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24. Mai 2013STUDIEN IM FOKUS
Den Verlust eines initial erfolgreich transplantierten Organs zu verhin- dern, ist – auch in Anbetracht des eklatanten Organmangels – das oberste Ziel der Nachsorge.
In einer retrospektiven Kohor- tenstudie mit Patienten, die an zwei großen Nierentransplantationszen- tren in Paris operiert worden waren, ist untersucht worden, wie das Risi- ko für einen Transplantatverlust durch akute Abstoßung mit ver- schiedenen Erscheinungsformen der Rejektion assoziiert war. 2 079 Transplantatempfänger, die zwi- schen 1998 und 2008 AB0-blut- gruppenkompatible Nieren erhalten hatten, wurden berücksichtigt (Nachbeobachtung bis März 2010).
Bei 15 % (n = 302) waren akute, biopsiegesicherte Abstoßungen auf- getreten. Die Forscher identifizier- ten vier Abstoßungsphänotypen, die für den Transplantatverlust die höchste Relevanz hatten: Die T-Zell-vermittelte Abstoßung ohne Vaskulitis (TCMR/V–, bei 46 % der Rejektionen), die antikörpervermit- telte Abstoßung ohne Vaskulitis (ABMR/V–, 24 % der Abstoßun- gen), die antikörpervermittelte vas- kuläre Abstoßung (ABMR/V+, 21 %) und die T-Zell-vermittelte vaskuläre Abstoßung (TCMR/V+, 9 %) (Grafik). Im Vergleich zur T-Zell-vermittelten Abstoßung oh- ne Arteriitis war das Risiko für ei- nen Transplantatverlust bei der anti - körpervermittelten vaskulären Ab- stoßung um den Faktor 9,07 er- höht (95-%-Konfidenzintervall [KI]
3,62–19,7; p < 0,0001) und bei der antikörpervermittelten Abstoßung ohne Vaskulitis um den Faktor 2,93 (95-%-KI 1,1–7,9; p = 0,0237) er- höht. Bei der T-Zell-vermittelten vaskulären Abstoßung erreichte die Risikoerhöhung keine statistische Signifikanz im Vergleich zur zellu- lären Rejektion ohne Arteriitis (Haz - ard Ratio 1,5; 95-%-KI 0,33–7,6;
p = 0,6).
Fazit: Das höchste Risiko für den Verlust eines Nierentransplantats durch akute Abstoßung besteht bei humoralen Immunreaktionen mit Bindung von Antikörpern und Komplement an Endothelien der Blutgefäße im Spendergewebe.
„Die Studie belegt klar, dass eine vaskuläre Abstoßung vor allem dann mit einer schlechten Prognose assoziiert ist, wenn anti-HLA-Anti- körper zur Abstoßung beitragen, sich eine Rejektions-Therapie aber vorwiegend gegen T-Zellen rich- tet“, kommentiert der Nephrologe Prof. Dr. med. Bernhard Banas von der Universitätsklinik Regensburg.
Mit den klassischen Methoden der Pathologie lasse sich die zelluläre Komponente einer Rejektion leicht visualisieren und befunden, Dia - gnostik und Bewertung einer humo- ralen Rejektion dagegen seien im- mer noch schwierig. „Nicht jeder im Blut messbare Anti-HLA-Anti- körper schädigt das Transplantat.
Und der immunhistologische Nach- weis einer Aktivierung von Kom- plement über die Anfärbung des Komplementspaltprodukts C4d ist bislang nicht standardisiert und da- her fehleranfällig“, meint Banas.
Aus seiner Sicht sollten aus der Studie einige wesentliche Konse-
quenzen gezogen werden: Die Klassifikation für eine Allograft- schädigung nach Nierentransplan- tation sollte überarbeitet werden und außer histopathologischen Kri- terien auch klinische und laborche- mische Befunde berücksichtigen.
Vor allem sollte sie um prognosti- sche Kriterien erweitert werden.
Außerdem gelte es nun, in einer prospektiven Langzeitstudie zu be- legen, dass bei Nachweis humoraler Rejektionen eine frühe antikörper- depletierende Therapie das Trans- plantatüberleben verbessert.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
Lefaucheur C, Loupy A, Vernerey D, et al.: An- tibody-mediated vascular rejection of kidney allografts: a population-based study. Lancet 2013; 381: 313–9.
