Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Direktor: Prof. Dr. med. Thomas Meinertz
Die Wirkung von Roxithromycin auf die Prognose von Patienten
mit Koronardilatation bei koronarer Herzerkrankung
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin dem Fachbereich Medizin der Universität Hamburg vorgelegt von
Antje Haar
aus Lippstadt Hamburg 20031 Angenommen vom Fachbereich Medizin
der Universität Hamburg am: 03.03.2004
Veröffentlicht mit Genehmigung des Fachbereichs Medizin der Universität Hamburg
Prüfungsausschuss, der Vorsitzende: Priv. Doz. Dr. J. Kähler
Prüfungsausschuss: 2. Gutachter: Priv. Doz. Dr. R. Köster
1
1. EINLEITUNG... 3
2.
MATERIAL UND METHODEN ... 6
2.1 Studiendesign und Patientenkollektiv... 6
2.1.1 Einschlusskriterien... 6 2.1.2 Ausschlusskriterien ... 6 2.1.3 Verlaufsparameter... 7 2.2 Patientencharakterisierung... 8 2.3 Studienablauf ... 11 2.3.1 Antibiotikatherapie ... 11
2.3.2 Medikamentennebenwirkungen und Kriterien zum Therapieabbruch... 12
2.3.3 Patientennachsorge (Follow-up) ... 12 2.3.3.1 Visite 1 ... 12 2.3.3.2 Visite 2 ... 13 2.3.3.3 Visite 3 ... 13 2.3.4 Endpunkte ... 15 2.4 Statistische Auswertung... 15
3.
ERGEBNISSE... 16
3.1 Compliance ... 163.2 Nebenwirkungen der Studienmedikation... 16
3.2.1 Laborwerte ... 18
3.3 Vollständigkeit der Nachuntersuchungen ... 19
3.4 Vergleich der Medikation ... 21
3.5 Angiographische Ausgangsdaten... 22
3.6 Endpunktanalyse ... 23
2
4.
DISKUSSION ... 31
4.1 Compliance und Nebenwirkungen... 31
4.2 Laborwerte ... 31
4.3 Übersicht über andere Interventionsstudien... 33
4.3.1 Retrospektive Fall-Kontroll-Studien... 33
4.3.2 Prospektive placebokontrollierte Behandlungsstudien ... 33
4.4 Patientenkollektive... 36
4.5 Einschlusskriterien... 36
4.6 Endpunktanalyse ... 37
4.7 Therapiedauer und Größe des Patientenkollektives... 39
4.8 Hypothesen... 39
5.
ZUSAMMENFASSUNG... 41
6.
LITERATURVERZEICHNIS ... 42
7.
LEBENSLAUF ... 50
8.
DANKSAGUNG... 51
9.
ERKLÄRUNG ... 52
10. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ... 53
3
1. Einleitung
Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine der Hauptmanifestationen der Arteriosklerose. Mit einer Prävalenz von 25/1000 Einwohner in den USA und 20/1000 in Europa sind daran allein in diesen Regionen mehr als zehn Millionen Menschen klinisch symptomatisch erkrankt. Während in den letzten Dekaden insgesamt eine geringfügige Abnahme der Neuerkrankungen an der koronaren Herzkrankheit beobachtet wurde, hat die Prävalenz bei älteren männlichen Patienten auf bis zu 180/1000 in den letzten Jahren deutlich zugenommen [17, 23, 50]. Die jährlichen Gesamtfolgekosten der KHK wurden 1999 allein für Großbritannien mit 7,06 Milliarden Pfund veranschlagt. Damit verursachte sie die höchsten Kosten im Vergleich zu allen anderen Erkrankungen, für die vergleichbare Analysen vorlagen [60].
Die Hypothese über eine mögliche Beteiligung von Entzündungsvorgängen an der Pathogenese der Arteriosklerose wurde schon Anfang des 20. Jahrhunderts postuliert [26, 83]. Eine Vielzahl von neueren Studien hat gezeigt, dass Inflammationsvorgänge in der Gefäßwand eine essentielle Rolle bei der Initialisierung und Progression atherogener Prozesse spielen [63, 68, 77, 89, 92], wodurch die Forschung auf diesem Gebiet intensiviert wurde, da konventionelle Risikofaktoren wie Zigarettenkonsum, Hypercholesterinämie und arterielle Hypertonie die Inzidenz, Prävalenz und Verteilung der Arteriosklerose nicht ausreichend erklären können [78].
In mehreren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass verschiedene Marker einer systemischen Entzündung zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse voraussagen können [1, 88, 89]. Akute-Phase-Proteine wie das C-reaktive-Protein (CRP) und Fibrinogen sind bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom erhöht [68, 89], und eine Metaanalyse von 14 Studien konnte eine signifikante Assoziation zwischen erhöhten CRP- und Fibrinogen-Spiegeln und der koronaren Herzkrankheit aufzeigen [14].
Weiterhin wurde vielfach das Auftreten von akuten Myokardinfarkten mit einer vorausgehenden grippeartigen Erkrankung mit Beeinträchtigung des oberen respiratorischen Traktes assoziiert [57]. Diese Beobachtung führte zu der Annahme einiger Wissenschaftler, dass eine kürzlich aufgetretene Atemwegsinfektion ein Risikofaktor für das Auftreten einen Herzinfarktes sein könnte.
Neben den anerkannten Risikofaktoren sind zahlreiche Infektionserreger als potentielle Auslöser bei der Entwicklung und Progression der Arteriosklerose vorgeschlagen worden [78]: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, oro-dentale Bakterien, Zytomegalievirus, humanes Herpesvirus und Enteroviren [4, 9, 12, 13, 22, 24, 84, 98], wobei die Mehrzahl der klinischen Daten auf das gramnegative, obligat intrazelluläre Bakterium der Gattung Chlamydia pneumoniae konzentriert sind.
Erst durch eine serologische Untersuchung von Saikku et al. [94] im Jahr 1988, in der gezeigt wurde, dass Patienten mit koronarer Herzerkrankung signifikant erhöhte Antikörpertiter als zufällig ausgewählte Kontrollpatienten aufwiesen, rückte die Assoziation von Chlamydia pneumoniae mit der koronaren Herzerkrankung (KHK) in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses.
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Schon 1930 wurden Chlamydieninfektionen in Verbindung mit Thromboembolien und Endokarditiden gebracht [82], wobei die Isolierung der Gattung Chlamydia pneumoniae erst 1965 unter dem Akronym TWAR (Taiwan acute respiratory) -Agens in Taiwan gelang [108].
Epidemiologische Untersuchungen haben C. pneumoniae als die dritthäufigste Ursache von Bronchitiden und Pneumonien identifiziert [32]. Durch die intrazelluläre Persistenz sind sie der körpereigenen Abwehr wenig zugänglich, womit der hohe Anteil von chronischen Infektionen erklärt werden kann [35, 46]. Bis zu 50% der Bevölkerung mit einem Lebensalter von über 20 Jahren weist eine Seropositivität für C. pneumoniae auf [49, 51], während Kinder unter fünf Jahren selten Antikörper aufweisen [48]. Die Prävalenz der Antikörper steigt mit zunehmenden Lebensalter an, mit einem Maximum der Seropositivitäten von 80% bei Männern und 70% bei Frauen in einem Alter von 65 Jahren [32]. Es wird angenommen, dass C. pneumoniae von Monozyten und Makrophagen transportiert, die Zellen anderer Gewebe infizieren [55, 63] und sich in diesen vermehren kann [28, 30, 53].
Nach der bahnbrechenden Untersuchung von Saikku et al. [94] wurden zahlreiche weitere Studien zu diesem Thema durchgeführt, denen fünf verschiedene Ansatzpunkte zugrunde liegen: serologische Untersuchungen, In-vitro-Experimente, Nachweis von C. pneumoniae in atherosklerotischen Gefäßläsionen, Tiermodelle und Interventionsstudien mit Antibiotika.
