Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Vorlesung: Kardiale Diagnostik

Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Vorlesung: Kardiale Diagnostik

Wintersemester 2021/22

Dr. med. Michael Erren

Zentrale Einrichtung Labor – UKM Labor –

Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster Tel.: 0251 83-47233 Fax: 0251 83-47225 erren@uni-muenster.de www.klichi.uni-muenster.de

QR Code / Link für diese Vorlesung:

www.klichi.uni-muenster.de/folien2.pdf

Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Vorlesung: Kardiale Diagnostik

Wintersemester 2021/22

Dr. med. Michael Erren

Zentrale Einrichtung Labor – UKM Labor –

Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster Tel.: 0251 83-47233 Fax: 0251 83-47225 erren@uni-muenster.de www.klichi.uni-muenster.de

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Kardiale Diagnostik

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Instabile Angina pectoris Akuter Myokardinfarkt

Plötzlicher Herztod Stabile Angina pectoris

Herzinsuffizienz

Arteriosklerose

Zeitablauf der Koronaren Herzkrankheit

100% 50% 30% 10% < 10%

≤ 20 Jahre

Gefäßverschluß

Arterielle Thrombose

langsam (Jahre)

schnell (Minuten)

Arteriosklerose

Plaqueruptur

Typischer Infarkt - CK-MB: pos.

- Troponin: pos Untypischer Infarkt:

- CK-MB: neg.

- Troponin: pos.

=> Therapie:

- Thrombozyten-Aggretationshemmer - Antikoagulanzien

Präventive Medizin: Risikoprediktion

Stabiler Plaque

Lokale/systemische Entzündung hsCRP, SAA, IL-6

Pathophysiologie des akuten Koronarsyndroms (ACS): Zuordnung geeigneter Laboruntersuchungen

Herzinfarkt: CRP und relatives Risiko

0 1 2 3 4 5 6

1. Qrtl. 2. Qrtl. 3. Qrtl. 4. Qrtl.

men women

Quartile (CRP mg/l, Referenzbereich < 10 mg/l)

women <1.5 1.5-3.7 3.8-7.3 >7.3

men <0.6 0.6-1.1 1.2-2.1 >2.1

Women’s Health Study (Ridker PM NEJM, 1997) Physicians’ Health Study (Ridker PM Circulation, 1998)

Systemische Entzündung

Instabile Angina Myokard-

ischämie Instabiler

Plaque Stabiler

Plaque

Lokale/systemische Entzündung

Thrombose Mikroembolie

Myokardischämie

Myokardinfarkt

(Q-Zacken-AMI)

Multifokale Myokardnekrose

(Nicht-Q-Zacken-AMI)

Systemische Entzündung

LV-Dysfunktion hsCRP, SAA, IL-6

BNP, NTproBNP CK-MB

Troponin Myoglobin

GPBB

Laktat, Ischämie modifiziertes Albumin (IMA), BNP Gerinnungs- und Thrombozytenmarker

(TAT, D-Dimer, sP-Selektin und Thrombozyten-Aktivierungsmarker)

CRP

Pathophysiologie des akuten Koronarsyndroms (ACS): Zuordnung geeigneter Laboruntersuchungen

Point-of-Care Testing (POCT) von Herzmarkern

Ist schneller besser?

Nekrose: Troponin, Myoglobin, CK-MB Herzinsuffizienz: BNP

Entzündung: CRP

Erfüllung von mindestens 2 der 3 nachfolgenden Kriterien:

1. Brustschmerz

> 20 Minuten, resistent auf Nitroderivate

2. EKG-Veränderungen

in 2 benachbarten Ableitungen des 12-Kanal EKG

(ST-Hebung/Senkung, T-Wellen-Inversion, Q-Wellen, verbreiterter QRS-Komplex)

3. Herzmarker

Anstieg der Aktivitäten kardialer Enzyme im Blut (CK-MB, GOT, LDH-1)

[Sensitivität und Spezifität unzureichend]

Alte AMI-Kriterien der WHO (1994)

Wesentlicher Unterschied: Neuformulierung des Laborteils

Typischer Anstieg und Abfall biochemischer Herzmarker cTnI oder cTnT, CK-MB

Gleichzeitig eines der folgenden zwei Kriterien:

• Ischämie-Symptome

• EKG-Veränderungen

(pathologische Q-Wellen / ST-Hebung oder -Senkung)

bzw. pathologischer Coro-Befund

Aktuelle AMI-Kriterien der ESC / ACC (2000)

[ESC: European Society of Cardiology; ACC: American College of Cardiology]

DD Myokardinfarkt:

Myokarditis, Lungenembolie, toxische oder traumatische Schädigung

Der ideale Myokardmarker

Hohe Spezifität

• Nicht in anderem Gewebe vorhanden

• Nicht im Blut Gesunder vorhanden

Analytische Bewertung

• Einfache und schnelle Methoden

• Gute Präzision und Richtigkeit

• Kostengünstig Hohe Sensitivität

• Hohe Konzentration im Myokard ^(Gradient)

• Geringe Molekülgröße (passive / aktive Ausschleusung)

• Schnelle Freisetzung (Frühdiagnostik)

• Lange Halbwertzeit (Spätdiagnostik)

Klinische Bewertung

• Freisetzung proportional zum Schaden

(akute / chronische Phase)

• Prognostische Aussagen

• Diagnostische / therapeutische Konsequenzen (Stratefizierung)

Biochemische Myokardmarker

Ja:

• CK und CK-MB (Creatinkinase und Creatinkinase vom Herzmuskeltyp)

• Troponin I oder Troponin T

• Myoglobin

Nein:

• LDH und α-HBDH (Lactat-Dehydrogenase und Lactat-Dehydrogenase Typ I)

• GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase)

Neue Parameter:

• Heart Fatty Acid Binding Protein (H-FABP)

• Glykogenphosphorylase Isoenzym BB (GPBB)

• Ischämie-modifiziertes Albumin (IMA)

Charakteristika von Laborparametern für die Myokardinfarkt-Diagnostik

Laborparameter Molekülgröße (kD) Anstieg (Stunden)

Frühdiagnostik, Reinfarkte Normalisierung (Tage)

Spätdiagnostik

LDH-1 (HBDH) 135 6 - 12 7 - 14

GOT (AST) 93 6 - 12 3 - 4

CK 86 3 - 12 3 - 4

CK-MB 86 3 - 12 2 - 3

Troponin T 39 3 - 8 7 - 14

hohe Konzentration

Troponin I 24 3 - 8 7 - 10

hohe Konzentration

Myoglobin 18 2 - 6 1

H-FABP 15 2 - 5 1

GPBB 194

(aktive+ passive Ausschleusung) 1 - 4 1 - 2

neu neu

Creatinkinase (CK)

Eigenschaften und Funktion

Intrazellulär lokalisiertes Enzym des Energiestoffwechsels:

ATP ADP

Creatinphosphat Creatinkinase

Creatin

Nichtkardiale Ursachen hoher CK-Werte

• Intramuskuläre Injektionen

• Reanimation, Elektrokardioversion

• Trauma

• Chirurgische Eingriffe

• Rhabdomyolyse

• Dermatomyositis, Polymyositis

• Muskeldystrophie Duchenne

• Starke körperliche Belastung (Sport!)

„Immer dann, wenn Muskelgewebe zerstört wird ...“

Creatinkinase (CK)

Dimere aus zwei Proteinen M und/oder B

Skelettmuskel CK-MM

Herzmuskel CK-MB

Gehirn (Darm, Uterus) CK-BB

Mitochondrien CK-MiMi

CK bei Myokardinfarkt

Gesamt-CK: > 100 U/L

Referenzwert: < 80 U/L

CK-MB: 6 - 20% der Gesamt-CK

innerhalb 6 - 36 Stunden nach infarktverdächtigem Ereignis

„Falsch hohe“ CK-MB-Werte

Makro-CK

Typ I (Alter)

Immunkomplexe (aus CK-BB und IgG, bis 1% der Fälle) Typ II (Tumoren)

Aggregate (aus CK-MiMi)