ABSTOSSUNGEN NACH NIERENTRANSPLANTATION
Hohes Risiko bei Vaskulitis plus Anti-HLA-Antikörpern
GRAFIK
Nierentransplantatüberleben in Abhängigkeit von akuten Rejektionen (Kaplan-Meier-Kurven)
Bei der primären Immun-Throm- bozytopenie (ITP) werden Throm- bozyten durch Vermittlung von Autoantikörpern abgebaut, und gleichzeitig ist ihre Neubildung gestört; klinisch resultieren daraus vor allem Blutungskomplikatio- nen. Kortikosteroide gelten als First-line-Therapie, wenn es nach einem Jahr zu Rezidiven kommt, wird die Spelektomie empfohlen.
60 % der Patienten mit refraktärer ITP sollen auf den Anti-CD20-An- tikörper Rituximab ansprechen, der B- Lymphozyten eliminiert, aber die Langzeitwirksamkeit ist unklar.
In einer randomisierten däni- schen Studie waren 133 Patienten mit neu diagnostizierter ITP und Thrombozytenzahlen unter 25 × 109/l oder von ≤ 50 × 109/l mit Blu- CHRONISCHE IMMUN-THROMBOZYTOPENIE
Das Ansprechen erhöht sich bei Zugabe von Rituximab
Transplantatüberleben (in %)
Zeit nach Abstoßungsereignis (Monate) keine Abstoßung
TCMR/V–
TCMR/V+
ABMR/V–
ABMR/V+
modifiziert nach: Lancet 2013; 381: 313–9
100
90
80
70
60
50
40
0
0 12 24 36 48 60 72
M E D I Z I N R E P O R T
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24. Mai 2013 A 1041GRAFIK
In der Magnetresonanztomographie diagnostizierte Läsionen im Verlauf von 36 Monaten (gadoliniumverstärkte Bildgebung)
tungen bereits für die Erstlinien- Behandlung randomisiert worden:
Alle erhielten Dexamethason (40 mg/d für vier Tage und bei Nichtansprechen bis zu sechs sol- cher Zyklen im Abstand von einer bis vier Wochen), 62 von ihnen zu- sätzlich Rituximab (375 mg/m2 wö- chentlich für vier Wochen). Primä- rer Endpunkt war ein anhaltendes Ansprechen nach sechs Monaten, definiert als Thrombozytenzahlen von ≥ 50 × 109/l. Das erreichten im Rituximab-Arm 58 % der Patien- ten, im Kontrollarm nur 37 % (p = 0,02). Auch nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von zwei- einhalb Jahren war Rituximab im Vorteil, was die Zeit bis zum Rezi- div (p = 0,03) und die Zeit bis zum
Einsatz einer Rescue-Therapie be- traf (p = 0,007). Es gab keine bis- lang nicht bekannten Nebenwirkun- gen der Medikamente, Ereignisse vom Grad 3 oder 4 waren unter Ri- tuximab etwas häufiger (p = 0,04).
Fazit: Die Erstlinien-Behandlung mit Rituximab zusätzlich zu Korti- kosteroiden führt zu höheren An- sprechraten und zu einer längeren Dauer des Ansprechens als die Ste- roidtherapie allein. Rituximab ist in Europa nicht für die Behandlung der ITP zugelassen. Josef Gulden
Gudbrandsdottir S, et al.: Rituximab and dexa- methasone vs dexamethasone monotherapy in newly diagnosed patients with primary im- mune thrombocytopenia. Blood 2013; 121:
1976–81.
In der Behandlung von Patienten mit multipler Sklerose (MS) kön- nen mit den derzeit verfügbaren Medikamenten sechs verschiedene immunmodulatorische Strategien verfolgt werden. Es erscheint der- zeit unwahrscheinlich, dass mit ei- ner Monotherapie alle Aktivitäten der Erkrankung ausreichend behan- delt werden können. Theoretisch wäre hierfür eine Kombinationsthe- rapie eher geeignet.
