O. Ortmann, F. Horn, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg am Caritas Krankenhaus St. Josef.
13. Mai 2008
Adjuvante endokrine Therapie bei prä- und
perimenopausalen Frauen mit Mammakarzinom – welche Rolle spielen Aromatasehemmer?
Bei Erstdiagnose eines invasiven Mammakarzinoms sind ca. 30% der Frauen unter 50 Jahre alt [1-3].
Von diesen ist ein großer Anteil in der Perimenopause. Viele dieser Frauen erhalten nach operativer Behandlung des Mammakarzinoms eine adjuvante Chemotherapie [4], die zu einer partiellen oder kompletten Unterdrückung der Ovarialfunktion führen kann [5]. Obwohl die Inzidenz der
Chemotherapie-induzierten Amenorrhoen vom Behandlungsprotokoll abhängt, ist sie bei Patientinnen im Alter von über 50 Jahren häufiger (Tab.1).
Bei Frauen mit hormonabhängigem Brustkrebs wird nach der Chemotherapie eine endokrine Therapie durchgeführt. Bei prämenopausalen Patientinnen erfolgt diese durch Gabe von Tamoxifen mit oder ohne Ovarialfunktionssuppression. Diese wird meistens mit GnRH-Analoga durchgeführt [4]. Im Gegensatz zur adjuvanten endokrinen Therapie bei postmenopausalen Frauen basieren die derzeitigen
Therapieempfehlungen auf einer vergleichsweise geringen Anzahl von Studien mit wesentlich weniger Probandinnen. Derzeit ist unklar, welches die optimale endokrine Therapie bei prämenopausalen Frauen ist.
In den letzten Jahren wurden umfangreiche, randomisierte, kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Aromatasehemmern bei postmenopausalen Frauen durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die upfront-Therapie oder die sequentielle Gabe von Tamoxifen für 2 bis 3 Jahre, gefolgt von
Aromatasehemmern bis zu einem Gesamtzeitraum von 5 Jahren der alleinigen Tamoxifentherapie
überlegen ist [4, 6]. Die verbesserte Wirksamkeit wird wahrscheinlich durch eine komplette Inhibition der Östrogensynthese erreicht. Dies führt u.a. auch zur Inaktivierung von nicht-klassischen Östro-
genrezeptorsignalwegen, die in Tumorzellen operant sein können [7, 8].
Bei Frauen, die noch eine residuelle Ovarialfunktion haben, kann die Suppression der ovariellen
Aromatase zu einem reflektorischen Anstieg der Gonadotropinsekretion führen, die wiederum zu einem Anstieg der ovariellen Steroidbiosynthese führt. Die erhöhten Serumspiegel von Östrogenen sind in der Lage, östrogenabhängige Tumorzellen zu aktivieren. Aus diesem Grunde sind Aromatasehemmer bei Frauen mit vorhandener Ovarialfunktion kontraindiziert [4,9]. Aufgrund der positiven Daten zur Wirksamkeit von Aromatasehemmern bei postmenopausalen Frauen werden diese gelegentlich bei Frauen eingesetzt, die vom Alter her noch prämenopausal sein könnten, aber keine klinischen Zeichen der Ovarialfunktion aufweisen. Auch die Verwendung von GnRH-Analoga in Kombination mit
Aromatasehemmern wird bei diesen Patientinnen durchgeführt, obwohl keine Daten aus klinischen Studien zur Wirksamkeit derartiger Behandlungsregime vorliegen. Jüngere Arbeiten haben gezeigt, dass die Ovarialfunktion nach Chemotherapie-induzierter Amenorrhoe wieder einsetzen kann, selbst wenn Hormonwerte eine primäre Ovarialinsuffizienz nachgewiesen hatten [9,10]. 0
Bestimmung der Ovarialfunktion
Regelmäßige Menstruationsblutungen sind Zeichen einer zyklischen Ovarialfunktion. 3-5% aller Frauen erleiden eine prämature Ovarialinsuffizienz (definiert als Ausbleiben der Ovarialfunktion vor dem 40.