Weitere seroepidemiologische Querschnittsstudien konnten einen Zusammenhang zwischen der Seropositivität bezüglich C. pneumoniae und der Arteriosklerose zunächst untermauern [11, 59, 67, 71, 73, 75, 84, 86, 101, 102, 106], wobei die Ergebnisse der Studien nicht einheitlich sind und einige Arbeiten auch keinen solchen Zusammenhang nachweisen konnten [65, 90]. In den Metaanalysen von insgesamt 25 Studien, die durch Danesh et al. 2000 und 2002 vorgenommen wurden, konnte nur ein geringer, statistisch jedoch nicht signifikanter Zusammenhang zwischen der KHK und der Seropositivität für C. pneumoniae nachgewiesen werden [15, 16].
Zahlreiche Wissenschaftler konnten das Bakterium in atherosklerotisch veränderten Gefäßproben elektronenmikroskopisch, immunhistochemisch, molekularbiologisch und kulturell nachweisen, signifikant weniger dagegen in nicht veränderten Gefäßwänden [54]. Es liegen mittlerweile über 50 Studien über den Nachweis von C. pneumoniae in atherosklerotischem Gewebe vor, in vier dieser Studien konnte das Bakterium nicht nachgewiesen werden [33].
Vielfältige experimentelle Untersuchungen bieten mögliche pathologische Mechanismen für die Entstehung einer Arteriosklerose durch C. pneumoniae an, welche in das "response to injury"-Konzept von Ross passen [92], nachdem atherosklerotische Läsionen infolge einer chronisch inflammatorischen Reaktion der Gefäßwand nach primärer Schädigung des Endothels und der glatten Muskelzellen durch verschiedene Noxen entstehen. In vitro kann sich C. pneumoniae in Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Makrophagen vermehren [28], die befallenen Zellen reagieren mit einer Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, Wachstumsfaktoren und vermehrter Expression prothrombotischer Stimuli [18].
5
Kalayoglu et al. konnten zeigen, dass sich mit C. pneumoniae und Low-Density-Lipoprotein (LDL) inkubierte Makrophagen in Schaumzellen umwandeln können, welche charakteristische Zellen der frühen Atherosklerose sind [15, 47]. In Tiermodellen konnte beobachtet werden, dass sich C. pneumoniae systematisch nach respiratorischen Infekten ausbreitet und die Entwicklung der Arteriosklerose entweder induziert oder verstärkt [35, 76].
Aufgrund dieser Datenlage gilt eine Assoziation von C. pneumoniae mit der Arteriosklerose als bewiesen [39], wobei eine eindeutige ätiologische Zuordnung der Rolle dieses Bakteriums in der Progression der Arteriosklerose anhand der Daten nicht möglich ist, und die große Herausforderung im Nachweis einer kausalen Rolle von Chlamydia pneumoniae liegt [35].
Wenn dieser Organismus ätiologisch bedeutsam sein sollte, wäre eine antibiotische Therapie potentiell in der Lage die Entstehung und Progression der koronaren Herzerkrankung zu beeinflussen, indem das Bakterium aus dem Plaque beseitigt wird und dieser somit stabilisiert wird [70].
In Tiermodellen konnte bereits gezeigt werden, dass eine antibiotische Therapie die Bildung atherosklerotischer Läsionen verhindern kann [77]. Während eine mögliche Initiation und Akzeleration der Arteriosklerose in Tiermodellen untersucht werden kann, existieren für die Komplikationen der Arteriosklerose, wie beispielsweise der Myokardinfarkt, keine Tiermodelle, weshalb Interventionsstudien am Menschen unentbehrlich sind [35].
Auch durch die erfolgreiche Therapie der Ulkuskrankheit mittels Eradikation von Helicobacter pylori erscheint eine antibiotische Therapie der koronaren Herzkrankheit besonders attraktiv [46]. In diesem Falle gelang der Nachweis eines kausalen Zusammenhanges in erster Linie durch klinische Behandlungsstudien [91].
Der bisher unerklärte Rückgang der Arteriosklerose in Europa seit 1965 könnte durch die Popularisierung der Antibiotikatherapie in den letzten 30 Jahren erklärt werden [99]. Erste Ergebnisse von Interventionsstudien bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sind bei Beginn der vorliegenden Studie bereits publiziert worden. In einer Untersuchung mit Azithromycin konnte eine deutliche Reduktion der Sekundärereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach 18 Monaten erreicht werden [38, 39], und auch in einer weiteren Studie mit Roxithromycin konnte das relative Risiko der Patienten für weitere kardiovaskuläre Ereignisse gesenkt werden [40].
Das Ziel der vorliegenden ANICA-Studie war zu klären, ob eine sechswöchige antibiotische Therapie mit Roxithromycin den kombinierten Endpunkt aus Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und der Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisierung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beeinflussen kann.
6
2.
Material und Methoden
2.1 Studiendesign und Patientenkollektiv
Die ANICA-Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, bizentrische Studie, mit der die Wirkung von Roxithromycin auf die Prognose von Patienten mit Koronardilatation (PTCA) bei koronarer Herzerkrankung untersucht wurde.
Für das Studienprotokoll lag ein positives Votum der Ärztekammer Hamburg vor.
Die Rekrutierung der Patienten erfolgte aus dem Kollektiv der Abteilung für Kardiologie des Universitätskrankenhauses Eppendorf und des Allgemeinen Krankenhauses Celle unter denjenigen Patienten, bei denen während ihres Aufenthaltes eine Koronarangioplastie durchgeführt wurde. Nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch und schriftlichem Einverständnis wurden insgesamt 327 Patienten in der Zeit von Januar 1999 bis Dezember 2000 in die Studie aufgenommen. Die Eignung der Patienten zur Teilnahme an der Untersuchung wurde unter Berücksichtigung definierter Ein- und Ausschlusskriterien ermittelt.
2.1.1 Einschlusskriterien
Die Studienteilnehmer hatten eine Ein- oder Mehrgefäß-KHK und es wurde eine Koronarangioplastie (PTCA) während des aktuellen stationären Aufenthaltes durchgeführt.
Wegen potentieller Wechselwirkungen von Roxithromycin mit oralen Kontrazeptiva und mangelnden Erfahrungen hinsichtlich einer Therapie bei Schwangeren, wurden Frauen erst nach Beginn der Menopause in die Studie aufgenommen. Männer wurden eingeschlossen, sofern sie bei Studieneintritt volljährig waren.
Die Patienten mussten geschäftsfähig sein und Ihr Einverständnis schriftlich erteilen.
2.1.2 Ausschlusskriterien
Zur Gewährleistung eines homogenen Patientenkollektives wurden medikationspflichtige Diabetiker (Chlamydia pneumoniae ist bei diesen Patienten offenbar kein Risikofaktor) und Patienten, die in den vergangenen zwei Wochen einen akuten Myokardinfarkt erlitten hatten oder bei denen die Rekanalisation eines vollständigen chronischen Gefäßverschlusses geplant worden war, von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, oder bei denen aufgrund ihres Krankheitsbildes eine Lebenserwartung von unter einem Jahr angenommen werden musste, wurden ebenfalls nicht eingeschlossen.
Weiterhin wurde auf den Einschluss von Patienten, die bereits an einer anderen Studie in den letzten 30 Tagen teilgenommen hatten verzichtet.
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Bei anamnestisch bekannter Allergie bzw. Überempfindlichkeit auf Makrolidantibiotika, und bei einer bereits laufenden Antibiotika-Therapie wurden die Patienten ebenfalls von der Teilnahme ausgeschlossen.