CK-BB

Hirntumoren, neurologische Erkrankungen, Darm

Bestimmung CK-Gesamtaktivität

ATP ADP

Cr-Ph

M M

Cr

ATP ADP

Cr-Ph

M B

Cr

ATP ADP

Cr-Ph

B B

Cr

CK-Aktivität

90% 10% 0,1%

Bestimmung CK-MB Aktivität

Hemmung der M-Untereinheit

ATP ADP

Cr-Ph

M M

Cr

ATP ADP

Cr-Ph

M B

Cr

ATP ADP

Cr-Ph

B B

Cr

Ergebnis x 2

= CK-MB Aktivität

90% 10% 0,1%

Herz Hirn

ignoriert

Skelett

Gewebeverteilung der CK und ihrer Isoenzyme

falsch positiv

falsch positiv

falsch negativ Jogger

Junge

Zeitlicher Verlauf

CK-MB: Frühzeitige Erkennung eines Reinfarktes

5% des Gesamtproteins im quergestreiften Muskel MG des TnICT-Komplexes: 78 kDa

Untereinheiten: Troponin T (39 kD) herzspezifische Isoform Troponin I (24 kD) herzspezifische Isoform Troponin C (19 kD)

Troponine

Troponin T

Fa. Roche

Troponin I

> 20 Firmen

Herzspezifische Isoform ja ja !!!

Frei im Zytoplasma 6 - 8%

biphasisch !!!

3 - 4%

monophasisch Diagnostisches Fenster 14 - 21 Tage

39 kD

9 - 12 Tage 24 kD

Komplexe im Serum (-) C/I und C/I/T

Proteolyse (-) amino- und

carboxyterminal

Sonstige Formen (-) oxidiert, reduziert,

phosphoryliert

Troponin C: keine herzspezifische Isoform !

(cTnI)

Akuter Myokardinfarkt (AMI)

Meßwert

> 99%-Perzentile

eines gesunden Referenzkollektivs

Variationskoeffizient im Entscheidungsbereich:

< 10% (z.B. < 0,03 ng/ml)

oder

Basiswert steigt / fällt um

> 20%

Referenzbereich kardiale Troponine

Standardisierung cTnI: > 20 Testsysteme

Falsch positive cTn Resultate Prävalenz: 0,2-3 %

Heterophile AK Humane Anti-Maus AK

Rheumafaktoren Immunkomplexe Fibringerinnsel

Falsch niedrige oder negative Resultate Autoantikörper gegen cTn: 1%

Konsequenz:

ggf. Troponine + CK-MB kombiniert bestimmen

Troponine – analytische Probleme

Troponin – auch erhöht bei ...

• Myokarditis

• Lungenembolie

• Toxisch

• Trauma / OP

• Poly- und Dermatomyositis

erhöhte Expression kardialer Isoformen im quergestreiften Muskelgewebe bei chronischen Muskelerkrankungen

• Niereninsuffizienz

Korrelation zu chronischer Myositis

Myoglobin

Funktion

Sauerstofftransport / -Speicher im Muskelgewebe

Pathophysiologie

Herzinfarkt: Freisetzung aus geschädigten Herzmuskelzellen

Vorteile als Herzmarker

Hohe Sensitivität, früher Anstieg, schneller Abfall

(hohe Zeitauflösung: Ausschluß, Reinfarkt, Thrombolysetherapie, PCI)

Nachteile

Niedrige Spezifität, Verfügbarkeit

Verlauf ohne Thrombolyse

Zeit nach Einsetzen der Symptomatik

6 2 24 36 48 60 72 Stunden

6 8 10 12 Tage

Meh rf ac h es d es C u t- of fs

20 15 10 5

Diagnostische Sensitivität bei V.a. Myokardinfarkt

Stunden nach Schmerzbeginn

1 - 2 3 - 4 5 - 6

ST-Strecken-Senkung - - 40%

Myoglobin 35% 80% 95%

CK-MB Masse 30% 70% 90%

CK-MB Aktivität 15% 35% 70%

cTroponin I od. T 25% 60% 80%

Sensitives cTroponin I od. T >30% >65% >85%

Ultrasensitives cTroponin I od. T ? ? ?