Lebensjahr). Ab dem 40. Lebensjahr treten Einschränkungen der Ovarialfunktion auf. Die Kinetik der abnehmenden Ovarialfunktion in den Phasen der Prä- und Perimenopause kann individuell sehr
unterschiedlich sein [11]. Es ist derzeit nicht möglich, sichere Prädiktoren für den Eintritt der Menopause zu definieren. In vielen Veröffentlichungen von Fachgesellschaften und in Eingangskriterien der großen Studien zur Prüfung der Wirksamkeit von Aromatasehemmern findet man erhebliche Unterschiede (Tab.
2). Neben dem Alter und den klinischen Zeichen der Menstruationsblutungen spielen Östradiol- und FSH- Bestimmungen eine Rolle [5, 11, 12, 13, 14]. Diese prädiktiven Faktoren sind nicht immer zuverlässig. Als relativ sicher kann das Ausbleiben der Menstruationsblutung über 12 Monate bei über 40-jährigen Frauen angesehen werden. Niedrige Spiegel von Östradiol in Kombination mit hohen FSH-Konzentrationen machen das Vorhandensein einer fehlenden Ovarialfunktion wahrscheinlich. Insbesondere bei Frauen unterhalb des 50. Lebensjahres, bei denen eine Chemotherapie durchgeführt wurde, ist die Bestimmung der Werte nicht zuverlässig für die Vorhersage einer permanenten Ovarialinsuffizienz. 1
Frauen im reproduktionsfähigen Alter
Bei prämenopausalen Patientinnen, die eine zyklische Ovarialfunktion aufweisen, sind
Aromatasehemmer kontraindiziert. Östrogenspiegel können jedoch unterdrückt werden, wenn die Gabe von Aromatasehemmern mit GnRH-Analoga oder anderen Methoden supprimiert wird [15,16]. Der potentielle Nutzen dieser Kombinationstherapie wurde zuerst in Studien gezeigt, in denen GnRH- Agonisten und der Zweitgenerationsaromatasehemmer Formestan verwendet wurden. Es konnte eine deutlich stärkere Suppression der zirkulierenden Östrogenspiegel bei prämenopausalen Patientinnen erreicht werden als bei der alleinigen Gabe von GnRH-Analoga. [15, 17, 18].
In einer jüngeren Studie wurde bei prämenopausalen Frauen eine Kombination aus GnRH-Analoga mit dem Drittgenerationsaromataseinhibitor Exemestan durchgeführt. Diese Therapie führte zu einer deutlicheren Suppression der Plasmaspiegel von Östradiol- und Östron als die Gabe von Triptorelin und Placebo [19]. Eine kleine Phase-II-Studie mit prämenopausalen Patientinnen mit Östrogenrezeptor-
positivem metastasierten Brustkrebs fand, dass die Kombination von Anastrozol und Goserelin bei 72%
der Patientinnen zu einem klinischen Benefit führte [20]. Derzeit gibt es allerdings keine Daten aus randomisiert-kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie überprüft haben.
Derzeit laufende Studien überprüfen die Effektivität kombinierter Behandlungen aus GnRH-Analoga und Aromatasehemmern in der adjuvanten Therapie. Dazu gehören die Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Studie „ABCSG 12“ sowie der „Suppression of Ovarian Function Trial“ (SOFT) und der
„Tamoxifen and Exemestane Trial“ (IBCSG, 25-02) der International Breast Cancer Study Group (IBCSG, 24- 02). Somit gilt für Frauen im reproduktionsfähigen Alter, dass die Gabe von Aromatasehemmern
grundsätzlich kontraindiziert ist. Sollten sie ein prämature Ovarialinsuffizienz aufweisen, sind sie Kandidatinnen für die Gabe von Aromatasehemmern. Sicherheitshalber sollten allerdings wiederholte Bestimmungen von FSH und Östradiol durchgeführt werden, um eine permanente Ovarialinsuffi-zienz zu bestätigen.
Perimenopausale Frauen
Einige perimenopausale Frauen haben klinische Zeichen einer Ovarialfunktion. Dabei können unterschiedlich hohe Konzentrationen von Östradiol und auch intermittierend erhöhte FSH-Werte vorliegen. Diese Frauen sollten keine Aromatasehemmer erhalten. Allerdings können sie im Verlauf der Übergangsphase nach Eintreten einer natürlichen Menopause Kandidatinnen für eine
Aromatasehemmergabe werden, sodass sie von den Vorzügen einer Sequenztherapie profitieren können.