Da laut Hersteller das Studienpräparat Roxithromycin bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht eingesetzt werden darf, wurden Patienten mit Zeichen einer hepatischen Insuffizienz (Bilirubin > 1,5 mg/dl) nicht eingeschlossen.
Weiterhin wurde ein Kreatininwert größer 1,5 mg/dl als Ausschlusskriterium festgelegt, um eventuelle unerwünschte Wirkungen bei niereninsuffizienten Patienten zu vermeiden.
Weil es aufgrund einer gleichzeitigen Therapie mit den Antihistaminika Terfenadin und Astemizol zu Serumkonzentrationserhöhungen und damit zu Herzrhythmusstörungen kommen kann, wurden Patienten mit dieser Medikation von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Außerdem stellte die Einnahme von Dihydroergotamin oder nicht-hydrierten Mutterkornalkaloiden mit gefäßverengenden Eigenschaften eine Kontraindikation zur Studienteilnahme dar, da es laut Hersteller in Kombination mit Roxithromycin zu Durchblutungsstörungen kommen kann.
2.1.3 Verlaufsparameter
Zur Erfassung der Patientendaten wurden für alle Studienteilnehmer standardisierte Dokumentationsbögen angelegt.
Unmittelbar nach dem Einschluss und unterschriebener Einwilligungserklärung wurden die Patienten zu ihrer Anamnese befragt und kardiale Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Nikotin, arterieller Hypertonus, Hypercholesterinämie, positive Familienanamnese) dokumentiert. Weiterhin wurden die Probanden zu ihrer kardialen Anamnese befragt und es erfolgte eine Analyse der aktuellen EKG-Befunde in Hinsicht auf pathologische Q-Zacken, R-Verlust und das Vorliegen eines Rechts- oder Linksschenkelblockes. Der Koronargefäßstatus wurde anhand des aktuellen Koronarangioplastie-Protokolls untersucht (Anzahl der stenosierten Gefäße/Bypässe, aktuelles PTCA-Gefäß, geschätzter Stenosegrad, Anzahl der implantierten Stents, Infusion eines Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten während der PTCA).
Bei jedem Studienteilnehmer erfolgte weiterhin eine venöse Blutentnahme. Wir ließen folgende Parameter im Zentrallabor der jeweils einschließenden Klinik bestimmen: kleines Blutbild, Cholesterin-und Triglyceridwerte, CRP, Fibrinogen, SGPT, SGOT, Gamma-GT, Alkalische Phosphatase, Amylase, Lipase, Gesamt-Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff-N und CRP.
Für die Bestimmung der Chlamydia pneumoniae Antikörper-Titer asservierten wir Serumproben und lagerten sie im Tiefkühlschrank bei minus 80 Grad Celsius. Die Titerbestimmung durch die Abteilung für Mikrobiologie erfolgte nachdem alle Patienten die 12-Monate-Nachuntersuchung durchlaufen hatten.
Der Einschluss in die Studie erfolgte unabhängig von den serologischen Parametern, da die bisher etablierten serologischen Parameter zum Zeitpunkt des Einschlusses keine eindeutigen Rückschlüsse auf eine akute Infektion mit Chlamydia pneumoniae zuließen.
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Alle erhobenen Daten wurden mit Initialen und laufender Nummer anonymisiert in das Studienprotokoll eingetragen und unmittelbar nach vollständiger Datenerhebung elektronisch erfasst.
2.2 Patientencharakterisierung
327 Patienten, davon 266 Männer (81,3%) und 61 Frauen (18,7%), mit einem durchschnittlichen Alter von 62,8 Jahren (±9,7) konnten am Ende der Studie ausgewertet werden. Nach der Randomisierung wurden 165 der Patienten mit Roxithromycin behandelt und 162 mit Placebo.
Die koronare Herzkrankheit war im Durchschnitt seit 4±7,7 Jahren bekannt. 132 (42,0%) der Patienten wiesen eine Infarktanamnese auf, 247 (75,5%) Patienten zeigten bei Studienbeginn eine Mehrgefäß-KHK, und 28 (8,6%) der Studienteilnehmer wurden bereits in der Vergangenheit einer Bypass-Operation zugeführt.
Ein Überblick über die Ausgangsmerkmale bezüglich der arteriosklerotischen Risikofaktoren in den beiden Behandlungsgruppen ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 2 fasst die Charakteristika bezüglich der kardialen Anamnese und der Angioplastie-Indikation der beiden Therapiegruppen zusammen.
Einen Überblick über die Medikation der Patienten bei Studieneintritt liefert
Tabelle 3. Beide Behandlungsgruppen wiesen keine signifikanten Unterschiede in den einzelnen untersuchten Ausgangsmerkmalen auf.
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Tabelle 1: Ausgangsmerkmale der beiden Behandlungsgruppen
Roxithromycin (n=165) Placebo (n=162) p Alter in Jahren 63 ± 10 63 ± 9 ns Männliches Geschlecht (n, %) 137 (83%) 130 (80%) ns
Body mass index (kg/m2) 27 ± 3 28 ± 4 ns
Arterieller Hypertonus (n, %) 129 (78%) 130 (80%) ns Diabetes mellitus Typ II (n, %) 7 (4%) 11 (7) ns
Aktive Raucher (n, %) 30 (18%) 37 (23%) ns Gesamtcholesterin (mg/dl) 217 ± 51 211 ± 49 ns LDL (mg/dl ) 137 ± 45 130 ± 44 ns CRP (mg/l) 11,7 ± 17,0 11,4 ± 15,2 ns Positive Familienanamnese (n, %) 40 (24%) 41 (25%) ns RR = ≥ 240 mm Hg
Myokardinfarkt bei Verwandten 1. oder 2. Grades vor dem sechzigsten Lebensjahr (Qualitative Variablen sind in absoluten (prozentualen) Häufigkeiten angegeben, quantitative Variablen in Form von Mittelwert ± Standardabweichung)
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Tabelle 2: Kardiale Anamnese und Indikation zur Angioplastie
Kardiale Anamnese Roxithromycin
(n=165)
Placebo (n=162)
p
KHK bekannt seit wieviel Jahren 4±6 4±9 ns
Früherer Infarkt (n, %) 64 (39%) 73 (45%) ns
Pathologische Q-Zacken oder
R-Verlust (n, %) 34 (21%) 38 (23%) ns
Blockbild (LSB / RSB) (n, %) 15 (9%) 12 (7%) ns
Mehrgefäß-KHK (n, %) 126 (76%) 121 (75%) ns
Frühere Bypass-Op (n, %) 18 (11%) 10 (6%) ns
Indikation zur Angioplastie
Stabile Angina (n, %) 84 (51%) 77 (47%) ns
Instabile Angina (n, %) 71 (43%) 72 (44%) ns
Stumme Ischämie (n, %) 10 (6%) 12 (7%) ns
> 0,04 s > 1/4 R
11 Tabelle 3: Medikation Roxithromycin (n=165) Placebo (n=162) n (%) n (%) p ASS 157 (95) 154 (95) ns Ticlopidin / Clopidogrel 151 (92) 146 (90) ns Calciumantagonisten 32 (19) 30 (19) ns Betarezeptorenblocker 103 (62) 109 (67) ns Nitrate 80 (48) 78 (48) ns CSE-Hemmer 126 (76) 115 (71) ns ACE-Hemmer 80 (48) 66 (41) ns Angiotensin-II-Antagonisten 11 (7) 7 (4) ns Digitalis 26 (16) 34 (21) ns Diuretika 2 (1) 2 (1) ns Marcumar 2 (1) 0 (0) ns Antiarrhythmika 8 (5) 8 (5) ns 2.3 Studienablauf 2.3.1 Antibiotikatherapie
Für alle Studienteilnehmer war eine sechswöchige Therapie (42 Tage) mit dem Makrolidantibiotikum Roxithromycin in einer Dosierung von 1 x 300 mg täglich oder die Placeboeinnahme vorgesehen. Die Medikation wurde doppelblind und nach einem Zufallsschlüssel verteilt. Die Einnahme der ersten Tablette erfolgte im Durchschnitt sechs Stunden nach der PTCA. Den Patienten wurde die Medikation für die folgenden sechs Wochen in numerierten Kartons, mit der Anweisung einmal täglich eine Tablette eine Viertelstunde vor der Mahlzeit einzunehmen, ausgehändigt. Außerdem erhielten die Studienteilnehmer ein Merkblatt mit einer Schilderung des Studienablaufes und Verhaltensmaßnahmen bei Unverträglichkeit, den Wiedervorstellungstermin und ein Merkblatt für den Hausarzt, in dem über das Ziel der Studie, den Ablauf und die Abbruchkriterien informiert wurde.
