Hochdruckreaktionen, XIII [1]
Synthese von(—)Cannabidiol unter hohen Drucken
High Pressure Reactions, XIII [1]
Synthesis of (—) Cannabidiol at High Pressure
Heinz-Jörg Kurth, Dieter Bieniek* und Friedhelm Körte
Gesellschaft für Strahlen- und Umweltforschung, Institut für ökologische Chemie,
D-8042 Neuherberg
Z. Naturforsch. 36b, 275-276 (1981);
eingegangen am 17. November 1980 High Pressure, Cannabidiol, Stereospecific Synthesis
Cannabidiol 3 has been synthesized under high pressure conditions (7-8 kbar, 150 °C) from Olivetol 1 and trans-p-Menthadien- (2,8) - ol - (1) 2 with 41% yield. The influence of different solvents on the yield has been studied.
Für das Cannabidiol (CBD) (3), das neben dem /^-Tetrahydrocannabinol (/l9-THC) - der psycho- trop wirksamen Substanz - ein wichtiger, pharma- kologisch aktiver Inhaltsstoff der Cannabis sativa ist, sind eine Reihe von Synthesen beschrieben worden [2-4]. Die meisten Synthesen lieferten je- doch nur die racemische Form dieser Verbindung und diese nur in geringen Ausbeuten.
T. Petrzilka et al. [5] gelang eine einstufige, stereo- spezifisch verlaufende Darstellung von (—)CBD(3) durch Kondensation von Olivetol (1) mit optisch aktivem eis- und frans-p-Menthadien-(2.8)-ol-l (2).
In Gegenwart von N.N-Dimethylformamid-dine- opentylacetal entsteht (—)CBD (3) in 25-proz.
Ausbeute neben 35% eines Stellungsisomeren 4.
Im Rahmen unserer Arbeiten über die Anwen- dung der Hochdrucktechnik für die präparative organische Chemie wurde die Reaktion von Olivetol (1) mit ( + ) Jraws-p-Menthadienol (2) untersucht, da Kondensationen unter Wasserabspaltung allgemein bei hohen Drucken bevorzugt ablaufen. Der Verlauf der Reaktion wurde bei Temperaturen zwischen 120 und 200 °C und Drucken um 5-8 kbar in Abwesen- heit eines Katalysators in verschiedenen Lösungs- mitteln verfolgt. In unpolaren Lösungsmitteln wie n-Hexan und Benzol findet bei Temperaturen um 150 °C und Drucken um 7-8 kbar eine Kondensa- tion zu (—)CBD in 25-41-proz. Ausbeute statt.
Höhere Temperatur bzw. Druck verändern die Aus- beute nicht wesentlich. Einen deutlichen Einfluß auf die Reaktion hat die Wahl des Lösungsmittels:
In polaren aprotonischen Lösungsmitteln wie Di- oxan, Tetramethylharnstoff oder Sulfolan findet keine Kondensation zum CBD in nennenswertem Ausmaß statt.
OH HO.., H„CS
Die besten Ergebnisse wurden mit Hexan als Lösungsmittel erzielt, wenn dem Reaktionsansatz wasserfreies Na2S04 zugegeben wurde. Die Identi- fizierung des synthetischen CBD erfolgte durch chromatographischen und spektroskopischen Ver- gleich mit natürlichem (—) Cannabidiol.
Neben dem CBD wurden noch zwei weitere, pola- rere Reaktionsprodukte isoliert. Aufgrund der Massen- und der 1H- und 13C-NMR-Spektren han- delt es sich um zwei Cannabidiol-Isomere. Da die wichtigsten massenspektrometrischen Zerfälle (Retro-Diels-Alder M+-68 sowie nachfolgender Me- thylverlust), welche die Peaks höchster Intensität bei m/e 246 und 231 liefern, hier ebenso wie im CBD auftreten, scheinen die Strukturen weitgehend übereinzustimmen, so daß die Isomerie entweder durch unterschiedliche Konformation am Terpen- ring, durch die Position der Doppelbindung oder die Lage der Substituenten am aromatischen Teil erklärt werden kann. Dafür spricht auch noch, daß sich beide Isomeren durch Refluxieren in Toluol unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure in /18-THC überführen lassen, was bei größeren strukturellen Unterschieden nicht zu erklären wäre. Die mit 30%
Ausbeute anfallende Verbindung 4 ist identisch mit dem Stellungsisomeren, das bei der Kondensation von 1 und 2 in Gegenwart von N.N-Dimethyl- formamid-dineopentylacetal früher isoliert wurde.
Für das zweite Reaktionsprodukt schlagen wir die Struktur eines cis-Isomeren 5 vor [6]. Einige analy- tische und spektroskopische Daten von Cannabidiol und seinen zwei Isomeren sind in der Tab. I zu- sammengestellt [7]. Während für As- und /19-THC die 13C-NMR-Daten publiziert wurden [8, 9], sind diese Daten für CBD bisher nicht angegeben wor- den.
Tab. I. Spektroskopische Daten von Cannabidiol und 2 Isomeren.