Bei einer unsicheren Ovarialfunktion kann also in der Praxis zunächst die Gabe von Tamoxifen
vorgenommen werden. Bleiben Menstruationsblutungen aus und findet man wiederholt niedrige Werte für Östrogene und ein erhöhtes FSH, kann die Therapie auf einen Aromatasehemmer umgestellt werden.
Im weiteren Verlauf sollten allerdings wiederholte Östradiol- und FSH-Bestimmungen durchgeführt werden, um die nicht mehr vorhandene Ovarialfunktion zu bestätigen. Auch sollte die Patientin aufgeklärt werden, dass klinische Zeichen der Ovarialfunktion (z.B. Mensturationsblutung) zu entsprechenden Untersuchungen führen sollten.
Patientinnen über 40 Jahre haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, nach einer Chemotherapie vorzeitig postmenopausal zu werden [13]. Die Chemotherapie-induzierte Ovarialinsuffizienz sollte allerdings nicht zwangsläufig als permanent angesehen werden. Klinische Beobachtungen zeigen, dass die
Ovarialfunktion unter Gabe von Aromatasehemmern in dieser Situation erneut einsetzen kann [16].
Patientinnen mit Kontraindikationen gegen Tamoxifen
Bei einigen prä- oder perimenopausalen Patientinnen liegen Kontraindikationen gegen eine Tamoxifentherapie wie beispielsweise thromboembolische Erkrankungen vor [21,22]. Bei diesen
Patientinnen kann nach einer Chemotherapie die endokrine Therapie durch Ovarialfunktionsuppression erfolgen. Derzeit existieren Kontroversen über die Effektivität dieser Maßnahme nach Chemotherapie.
Dies liegt wahrscheinlich daran, dass ältere prämenopausale Patientinnen auf die Chemotherapie mit einer Amenorrhoe reagieren, und insofern eine zusätzliche Gabe von GnRH-Analoga keinen Effekt hat.
Wenn Frauen mit Tamoxifenkontraindikation keine Zeichen einer Ovarialfunktion aufweisen, können sie
mit Aromatasehemmern behandelt werden. Die fehlende Östrogensynthese der Ovarien sollte allerdings durch intermittierende Hormonbestimmungen geprüft werden. Dies ist auch erforderlich, wenn keine Menstruationsblutungen auftreten. Wenn eine Ovarialfunktion bei Patientinnen mit
Tamoxifenkontraindikation vorhanden ist, dann muss die Therapie aus einer Kombination von Ovarialfunktionsuppression und Aromatasehemmern bestehen.
Patientinnen mit höherem Rezidivrisiko
Viele Onkologen bieten Patientinnen die effektivste adjuvante endokrine Therapie an, wenn sie ein hohes Rezidivrisiko aufweisen. Obwohl es keinerlei Daten für das Vorgehen gibt, werden gelegentlich
Aromatasehemmer in Kombination mit Ovarialfunktionsuppression bei Hochrisikopatientinnen mit rezeptorpositivem Mammakarzinom in der Prämenopause eingeschlossen. In einigen der großen randomisierten Studien wurden Patientinnen im Alter von 45 bis 49 Jahren eingeschlossen, wenn sie keine Zeichen der Ovarialfunktion hatten. Diese Vorgehensweise kann jedoch nicht unterstützt werden, solange keine positiven Daten aus den o. a. Studien (SOFT, TEXT) vorliegen.
Schlussfolgerung
Bei Patientinnen mit endokrin responsivem Mammakarzinom, die klinische oder biochemische Zeichen einer Ovarialfunktion aufweisen, sind Aromatasehemmer kontraindiziert. Frauen, die aus
unterschiedlichen Gründen nicht eindeutig postmenopausal sind, dürfen nur mit Aromatasehemmern behandelt werden, wenn wiederholt Messungen von Östradiol und FSH eine Ovarialinsuffizienz gezeigt haben. Bei perimenopausalen Frauen sind Tamoxifen, Ovarialfunktion-suppression oder
Ovarialfunktionsuppression in Kombination mit Tamoxifen die Standardregime für die adjuvante endokrine Therapie.
Literatur:
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