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2.3.2 Medikamentennebenwirkungen und Kriterien zum Therapieabbruch
Die Patienten wurden sowohl mündlich als auch schriftlich über mögliche unerwünschte Nebenwirkungen des Antibiotikums Roxithromycin informiert. Es wurde darauf hingewiesen, dass es im Rahmen der Antibiotika-Therapie zu Störungen des Geschmacks - oder Geruchssinnes, zu gastrointestinalen Symptomen in Form von Diarrhö, Übelkeit, Blähungen, zu Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung und zu Leberfunktionsstörungen kommen kann. Weiterhin wurde erwähnt, dass Fieber, Juckreiz, Hautausschlag und Allergien bis hin zum allergischen Schock, Kopfschmerzen, Schwindel und Candida-Pilz-Infektionen zu den möglichen Nebenwirkungen der Studienmedikation gehören. Die Patienten erhielten die Anweisung, sich beim Auftreten jeglicher unerwünschter Nebenwirkung bei den Studienärzten oder beim Hausarzt zu melden, um über die Fortführung bzw. den Abbruch der Studienmedikation zu entscheiden.
Die Hausärzte der Studienteilnehmer wurden im Merkblatt über die Umstände, die einen Therapieabbruch erforderlich machen würden, informiert: Anstieg der Transaminasen auf das doppelte des oberen Normwertes oder darüber hinaus, Anstieg der Pankreasenzyme Amylase und Lipase über den oberen Normwert, Verdacht auf einen anaphylaktischen Schock oder eine allergische Reaktion und ausgeprägte, vom Patienten nicht tolerierte Beschwerden wie Kopfschmerzen oder Übelkeit.
Nach dem Intention-to-treat-Prinzip wurden Patienten, die die Medikation vor dem Ablauf der sechs Wochen abgebrochen hatten, bei ihrem Einverständnis in ihrer Gruppe weitergeführt und alle Kontrolluntersuchungen wie geplant durchgeführt.
2.3.3 Patientennachsorge (Follow-up)
Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Monaten nachbeobachtet, wobei eine Wiedervorstellung der Patienten nach sechs Wochen, sechs Monaten und einem Jahr erfolgte. Die Nachuntersuchungen wurden nach Möglichkeit in der einschließenden Klinik durchgeführt, wobei auf Wunsch der Patienten auch eine Wiedervorstellung in einem Krankenhaus in der Nähe des Wohnortes oder beim Hausarzt ermöglicht wurde. Zur Erfassung der Patientendaten lagen allen beteiligten Kliniken die standardisierten Dokumentationsbögen vor. Im Falle der Nachuntersuchung beim Hausarzt wurden die Patienten anschließend telefonisch von der einschließenden Klinik zu ihrer Anamnese befragt.
2.3.3.1 Visite 1
Wiedervorstellung sechs Wochen nach Beginn der Studienmedikation.
Es erfolgte eine Befragung zum subjektiven Befinden der Patienten und mögliche unerwünschte Nebenwirkungen wurden abgefragt und dokumentiert.
Außerdem wurden die Studienteilnehmer nach der regelmäßigen Einnahme der Studienmedikation befragt und die Medikamentenschachtel auf eventuell verbliebene Tabletten kontrolliert. Es folgten die Abfrage und Dokumentation der aktuellen Medikation und eventuell zwischenzeitlich eingenommener Medikamente, insbesondere
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Antibiotika. Außerdem wurden Fragen zu den zwischenzeitlichen Ereignissen (stationärer Aufenthalt seit Studieneinschluss, erneute PTCA/ACVB, Infarkt) gestellt um die Studienendpunkte zu dokumentieren.
Bei allen Patienten wurde ein 12-Kanal-Ruhe-EKG aufgenommen und dieses auf neue pathologische Q-Zacken oder R-Verlust hin analysiert.
Weiterhin erfolgte eine Blutentnahme mit Kontrolle des kleinen Blutbildes, sowie der Laborparameter Cholesterin, Triglyceride, CRP, Fibrinogen, SGPT, SGOT, Gamma-GT, Alkalische Phosphatase, Amylase, Lipase, Gesamt-Bilirubin, Kreatinin und Harnstoff-N.
Für den Fall einer Nachuntersuchung und zur Bestimmung der Chlamydia pneumoniae Antikörper-Titer wurde Serum und Buffy coat aus je 20 ml Vollblut asserviert und bei minus 80 Grad Celsius tiefgefroren.
2.3.3.2 Visite 2
Wiedervorstellung sechs Monate nach Beginn der Studienmedikation.
Das subjektive Befinden, insbesondere die kardiale Symptomatik wie Angina pectoris-Beschwerden und Dyspnoe, eventuelle Studienendpunkte, die aktuelle Medikation und zwischenzeitlich eingenommene Medikamente wurden erfragt und dokumentiert.
Es wurde erneut ein 12-Kanal-Ruhe-EKG aufgezeichnet und auf pathologische Q-Zacken und R-Verlust hin analysiert.
Außerdem erfolgte eine Blutentnahme zur Gewinnung von Serum und Buffy coat aus je 20 ml Vollblut (siehe unter 2.3.3.1. Visite 1).
2.3.3.3 Visite 3
Wiedervorstellung 12 Monate nach Beginn der Studienmedikation. Identisches Procedere wie bei Visite 2.
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Abb. 1: Schematische Darstellung des Studienablaufs
Vorbereitungsphase Einverständniserklärung Randomisierung Therapiebeginn Beobachtungszeitraum Anamnese körperliche Untersuchung
Kontrolle der Medikamentenschachtel EKG
Blutentnahme (klin. Labor, Mikrobiologie)
Anamnese körperliche Untersuchung EKG Blutentnahme (Mikrobiologie) Anamnese körperliche Untersuchung EKG Blutentnahme (Mikrobiologie) Patientenrekrutierung (Akteneinsicht und Anamnese)
Einschluss
kein Einschluss aufgrund von Ausschlusskriterien
Roxithromycin Placebo
Einnahme der Studienmedikation über 6 Wochen / 42 Tage
Visite 1 6 Wochen-Follow-up Visite 2 6 Monats-Follow-up Visite 3 12 Monats-Follow-up Einschluss Roxithromycin Visite 1 6 Wochen-Follow-up Visite 2 6 Monats-Follow-up
15
2.3.4 Endpunkte
Als primärer Endpunkt wurde die kumulative Häufigkeit von erneuter Revaskularisierung, Myokardinfarkt und Tod nach 12 Monaten gewertet.
Sekundärer Endpunkt war das Vorliegen einer klinisch symptomatischen Restenose, die angiographisch bestätigt werden musste.
Bei jeder Nachuntersuchung wurden die Patienten befragt, ob bei ihnen seit Studieneinschluss eine erneute PTCA bzw. eine Bypass-Operation durchgeführt wurde, oder ob sie zwischenzeitlich einen Herzinfarkt oder ein cerebral-ischämisches Ereignis erlitten hatten.