In der vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke finanzierten Phase-III-Studie Com- biRx wurden nun randomisiert und doppelblind bei 1 008 Patienten mit
schubförmig remittierender MS Wirksamkeit und Verträglichkeit von Interferon ß-1a (IFN) einmal wöchentlich i. m plus Glatiramer- acetat (GA, 20 mg/Tag) (n = 499) im Vergleich zu einer Monotherapie mit IFN (n = 250) oder GA (n = 259) über drei Jahre untersucht.
Der primäre Endpunkt, die Re- duktion der jährlichen Schubrate (ARR), wurde durch die Kombina- tion und GA allein signifikant stär- ker gebessert als mit IFN allein.
GA allein senkte das Risiko einer Exazerbation um 31 % im Ver- gleich zu IFN allein (p = 0,027), GA plus IFN verringerte das Exazerba- tionsrisiko im Vergleich zu IFN al- lein um 25 % (p = 0,022). Die jähr- liche Schubrate war aber in dieser Studie in allen drei Gruppen überra- schend niedrig. Die Kombina - tionstherapie verlangsamte die Krankheitsprogression – gemessen anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS) – nicht stärker als die jeweilige Monotherapie, au- ßerdem hatte sie keinen zusätzli- chen Einfluss auf den MSFC-Score (Multiple Sclerosis Functional Composite). Im MRT allerdings waren bei Kombinationstherapie seltener neue Läsionen und insge-
samt weniger Läsionen zu sehen als mit beiden Monotherapien (Gra- fik). Beim 65. Annual Meeting der American Academy of Neurology im März 2013 in San Diego wurden Daten aus der Extensionsphase vor- gestellt, in die 84,4 % der Patienten übernommen wurden. Im Durch- schnitt waren die Patienten 3,9 Jah- re in der Studie. Die Wirksamkeit war in allen drei Gruppen weiterhin nachzuweisen. Auch über die län- gere Behandlungsdauer hatte die Kombination keinen Vorteil im Ver- gleich zur Monotherapie.
Fazit: Die Kombination der zwei häufig eingesetzten Medikamente IFN und GA verringerte die Schub- rate von Patienten mit MS nicht stärker als die jeweilige Monothe- rapie über einen Zeitraum von drei Jahren. Auch in der Extensions- phase war die ARR in der Kombi- nations- und GA-Gruppe niedriger als in der IFN-Gruppe. Die Schub- rate fiel im Verlauf der Studie auf sehr niedrige Werte, so dass die vergleichende Interpretation der Schubraten als schwierig anzuse- hen ist.
Nach Aussage von Prof. Dr. med.
Dr. Sven Meuth erscheint die Stu- die jedoch– gerade im Hinblick auf die aktuell zur Verfügung oder kurz vor der Zulassung stehenden Medi- kamente – überholt. Es erhebe sich die Frage, warum die Studie über- haupt aufgelegt wurde.
Allerdings sei zu beachten, wann die Studie initialisiert wur- de, denn zu diesem Zeitpunkt gab es weniger Therapiealternativen.
Meuth ist der Ansicht, dass eine Kombinationstherapie mit IFN + GA – unabhängig vom Ergebnis dieser Studie – sowohl aus ökono- mischer Sicht, aber auch unter dem Aspekt der Belastung des Patienten (10 Injektionen pro Woche) unrea- listisch ist. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl MULTIPLE SKLEROSE
Eine Kombination ist nicht besser als die Monotherapie
durchschnittl. Zahl der Läsionen
Monate
–– Interferon + Glatirameracetat
--- Interferon
... Glatirameracetat 2
1,5
1
0,5
0
0 6 12 18 24 30 36
modifiziert nach: Ann Neurol 2013; DOI: 10.1002/ana.23863
1. Lublin FD et al. Randomized study com - bining Interferon and Glatiramer Acetate in Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2013; e-pub before print DOI: 10.1002/ana.23863.
2. Lublin FD et al. Relapse Activity in the Com- biRx Trial: Blinded, 7-Year Extension Re- sults. S01.002
3. Wolinsky J et al. MRI Outcomes in CombiRx:
Blinded, 7-Year Extension Results. S01.003