0 100 200 300

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

CK

Troponin I

m g/ l ( TN I) bz w . U /l (C K )

Zeit nach Beginn der Schmerzsymptomatik (Stunden)

Herzinfarkt: Verlauf ohne Thrombolyse

0 10 20 30 40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 perfundiert

nicht perfundiert

T rop oni n I ( mg /l)

Zeit nach Beginn der Schmerzsymptomatik (Stunden)

Herzinfarkt: Verlauf bei Thrombolyse

1 10 100 1000

Troponin I CK-MB Myoglobin

perfundiert

nicht perfundiert

R el ati ver An sti e g im S er u m

Herzinfarkt-Marker bei Thrombolyse

90 Minuten nach Thrombolyse

Biochemische Herzmarker

Neue Parameter:

• Nekrose: H-FABP (Heart Fatty Acid Binding Protein; MG 15 kD)

Myoglobin / H-FABP: < 10 => Herz; > 20 => Skelett (Frühdiagnostik, Reinfarkte, Lysetherapie)

• Ischämie: GPBB (Glykogenphosphorylase Isoenzym BB, herzspezifisch, MG 196 kD)

Ischämie (nicht andere Genese) => Hypoxie + Hypoglykämie => Glykogenolyse => Freisetzung sehr früh (aktiv!), Spezifität = CK-MB

Biochemische Herzmarker

Biochemische Herzmarker

Neue Parameter:

• Nekrose: H-FABP (Heart Fatty Acid Binding Protein; MG 15 kD)

Myoglobin / H-FABP: < 10 => Herz; > 20 => Skelett (Frühdiagnostik, Reinfarkte, Lysetherapie)

• Ischämie: GPBB (Glykogenphosphorylase Isoenzym BB, herzspezifisch, MG 194 kD)

Ischämie (nicht andere Genese) => Hypoxie + Hypoglykämie => Glykogenolyse => Freisetzung sehr früh (aktiv), Spezifität = CK-MB

• Ischämie: IMA (Ischämie-modifiziertes Albumin) FDA: IMA + Troponin => negativer prediktiver Wert +++

Akzessorische Parameter:

• Akute Phase Reaktion: CRP, Interleukin 6

• Gerinnung:

Prothrombinfragment F1+2, Thrombin-Antithrombin III-Komplex, Plasminogen-alpha2-Antiplasmin-Komplex

• Metabolisch: Laktat, Azidose

• Rechtsherz-Insuffizienz: GLDH, GOT, GPT, PCHE

• Niereninsuffizienz: Kreatinin, Harnstoff

Herzinsuffizienz und neurohumorale Aktivierung

Herzfunktion korreliert mit

nahezu allen Parametern der neurohumoralen Aktivierung

• Renin

• Angiotensin

• Aldosteron

• Katecholamine

• cGMP

• Antidiuretische Hormon

• Endothelin

• Zytokine (IL6, TNF)

• Natriuretische Peptide: ANP, BNP (Brain Natriuretic Peptide)

Ausmaß der Herzinsuffizienz und BNP-Konzentration

• BNP: proportional NYHA-Stadium (jedoch große Überlappung)

• BNP: < 100 pg/ml Ausschluß

• BNP: 100 - 400 pg/ml, Vielzahl DD

• BNP akut: ≥ 400 pg/ml

- HI od. LV-Dysfunktion bei AMI oder ACS - Risikostratefizierung bei AMI oder ACS

• BNP chronisch: 400 - 800 pg/ml;

> 800 pg/ml Hochrisiko

• Standardisierte Abnahme nicht erforderlich:

in vivo: nicht circadian, Körperlage, körperliche Aktivität in vitro: stabile Präanalytik

• Cave: Nieren- / Leberinsuff., Hypervolämie

• Therapiesteuerung:

Ziel: Konzentrationsabfall, Zielwert jedoch unklar Ursache: intra- / interindiv. Streuung, Alter, Geschlecht

• BNP: therapeutisch, HWZ nur 2 Std.

Klausur Hinweise

• Troponine

• CK-MB

• MyogloBin

• niCHT: goT, lDH

• KineTiK (FrüH/späT)

• sensiTiviTäT, speziFiTäT

• MaKro-CK

• risiKoMarKer arTeriosKlerose

vorlesung arTeriosKlerose proF. Dr. MeD. J.-r. noFer