärer Raum nicht von der Entzündung betro!en

• Analschleimhaut nicht betro!en

• Keine gastrointestinalen Symptome

• Unau!ällige Rektosigmoidoskopie, keine Wandverdickung des Rektums

• Bilateraler Befall des Perineums, der nicht ausschließlich perianal ausgeprägt ist

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- 9 -

ABSCHNITT 3

DIFFERENZIALDIAGNOSTIK

DIAGNOSTISCHE ABGRENZUNG ZU EINEM MORBUS CROHN MIT PERIANALEM BEFALL

Epitheloidzellige Granulome in der Dermis, die abseits der aktiven In!ammationsherde auftreten, sind untypisch für die Acne inversa. Dieser Befund kann darauf hindeuten, dass eine systemische Grunderkrankung wie Morbus Crohn den Hautsymptomen zugrunde liegt⁴⁶.

Entzündliche Veränderungen in perianalen, perinealen oder kolorektalen Bereichen können ein Zeichen dafür sein, dass der Patient sowohl an Acne inversa als auch an Morbus Crohn erkrankt ist^47–49. Die Diagnose von Acne inversa-spezi!schen Läsionen bei einem begleitenden Morbus Crohn mit perianaler Beteiligung ist dann in Erwägung zu ziehen, wenn die Sonographie oder die MRT-Untersuchung von Fisteln und Haut ergeben, dass die Läsionen nur kutan und subkutan gelegen sind und nicht mit dem Rektum oder anderen Teilen des Verdauungs- trakts in Verbindung stehen^{50, 51}.

Besteht aufgrund des klinischen Bildes, der körperlichen Untersuchung und der (Familien-)Anamnese der Verdacht, dass der Patient sowohl an Acne inversa als auch an einer CED leiden könnte, sind weitere diagnostische Maßnahmen zu prüfen^{12, 26, 52}:

• Labortests (z. B. CRP oder fäkales Calprotectin als Biomarker für CED⁵³)

• Endoskopische Untersuchungen: Koloskopie, Enteroskopie, Kapselendoskopie

• Bildgebende Verfahren: Abdomen- bzw. Darmsonographie, MRT (mit Enterographie), Ultraschalluntersuchung ; ggf. CT (nur im Notfallsetting, um Strahlenbelastung zu vermeiden – z. B. bei Verdacht auf Abszesse)

• Histopathologie: Tests zur Untersuchung von Gewebeproben, Biopsien oder Proben nach einem Eingri!

• Beurteilung der äußeren und inneren Körperö!nungen, der Krankheitsaktivität im Rektum, des Schließmuskels, des primären Fistelgangs und der Seitengänge (MR, Endosonographie)

• Abszess-Diagnostik (MRT, CT, transrektale Endosonographie)

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ABSCHNITT 4 FAZIT

• CED sind oft mit extraintestinalen Komorbiditäten wie der Acne inversa vergesellschaftet. Ursächlich dafür sind gemeinsame genetische und umweltbezogene Faktoren.

• Die di!erenzialdiagnostische Unterscheidung zwischen einer CED mit kutaner Manifestation und einer perianalen/perinealen

Acne inversa kann mitunter eine Herausforderung darstellen. Neben dem klinischen Erscheinungsbild sollten auch Biomarker wie das fäkale Calprotectin bei der Diagnosestellung berücksichtigt werden.

• Sowohl Morbus Crohn und Colitis ulcerosa als auch Acne inversa gehen mit einer starken körperlichen und psychischen Belastung einher. Die Koinzidenz der Erkrankungen erfordert ein

multimodales Behandlungskonzept an den Schnittstellen der Gastroenterologie, Dermatologie, Chirurgie, Schmerzmedizin und der Psychosomatik/Psychotherapie.

ABSCHLIESSENDE ÜBERLEGUNGEN

Das optimale Management von Patienten mit CED und Acne inversa erfordert die enge Zusammenarbeit an den Schnittstellen Gastroenterologie, Dermatologie und Chirurgie. Aufgrund des großen Leidensdrucks der betro!enen Patienten spielen die Schmerztherapie⁷⁴ und eine professionelle psychosoziale Betreuung⁷⁵ ebenfalls eine wichtige Rolle. Zudem sollten Betro!ene hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, arterieller Hyperto- nie oder Dyslipidämien untersucht werden^{76, 77}, die ggf. die Konsultation weiterer Spezialisten erforderlich machen können.

Ein nahtloser Übergang in die hausärztliche Versorgung ist nicht zuletzt wichtig, um auch den langfristigen Erfolg von therapeutischen Maßnahmen wie Gewichtsreduktion und Nikotinabstinenz beurteilen zu können.

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ANHANG

LITERATUR UND ABKÜRZUNGEN

LITERATUR

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ANHANG

LITERATUR UND ABKÜRZUNGEN

LITERATUR

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ANHANG

LITERATUR UND ABKÜRZUNGEN

AMPs = Antimikrobielle Peptide

CED = Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Cldn4 = Claudin 4

CRP = C-reaktives Protein CT = Computertomographie CU = Colitis ulcerosa

DLQI = Dermatologischer Lebensqualität Index ECCO = European Crohn’s and Colitis Organisation HiSCR = Hidradenitis Suppurativa Clinical Response HSS = Hurley Staging System

HSSI = Hidradenitis Suppurativa Severity Index

ICD-10 = Internationale Klassi!kation der Krankheiten, 10. Revision MC = Morbus Crohn

MRT = Magnetresonanztomographie MSS = Modi!zierter Sartorius Score

PGA = Hidradenitis Suppurativa Physician Global Assessment SAHS = Severity Assessment of Hidradenitis suppurativa SF-36 = Short Form 36 Fragebogen

TNF = Tumornekrosefaktor TREG = Regulatorische T-Zellen