Zur Verifizierung der Patientenangaben wurden die PTCA- und Operationsprotokolle gesichtet bzw. Dokumentationen von den jeweiligen Kliniken, in denen die Patienten behandelt wurden, angefordert.
Ein Myokardinfarkt galt als gesichert bei Anstieg der Creatinkinase über das Zweifache des Normwertes und dem Auftreten neuer pathologischer Q-Zacken (>0,04 s, >1/4 R) und neuem R-Verlust in mindestens zwei Ableitungen im EKG.
2.4 Statistische Auswertung
Alle Analysen wurden gemäß des Intention-to-treat Prinzips durchgeführt.
Die statistische Auswertung erfolgte mit der Statistiksoftware „Statistical Package for the Social Sciences 11.0” (SPSS Inc., Chicago, USA).
Die Analyse der Patientencharakteristika erfolgte deskriptiv, indem für nominale Merkmale die absoluten Häufigkeiten und für die metrischen Merkmale Mittelwert ± Standardabweichung tabelliert wurden.
Die Signifikanzprüfung zwischen kategorialen Variablen bei der Analyse der Unterschiede in den Ausgangsdaten zwischen den beiden Behandlungsgruppen (Verum oder Placebo) wurde mit dem Chi-Quadrat-Test nach Pearson durchgeführt und der Vergleich von Mittelwerten kontinuierlicher Größen mit dem zweiseitigen T-Test, nachdem mittels Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung geprüft wurde. Der Mann-Whitney-Test diente zum Vergleich von nicht normalverteilten Variablen zwischen den einzelnen Gruppen.
Ein p-Wert ≤ 0,05 wurde als statistisch signifikant festgesetzt.
Die Berechnung der Überlebenskurven geschah nach der Kaplan-Meier-Methode, der Vergleich der Überlebenswahrscheinlichkeiten mit dem Log-Rank-Test.
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3. Ergebnisse
3.1 Compliance
Insgesamt haben 24 (7%) der Patienten die Einnahme der Studienmedikation abgebrochen, davon 13 (8%) Patienten in der Roxithromycingruppe und 11 (7%)
in der Placebogruppe (Tabelle 4).
14 Probanden (jeweils 7 in beiden Behandlungsgruppen) gaben an, die Medikation aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen abgebrochen zu haben. Die anderen Patienten haben die Tabletteneinnahme vergessen (n=3), ihre Zustimmung an der Studienteilnahme zurückgezogen (n=2) oder haben die Studienmedikation aufgrund der Notwendigkeit einer anderen Antibiotikaeinnahme (n=2) oder eines erneuten stationären Aufenthaltes (n=3) abgesetzt.
Diese Patienten wurden im Rahmen der Intention-to-treat Analyse in ihrer Behandlungsgruppe weitergeführt.
Tabelle 4: Vollständigkeit der Studienmedikationeinnahme
3.2 Nebenwirkungen der Studienmedikation
34 (22%) der Patienten der Roxithromycingruppe und 25 (15%) der Patienten in der Placebogruppe klagten über unerwünschte Nebenwirkungen.
Am häufigsten wurden gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö, Blähungen und Bauchschmerzen angegeben, wobei auch in der Placebogruppe der Anteil an gastrointestinalen Nebenwirkungen überwog.
Ein Patient in der Verumgruppe musste das Studienpräparat wegen rezidivierenden Erbrechens absetzen.
Über allgemeine Übelkeit und Schwindel klagten etwa gleich viele Patienten in den beiden Therapiegruppen, über Kopfschmerzen und Ängstlichkeit deutlich mehr Patienten mit Placebomedikation.
Ein Patient der Roxithromycingruppe berichtete über sieben Tage lang bestehendes Fieber, das nach einwöchiger Tabletteneinnahme aufgetreten sei.
Roxithromycin Placebo n = 165 n = 162 Abbruch der Medikation
gesamt 13 (8%) 11 (7%)
< 3 Wochen 10 (6%) 8 (5%)
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Auch ein mehrtägiges Hitzegefühl wurde von zwei der mit Verum behandelten Patienten und von einem der mit Placebo therapierten Patienten geschildert.
Drei Patienten, die Roxithromycin erhalten hatten, bemerkten ein Exanthem am Körper oder an den Extremitäten, begleitet von Juckreiz. Allerdings wurde in der Placebogruppe noch häufiger über allergische Reaktionen in Form von Hautausschlägen und Juckreiz berichtet. Ein Patient gab trockenen Husten an, wobei dies eher auf die ACE-Hemmer-Medikation zurückzuführen war, mit der er ebenfalls poststationär behandelt wurde. Bei einem Patienten wurde Roxithromycin sofort abgesetzt, nachdem er aufgrund einer anaphylaktischen Reaktion mit Synkope und Exanthem am ganzen Körper stationär aufgenommen worden war.
Tabelle 5 gibt einen Überblick über das Spektrum der Nebenwirkungen.
Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl der Patienten mit Nebenwirkungen, nicht auf die Gesamtzahl der Patienten, da Mehrfachnennungen möglich waren.
Tabelle 5: Unerwünschte Nebenwirkungen
Roxithromycin Placebo
n = 165 n = 162
Anzahl der Patienten 34 (21%) 25 (15%)
davon
Übelkeit 6 (18%) 7 (28%)
Gastrointestinale Beschwerden
(Diarrhö, Blähungen, Bauchschmerzen)
Kopfschmerzen 1 (3%) 6 (24%) Schwindel 7 (21%) 6 (24%) Ängstlichkeit 0 4 (16%) Fieber 1 (3%) 0 Hitzegefühl 2 (6%) 1 (4%) Allergische Reaktionen 4 (12%) 6 (24%) Anaphylaxie 1 (3%) 0 25 (74%) 20 (80%)
18
3.2.1 Laborwerte
In beiden Therapiegruppen zeigte sich im Verlauf über sechs Wochen ein signifikanter Abfall der Leukozytenzahl, des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Fibrinogens, wobei der Abfall in der Roxithromycingruppe stärker ausgeprägt war, aber nur beim Fibrinogen statistisch signifikante Unterschiede zeigte.
Die Cholesterinwerte sanken nach sechs Wochen in beiden Behandlungsgruppen auf Werte unter 200 mg/dl ab und die LDL-Werte auf Werte unter 120 mg/dl.
Von den Leberwerten zeigte nur die Alkalische Phosphatase einen signifikanten Anstieg in der Roxithromycingruppe. In der Placebogruppe konnte ein signifikanter Anstieg bei den Lipasewerten verzeichnet werden.
In Tabelle 6 sind die Laborwerte der beiden Behandlungsgruppen bei Einschluss und nach sechs Wochen einander gegenübergestellt.
