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er Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha), der von allen Zytokinen am stärksten entzündungsför- dernd wirkt, spielt in der Pa- thogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) eine wichtige Rolle. Dieser Faktor regt die Sekretion weiterer proinflam- matorischer Zytokine an und hält die chronische Entzün- dung in der Synovia in Gang.Daher habe es nahe gelegen, einen Antikörper zu entwik- keln, der TNF-alpha selektiv blockiert, erklärte Prof. Gerd- Rüdiger Burmester (Berlin) bei einem Symposium der Es- sex Pharma in Wien.
Der monoklonale, chimäre Antikörper Infliximab binde sowohl die freie als auch mem- brangebundene Form von TNF-alpha und bewirke eine Lyse von TNF- alpha exprimierenden Zellen, berichtete Prof.
Hubert Nüßlein (Dres- den). Außerdem wird die TNF-alpha getrig- gerte Freisetzung an- derer proinflammatori- scher Zytokine suppri- miert. In der noch lau- fenden, auf zwei Jahre angelegten ATTRACT- Studie (Anti-TNF-alpha Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomi- tant Therapy) soll die Wirksamkeit und Ver- träglichkeit von Inflixi- mab in Kombination mit Methotrexat (MTX) bei 428 Patienten un- tersucht werden, die auf eine mehrjährige Therapie mit MTX nur ungenügend ange- sprochen hatten.
Die Patienten litten unter einer rheumatoiden Arthritis mit hoher Krankheitsaktivität.
Dies spiegelte sich in der rela- tiv hohen Anzahl von 20 bis 30 schmerzhaften und durch- schnittlich 20 geschwollenen Gelenken wider. Bei mehr als einem Drittel der Patien- ten waren Gelenkoperationen durchgeführt und bei 20 Pro- zent Totalendoprothesen im- plantiert worden. Von dieser Phase-III-Studie liegen jetzt die 54-Wochen-Daten vor.
Die Patienten wurden in der ATTRACT-Studie fünf
Behandlungsgruppen zuge- teilt: Die vier Infliximab- gruppen erhielten Infusionen (3 oder 10 mg/kg) entweder in vier- oder achtwöchigen Inter- vallen, die Vergleichsgruppe Plazebo. Sämtliche Studien- teilnehmer wurden zusätzlich mit Methotrexat behandelt.
Eine Begleittherapie mit Kor- tikosteroiden oder NSAR war erlaubt, nicht dagegen eine mit anderen krankheitsmodi- fizierenden Antirheumatika.
Wie die Zwischenergeb- nisse zeigen, reduzierten sich bei 52 Prozent aller mit Infli- ximab, dagegen nur bei 17 Prozent der mit Plazebo be- handelten Patienten die sub- jektiven und objektiven RA- Symptome um mindestens 20 Prozent, gemessen anhand der standardisierten ACR- Kriterien. Die Überlegenheit von Infliximab gegenüber Plazebo wurde auch bei der ACR-50-Response (33 versus neun Prozent) und der ei- ner Remission entsprechen- den ACR-70-Antwort (18 ver- sus drei Prozent) deutlich.
Die Anzahl der geschwol- lenen und schmerzhaften Ge- lenke verminderte sich un-
ter Infliximab im Vergleich zum Ausgangsbefund um 64 beziehungsweise 69 Prozent (Plazebo 18 beziehungsweise 28 Prozent). Bei der Mehr- zahl der Patienten vermin- derten sich die Symptome schon nach zwei Wochen, nach sechs Wochen hatten sie sich bei 90 Prozent gebes- sert. Das C-reaktive Prote- in als empfindlicher Entzün- dungsparameter normalisier- te sich bereits nach der er- sten Infusion mit Infli- ximab.
Für Überraschung sorgten die Röntgen- Befunde. Zwei von- einander unabhängige Radiologen beurteil- ten die Veränderungen der Knochenerosionen und die Breite des Ge- lenkspaltes an Händen und Füßen zu Stu- dienbeginn, nach 30 und 54 Wochen an- hand des von Prof. De- siré M. F. M. van der Heijde (Maastricht) modifizierten Sharp- Scores. Bei den mei- sten mit Infliximab behandelten Patienten blieb der eingangs er- hobene Befund über 54 Wo- chen unverändert. Dies be- deutet, innerhalb eines Jahres wurde unter einer TNF-al- pha-Blockade kein Knorpel oder Knochen mehr abgebaut und die Progression der Ge- lenkdestruktion aufgehalten.
Bei einigen Patienten hätte sogar ein Aufbau an Knochen festgestellt werden können,
berichtete Dr. Christian An- toni (Erlangen-Nürnberg).
Dagegen hatten sich in der nur mit MTX und Plazebo therapierten Vergleichsgrup- pe die radiologischen Scores innerhalb eines Jahres um sieben bis acht Prozent ver- schlechtert, was den Ergebnis- sen aus Studien mit den übli- chen „Disease modifying an- tirheumatic drugs“ einschließ- lich MTX entspricht. Nach Nüßlein ist es bemerkens- wert, dass die Kombination von Infliximab und MTX das Fortschreiten der Gelenkzer- störung auch bei Patien- ten verhindern konnte, deren Symptome sich nur wenig oder gar nicht gebessert hatten.
An Nebenwirkungen tra- ten unter Infliximab Übel- keit, Benommenheit, Bauch- und Kopfschmerzen, Diar- rhö, Hautausschlag, Pruritus sowie leichtere Infektionen der Atem- und Harnwege auf. 17 Prozent der mit Inflixi- mab behandelten Patienten entwickelten während der zweistündigen Infusion uner- wünschte Reaktionen in Form von Schüttelfrost, Fieber, Ur- tikaria, Pruritus oder Hypo- tonie, die jedoch nur in eini- gen Fällen behandelt werden mussten oder zum Abbruch der Infusion zwangen.
Ungefähr ein Viertel der Patienten entwickelte gegen Infliximab humane antichi- märe Antikörper, deren Titer bei der Mehrzahl der Studi- enteilnehmer unter 1 : 40 lag.
In Einzelfällen konnten Au- toantikörper in Form von an- tinukleären Antikörpern oder Antikörpern gegen doppel- strängige DNA nachgewiesen werden. In den ersten 30 Wo- chen traten in der ATTRACT- Studie bei drei Patienten in den Infliximab-Gruppen Ma- lignome auf.
Aufgrund der SEER-Da- tenbank des National Insti- tute of Health, die Daten von gesunden Vergleichsgruppen dokumentiere, entspreche die Inzidenz an De-novo-Mali- gnomen in der Studie derjeni- gen, die bei der Allgemein- bevölkerung erwartet werde, sagte Antoni.
Dr. med. Karin Kreutzberg A-328 Deutsches Ärzteblatt 97,Heft 6, 11. Februar 2000
V A R I A AUS UNTERNEHMEN
Rheumatoide Arthritis
Infliximab stoppt die Gelenkzerstörung
Infliximab ist zur Behandlung des schweren aktiven Morbus Crohn mit oder ohne Fistelbildung bei Patienten zugelassen, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen ha- ben. Die Zulassung für die Be- handlung einer therapierefrak- tären rheumatoiden Arthritis in Kombination mit MTX wird für März erwartet.