Verbindimg
MS (70eV) m/e (rel. Int. %):
iH-NMR (CDCls) <5:
13C-NMR ö:
(CDC13 TMS int)
= —115° (C MS m/e:
iH-NMR ö:
(CDCI3)
13C-NMR ö:
(CDC13, TMS int)
[a]24 = —91° (C = MS m/e:
IH-NMR ö:
(CDCI3)
314(11), 299(3), 246(29), 231(100), 232(17), 229(5), 193(28), 175(5), 174(9), 121(4), 91(5)
6,22 (s/2H/C-3', C-5'), 5,58 (s breit/1 H/C-2), 4,64/4,58 (je lH/s/C-9),
6,4-4,02 (2H/OH), 3,98-3,66 (m/lH/C-3), 2,44 (t/2H/C-l"), 1,80 (s/3H/C-10), 0,91 (t/3H/C-5") ppm
155,1 (C-27C-6'), 149,2 (C-4'), 143,0 (C-l), 139,8 (C-8), 124,4 (C-2), 113,9 (C-l'), 110,9 (C-9), 109,0 (C-3'/C-5'), 46,3 (C-4), 37,3 (C-3), 35,5 (C-l"), 31,6 (C-2"), 30,6/30,5 (C-5/C-3"), 28,5 (C-6), 23,6 (C-7), 22,6 (C-4"), 20,5 (C-10),
14,0 (C-5") ppm
= 0,07/C2H5OH)
314(41), 299(5), 247(13), 246(100), 232(19), 231(97), 229(11), 203(41), 193(21), 189(53), 175(80), 161(23), 121(14), 109(21), 108(23), 91(39)
6,22 (s/2H/C-3', C-5'), 6,02/4,72 (je 2s/je 1H/OH), 5,53 (s breit/1 H/C-2), 4,64/4,48 (2s/je 1H/C-9), 3,70-3,40 (m/lH/C-3), 2,53 (t/3H/C-l"), 1,78 (s/3H/C-7), 1,52 (s/3H/C-10), 0,88 (t/3H/C-5") ppm
156,3 (C-4'), 155,1 (C-6'), 147,9 (C-2'), 143,8 (C-l), 139,3 (C-8), 125,1 (C-2), 119,7 (C-l'), 111,3 (C-9), 109,0 (C-5'), 102,5 (C-3'), 45,1 (C-4), 40,3 (C-3), 34,0 (C-l"), 32,0 (C-6), 31,1 (C-2"), 30,4 (C-3"), 28,3 (C-5), 23,5 (C-7), 22,6 (C-4"), 21,4 (C-10), 14,0 (C-5") ppm
= 0,17/C2H5OH)
314(51), 299(9), 247(21), 246(98), 232(24), 231(100), 229(7), 204(10), 193(30), 188(56), 175(96), 161(29), 121(16), 107(18), 91(25)
6,22-6,12 (m/2H/C-3', C-5'), 6,82/5,24 (s/2H/OH), 5,68-5,9 (m/1 H/C-2), 4,69 (s breit/1H/C-9), 4,0-3,8 (m/lH/C-3), 2,68 (t/3H/C-l"), 1,80 (s/3H/C-7),
1,29 (s/3H/C-l") ppm
13C-NMR 6:
(CDCI3, TMS int) 158,4 (C-4'), 155,2 (C-6'), 148,5 (C-2'), 145,1 (C-l), 139,7 (C-8), 125,0 (C-2), 116,7 (C-l'), 112,8 (C-9), 109,1 (C-5'), 102,3 (C-3'), 47,3 (C-4), 37,7 (C-3), 34,4 (C-l"), 31,98 (C-6), 31,1 (C-2"), 30,7 (C-3"), 25,1 (C-5), 23,7 (C-7), 22,6 (C-4"), 20,0 (C-10), 14,0 (C-5") ppm
[a]ff = + 116° (C = 0,015/C2H5OH)
[1] XII. Mitteilung: R. Proetzsch, D. Bieniek und F. Körte, Z. Naturforsch. 81b, 529 (1976).
[2] F. Körte, E. Dlugosch und U. Claussen, Liebigs Ann. Chem. 693, 165 (1966).
[3] F. Körte, E. Hackel und H. Sieper, Liebigs Ann.
Chem. 685, 122 (1965).
[4] R. Mechoulam und Y. Gaoni, J. Am. Chem. Soc.
87, 3273 (1965).
[5] T. Petrzilka, W. Haefliger, C. Sikemeier, G. Ohloff und A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta 50, 719
(1967).
[6] T. Petrzilka, W. Haefliger und C. Sikemeier, Helv. Chim. Acta 52, 1102 (1969).
[7] Wir danken Herrn Dr. S. Gab für die Aufnahme und Diskussion der 13C-Spektren.
[8] E. Wenkert, D. W. Cochran, F. M. Schell, R. A.
Archer und K. Matsumoto, Experientia 28 (3), 250 (1972).
[9] B. L. Hawkins und J. D. Roberts, Proc. Nat.
Acad. Sei. USA 70, 1027 (1973).