Tabelle 6: Laborwerte in beiden den beiden Behandlungsgruppen
Einschluss 6 Wochen p Einschluss 6 Wochen p Hb (g/dl) 14,2 ± 1,5 14,0 ± 1,8 ns 14,4 ± 1,3 14,2 ± 1,1 ns Leukozyten ( /nl) 7,5 ± 2,1 6,8 ± 1,9 0,01 7,5 ± 2,1 6,9 ± 1,7 0,02 Thrombozyten ( /nl) 227,5 ± 65,1 220,8 ± 56,7 ns 234,3 ± 75,9 239,4 ± 72,0 ns Glukose (mg/dl) 110,6 ± 27,6 108,0 ± 27,0 ns 111,7 ± 23,5 113,4 ± 27,2 ns Cholesterin (mg/dl) 217,4 ± 51,1 194,9 ± 43,9 0,01 211,2 ± 49,2 193,8 ± 39,5 0,01 Triglyceride (mg/dl) 164,3 ± 114,9 194,0 ± 86,1 ns 175,9 ± 137,0 193,0 ± 117,9 ns HDL (mg/dl) 47,0 ± 13,0 50,0 ± 19,7 ns 45,9 ± 13,2 47,0 ± 13,3 ns LDL (mg/dl) 137,2 ± 44,7 114,0 ± 40,6 0,01 130,4 ± 43,9 110,7 ± 37,6 0,01 CRP (mg/l) 11,7± 17,0 5,4 ± 3,7 0,01 11,4 ± 15,3 5,6 ± 4,1 0,01 Fibrinogen (mg/dl) 364,0 ± 123,2 222,4 ± 173,3 0,01 362,5 ± 113,0 239,2 ± 174,0 0,01 SGPT (U/l) 17,8 ± 14,1 15,8 ± 10,1 ns 15,6 ± 10,5 14,6 ± 7,1 ns SGOT (U/l) 13,9 ± 14,0 11,3 ± 4,2 ns 11,7 ± 6,5 11,5 ± 12,2 ns Gamma-GT (U/l) 20,3 ± 21,4 20,7 ± 19,2 ns 23,2 ± 23,7 21,5 ± 15,4 ns AP (U/l) 102,9 ± 28,8 112,1 ± 46,1 0,05 108,1 ± 35,7 113,4 ± 30,8 ns Amylase (U/l) 45,4 ± 34,5 53,7 ± 32,4 ns 56,3 ± 146,4 53.8 ± 30,2 ns Lipase (U/l) 75,3 ± 61,2 82,6 ± 73,4 ns 65,7 ± 52,5 88,0 ± 31,3 0,01 Bilirubin ges. (mg/dl) 0,8 ± 0,9 0,6 ± 0,3 ns 0,6 ± 0,3 0,6 ± 0,3 ns Kreatinin (mg/dl) 1,0 ± 0,3 1,0 ± 0,3 ns 1,0 ± 0,2 1,0 ± 0,2 ns Harnstoff (mg/dl) 24,2 ± 11,5 25,3 ± 11,4 ns 23,8 ± 11,9 24,5 ± 11,4 ns Roxithromycin Placebo
19
3.3 Vollständigkeit der Nachuntersuchungen
Nach sechs Wochen erschienen 144 (87%) Patienten der Roxithromycingruppe und 148 (91%) Patienten der Placebogruppe zur Nachuntersuchung.
21 (13%) der Patienten, die Roxithromycin und 14 (12%) der Patienten, die Placebo erhalten hatten, konnten nur telefonisch kontaktiert werden. In diesen Fällen wurden die EKG-Befunde und die Serumproben von den Hausärzten zugeschickt.
Nach sechs Monaten konnten 150 (91%) der Probanden aus der Verumgruppe und 142 (88%) der Teilnehmer aus der Placebogruppe in den beteiligten Klinikambulanzen nachuntersucht werden. Die übrigen Patienten wurden telefonisch kontaktiert.
Beim sechs Monate-Follow-up wurden drei Studienabbrüche verzeichnet: Ein Patient wurde vier Monate nach Studienbeginn nach rezidivierenden Angina pectoris-Beschwerden tot zu Hause aufgefunden, ein Studienteilnehmer aus der Verumgruppe verstarb sechs Monate nach Studieneintritt infolge einer Pneumonie an respiratorischer Globalinsuffizienz und Nierenversagen. Eine Patientin, die Roxithromycin erhalten hatte, schied auf eigenem Wunsch beim Sechs-Monate-Follow-up aus der Studie aus, nachdem bei ihr ein Pankreas-Carcinom diagnostiziert worden war.
Nach 12 Monaten erschienen 114 (69%) der Roxithromycin-Patienten und 111 (69%) der Placebo-Patienten zur Nachuntersuchung, 45 (27%) bzw. 46 (28%) wurden nur telefonisch kontaktiert, und in beiden Behandlungsgruppen waren jeweils vier Probanden (2%) nicht kontaktierbar, so dass hier keine Angaben zu eventuellen Studienendpunkten vorlagen.
Abbildung 2 gibt einen Überblick über die Vollständigkeit der Medikamenteneinnahme und der Nachuntersuchungen.
20
Abb. 2: Verlauf der ANICA-Studie
Einschluss n = 327 Roxithromycin n = 165 Placebo n = 162 Abbruch der Medikation Gesamt: n = 13
Abbruch der Medikation Gesamt: n = 11 (7%) < 3 Wochen: n = 8 (5%) > 3 Wochen: n = 3 (2%)
6 Wochen-Follow-up
144 (87%) Patienten gekommen
21 (13%) Patienten nur telefonisch kontaktiert
6 Monate-Follow-up
150 (91%) Patienten gekommen
15 (9%) Patienten nur telefonisch kontaktiert
6 Wochen Follow-up
148 (91%) Patienten gekommen
14 (9%) Patienten nur telefonisch kontaktiert
12 Monate-Follow-up
114 (69%) Patienten gekommen
45 (27%) Patienten nur telefonisch kontaktiert 4 (2%) Patienten nicht kontaktierbar
6 Monate-Follow-up
142 (88%) Patienten gekommen
20 (12%) Patienten nur telefonisch kontaktiert
12 Monate-Follow-up
111 (69%) Patienten gekommen
46 (28%) Patienten nur telefonisch kontaktiert 4 (2%) Patienten nicht kontaktierbar Abbruch der Medikation
Gesamt: n = 13 (8%) < 3 Wochen: n = 10 (6%) > 3 Wochen: n = 3 (2%) 1 x Abbruch wegen Pankreas-Ca 1 x Exitus letalis 1 x Exitus letalis
21
3.4 Vergleich der Medikation
Um eine Aussage über die Vergleichbarkeit der Medikation bei beiden Behandlungsgruppen machen zu können, stellten wir jeweils sechs Präparategruppen in der Therapie der koronaren Herzerkrankung sowohl bei Einschluss als auch bei den drei Follow-up Terminen einander gegenüber (Tabelle 7).
Beide Patientengruppen wiesen keine signifikanten Unterschiede bezüglich ihrer Medikation bei Einschluss und im Studienverlauf auf.
Zum Einschlusszeitpunkt nahmen 95% aller Patienten ASS ein, und nach einem Jahr noch durchschnittlich 86%.
Über 90% der Probanden erhielten nach der erfolgten PTCA einen weiteren Thrombozytenaggregationshemmer (Ticlopidin oder Clopidogrel) für vier Wochen, bei der Nachuntersuchung nach sechs Wochen betrug der Anteil nur noch 13 bzw. 11%, und nach einem Jahr gaben nur 7% der Patienten an ein solches Präparat einzunehmen, wobei die Einnahme in der Mehrzahl der Fälle aufgrund einer erneuten Koronardilatation erfolgte.
Die Einnahmehäufigkeit von Calciumantagonisten blieb während des Jahres relativ konstant und betrug im Durchschnitt 30%.
Auch die Angaben zur Einnahme von Betablockern zeigten im Verlauf keine großen Unterschiede und betrugen zwischen 60 und 70%.
Während beim Einschlusszeitpunkt 48% der Probanden Nitrate einnahmen, sank der Anteil bei den Nachuntersuchungen auf 30-34% ab und betrug nach einem Jahr 34 bzw. 38%.
Die Medikation mit Cholesterinsynthesehemmer zeigte relativ konstante Werte und lag im Bereich von 65-77%.
Bezüglich der Antibiotikaeinnahme neben der Studienmedikation konnte kein signifikanter Unterschied in beiden Therapiegruppen festgestellt werden, so dass ein Einfluss einer zusätzlichen Antibiotika-Therapie auf die Studienergebnisse ausgeschlossen werden konnte.
22
Tabelle 7: Medikation der ANICA-Patienten im Studienverlauf
3.5 Angiographische Ausgangsdaten
Bei der Auswertung der PTCA-Protokolle wurden keine signifikanten Unterschiede im Koronargefäßstatus beider Behandlungsgruppen festgestellt (Tabelle 8).
In beiden Therapiegruppen waren überwiegend mehrere Gefäße stenosiert, wobei am häufigsten die LAD betroffen war. Bei 14 (8%) der Patienten der Roxithromycin- und bei 9 (6%) der Patienten in der Placebogruppe wurde eine Bypass-Stenose behandelt. 103 (62%) der Probanden in der Verum- und 99 (61%) der Placebogruppe erhielten zusätzlich eine Thrombozytenaggregationshemmer-Infusion.
Roxithromycin Placebo p Roxithromycin Placebo
ASS 157 (95%) 154 (95%) ns 144 (90%) 139 (90%) Ticlopidin 151 (92%) 146 (90%) ns 21 (13%) 17 (11%) Ca-Antagonisten 32 (19%) 30 (19%) ns 30 (19%) 31 (20%) Betablocker 103 (62%) 109 (67%) ns 95 (59%) 101 (65%) Nitrate 80 (48%) 78 (48%) ns 52 (33%) 53 (34%) CSE-Hemmer 126 (76%) 115 (71%) ns 111 (69%) 101 (65%)
Roxithromycin Placebo p Roxithromycin Placebo
ASS 114 (86%) 106 (84%) ns 99 (86%) 96 (87%) Ticlopidin 14 (11%) 8 (6%) ns 8 (7%) 8 (7%) Ca-Antagonisten 29 (22%) 29 (23%) ns 31 (27%) 26 (24%) Betablocker 94 (71%) 83 (66%) ns 79 (69%) 75 (68%) Nitrate 40 (30%) 43 (34%) ns 39 (34%) 42 (38%) CSE-Hemmer 93 (70%) 85 (67%) ns 89 (77%) 78 (71%) 6 Monate Einschluss 6 Wochen 12 Monate
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3.6 Endpunktanalyse
Die Behandlung der Studienteilnehmer mit Roxithromycin führte zu keinem Zeitpunkt der Nachuntersuchungen zu einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit von erneuter Revaskularisierung, Myokardinfarkt oder Tod.
Bei den einzelnen Follow-up Zeitpunkten konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden.
Nach sechs Wochen ereigneten sich zwei (1,2%) Endpunkte in der Verumgruppe und einer (0,6%) in der Placebogruppe.
Nach sechs Monaten wurden die meisten Endpunkte mit 17 (10,3%) Ereignissen bei den mit Roxithromycin und 20 (12,3%) bei den mit Placebo behandelten Probanden dokumentiert.
Nach einem Jahr konnten in beiden Behandlungsgruppen weitere 14 Endpunkte beobachtet werden. Tabelle 9 gibt einen Überblick über die Endpunkte bei den jeweiligen Follow-up Terminen.
Tabelle 8: Angiographische Ausgangsdaten
Roxithromycin Placebo (n = 165) (n = 162) p stenosierte Gefäße (> 50%) 1 Gefäß 32 (20%) 33 (21%) ns 2 Gefäße 51 (32%) 62 (40%) ns 3 Gefäße 77 (48%) 60 (39%) ns PTCA-Gefäß LAD 69 (42%) 78 (48%) ns CFX 44 (27%) 35 (22%) ns RCA 38 (23%) 40 (25%) ns Bypass 14 (8%) 9 (6%) ns
Infusion eines Thrombozyten- 103 (62%) 99 (61%) ns
aggregationhemmers
(GP IIb/IIIa Rezeptorantagonist)
24
Bei zwei Patienten aus der Roxithromycingruppe traten beim 12-Monate-Follow-up jeweils zwei aufeinander folgende Endpunkte auf, wobei hier definitionsgemäß nur das erste Ereignis in die Endpunktanalyse einbezogen wurde. Bei diesen Probanden kam es innerhalb eines halben Jahres nach einer Zielgefäßrevaskularisierung, die mittels PTCA therapiert wurde zu einer In-Stent-Restenose, die wiederum durch Brachytherapie behandelt wurde.
Bei insgesamt fünf Patienten (zwei in der Verum-, drei in der Placebogruppe) wurde bei der Durchführung erneuter Koronarangiographien grenzwertige Restenosen diagnostiziert, die nicht dilatiert oder mittels Bypass-Operation behandelt wurden. Diese wurden nicht in die Auswertung einbezogen, da nur interventionsbedürftige Revaskularisierungen als Endpunkte definiert worden waren.
Tabelle 9: Endpunktverteilung
Roxithromycin Placebo
(n = 165) (n = 162)
bis 6 Wochen PTCA 0 0
ACVB-OP 1 0
Myokardinfarkt 0 1
Mediainfarkt 1 0
Gesamt 2 (1,2%) 1 (0,6%)
6 Wochen bis 6 Monate PTCA 10 16
ACVB-OP 1 2
Myokardinfarkt 4 1
Mediainfarkt 1 0
Tod 1 1
Gesamt 17 (10,3%) 20 (12,3%)
6 Monate bis 12 Monate PTCA 11 13
ACVB-OP 2 1 Myokardinfarkt 0 0 Mediainfarkt 1 0 Gesamt 14 (8,5%) 14 (8,6%) Gesamt 33 (20,0%) 35 (21,6%) Zeitpunkt Endpunkt
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Insgesamt ist von den 165 Patienten der Roxithromycingruppe einer (0,6%) verstorben, vier (2,4%) erlitten einen Myokardinfarkt, drei (1,8%) einen Mediainfarkt, bei 21 (13,9%) musste eine erneute PTCA durchgeführt werden und bei vier (2,4%) eine Bypass-Operation.
Von den 162 Patienten der Placebogruppe ist ein Patient (0,6%) verstorben, zwei (1,2%) erlitten einen Myokardinfarkt, bei 29 (17,9%) bedurfte es einer wiederholten PTCA und drei (1,9%) erhielten eine Bypass-Operation (Tabelle 10).
Im Verlauf des zwölfmonatigen Nachbeobachtungszeitraumes konnten keine signifikanten Unterschiede in der kombinierten Häufigkeit von Tod, Myokardinfarkt und erneuter Revaskularisierung festgestellt werden. Die Kaplan-Meier 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug in der Placebogruppe 80,4 % und in der Roxithromycingruppe 81,9 % und zeigte somit keine signifikanten Unterschiede (Abbildung 3).
Tabelle 10: Endpunkte gesamt
Gesamt Roxithromycin Placebo p
(n = 327) (n = 165) (n = 162) PTCA 50 (15,3%) 21 (13,9%) 29 (17,9%) ns ACVB-OP 7 (2,1%) 4 (2,4%) 3 (1,9%) ns Myokardinfarkt 6 (1,8%) 4 (2,4%) 2 (1,2%) ns Mediainfarkt 3 (0,9%) 3 (1,8%) 0 ns Tod 2 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) ns Gesamt 68 (20,8%) 33 (20,0%) 35 (21,6%) ns
26
3.6.1 Subgruppenanalyse
Bei der Unteranalyse für die Endpunkte bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und mit akutem Koronarsyndrom beim Einschlusszeitpunkt ergab sich eine tendenzielle aber nicht signifikante Endpunktreduktion nach sechs Monaten in der Roxithromycingruppe bei Patienten mit stabiler Angina pectoris. In der Verumgruppe wurden acht Endpunkte verzeichnet, in der Placebogruppe 11 (Tabelle 11). Innerhalb der zweiten Jahreshälfte wurde der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen jedoch nicht deutlich weiter verstärkt, so dass nach abgeschlossenem Follow-up 14 (17,9%) Patienten in der Roxithromycingruppe und 18 (25,7%) in der Placebogruppe einen Endpunkt erreichten. Bei den Studienteilnehmern mit akutem Koronarsyndrom zeichnete sich zu keinem Zeitpunkt der Nachuntersuchungen eine Endpunktreduktion in der Roxithromycingruppe ab. Hier kam es zu weniger Endpunkten in der Placebogruppe, insbesondere in der 2. Hälfte des Ein-Jahres-Follow-up (5 versus 9 Endpunkte bei 6-12 Monaten). Insgesamt betrug die Endpunktrate in dieser Gruppe 29,2% (n = 19) in der Roxithromycingruppe und 22,1% (n = 15) in der Placebogruppe und wies damit ebenfalls keinen signifikanten Unterschied auf.
0 2 4 6 8 10 12 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 1
Zeit (Monate nach Randomisierung)
E re ign is fr e ies Ü b er leben Roxithromycin Placebo
27
In Tabelle 11 sind die Anzahl der Endpunkte in den beiden klinischen Untergruppen zum jeweiligen Follow-up-Zeitpunkt einander gegenüber gestellt.
Abbildung 4 stellt die Unterschiede in der ereignisfreien Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit stabiler Angina pectoris dar, und Abbildung 5 zeigt die die Kaplan-Meier-Analyse für die Patienten mit akutem Koronarsyndrom.
Tabelle 11: Subgruppenanalyse für stabile Angina pectoris und akutes Koronarsyndrom
Roxithromycin Placebo Roxithromycin Placebo (n = 65) (n = 68) (n = 78) (n = 70) bis 6 Wochen 1 x ACVB-OP 1 x Myokardinfarkt
1 x Mediainfarkt
6 Wochen bis 6 Monate 6 x PTCA 7 x PTCA 4 x PTCA 10 x PTCA 2 x Myokardinfarkt 1 x ACVB-OP 1 x Insult 1 x ACVB-OP
1 x Tod 1 x Myokardinfarkt 1 x ACVB-OP
1 x Tod
6 Monate bis 12 Monate 9 x PTCA 4 x PTCA 3 x PTCA 7 x PTCA 1 x ACVB-OP 2 x ACVB-OP
1 x Mediainfarkt
Gesamt 19 (29,2%) 15 (22,1%) 14 (17,9%) 18 (25,7%)
Akutes Koronarsyndrom Stabile Angina pectoris
28
Abb. 5: Akutes Koronarsyndrom
0 2 4 6 8 10 12 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 1
Zeit (Monate nach Randomisierung)
E rei gn is fr ei es Ü b er le b e n Roxithromycin Placebo
Abb. 4: Stabile Angina pectoris
0 2 4 6 8 10 12 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 1
Zeit (Monate nach Randomisierung)
E re ig n is fr ei es Ü b e rl e ben Roxithromycin Placebo
29
Eine weitere Unteranalyse zur Erfassung der Unterschiede zwischen den klinischen Endpunkten in den beiden Therapiegruppen zeigte, dass Patienten aus der Roxithromycingruppe insgesamt nichtsignifikant seltener einer Revaskularisierungstherapie zugeführt werden mussten als die Patienten aus der Placebogruppe (Abbildung 6).
Die Kaplan-Meier-Analyse für die Endpunkte Myokardinfarkt, cerebraler Insult oder Tod zeigte hingegen keinen Vorteil in der ereignisfreien Überlebenswahrscheinlichkeit bei den Patienten, die Roxithromycin eingenommen hatten, wobei diese Endpunkte insgesamt wesentlich seltener auftraten (Abbildung 7).
30
Abb. 6: Restenosen (PCTA/Bypass)
0 2 4 6 8 10 12 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 1
Zeit (Monate nach Randomisierung)
E rei gn is fr ei es Ü ber leben Roxithromycin Placebo 0 2 4 6 8 10 12 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 1
Zeit (Monate nach Randomisierung)
E re ign is fr e ies Ü b er le b e n Roxithromycin Placebo
31
4. Diskussion
In dieser doppelblinden, randomisierten Sekundärpräventionsstudie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit konnte kein signifikanter Einfluss einer sechswöchigen Antibiotika-Therapie mit Roxithromycin auf die Rate der klinischen kardiovaskulären Endpunkte (Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) und der Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisierungsmaßnahme (PTCA oder Bypass-Operation ) nach einem Jahr festgestellt werden.
Bei der Subgruppenanalyse für Patienten mit stabiler Angina pectoris-Symptomatik und akutem Koronarsyndrom vor Durchführung der Koronardilatation konnte eine tendenzielle aber nicht signifikante Reduktion der kombinierten Endpunktrate bei Patienten mit stabiler Angina pectoris im ersten Halbjahr beobachtet werden (8 versus 11 Endpunkte), die jedoch im zweiten Halbjahr nicht deutlich weiter verstärkt wurde (6 versus 7 Endpunkte), so dass nach einem Jahr 14 Endpunkte (17,9%) in der Roxithromycingruppe und 18 Endpunkte (25,7%) in der Placebogruppe verzeichnet wurden. Die Analyse für Patienten mit akutem Koronarsyndrom ergab hingegen keinen Vorteil für die Roxithromycinbehandlung.
Auch die Restenoserate in beiden Behandlungsgruppen wiesen bei einem geringen Vorteil für die Roxithromycingruppe keine signifikanten Unterschiede auf.
Akute Ereignisse (Myokardinfarkt, Mediainfarkt oder Tod) traten insgesamt selten auf, bei einer nicht signifikanten erhöhten Inzidenz bei der Roxithromycinbehandlung.
4.1 Compliance und Nebenwirkungen
Im Gegensatz zu anderen Therapiestudien mit Roxithromycin, bei denen die Noncompliancerate der Verumgruppe deutlich überwog [109], war diese in der ANICA-Studie in beiden Behandlungsgruppen gleich groß.
Das Nebenwirkungsspektrum, mit vorwiegend gastrointestinalen Beschwerden, entsprach den aus der Literatur bekannten Angaben [7, 74]. Insgesamt ist in Betracht zu ziehen, dass bei vielen Patienten nach dem stationären Aufenthalt auch eine Umstellung bzw. Neueinstellung der kardialen Medikation erfolgte, so dass eine eindeutige Rückführung der angegebenen unerwünschten Wirkungen auf die Studienmedikation nicht immer möglich war. Diese Tatsache könnte auch die relativ hohe Anzahl von allergischen Reaktionen in der Placebogruppe erklären.
4.2 Laborwerte
In der vorliegenden Untersuchung wurde eine statistisch signifikante Senkung der inflammatorischen Marker C-reaktives Protein (CRP), Fibrinogen und der Leukozytenzahl nach sechs Wochen in beiden Gruppen beobachtet, wobei das Ausmaß dieser Senkung in der Roxithromycingruppe etwas deutlicher war.
32
Die Erhöhung der Akute-Phase-Proteine CRP und Fibrinogen bei Einschluss und der signifikante Abfall nach sechs Wochen könnte möglicherweise auf die vorausgegangene Gewebeverletzung [103] infolge der PTCA-Prozedur zurückgeführt werden, da die Blutabnahmen in der Regel kurz nach der Intervention erfolgten.
Wahrscheinlich sind die erhöhten CRP-Werte bei Einschluss durch den Anteil von 43% an Patienten mit akutem Koronarsyndrom bedingt, und wären so Ausdruck inflammatorischer Prozesse [64].
Auch in der ACADEMIC-Studie [2] konnte eine unerwartete CRP- Senkung in der Placebogruppe festgestellt werden, was hier auf die höhere Compliance bezüglich der ASS-Medikation oder einem jahreszeitlichen Effekt auf die Entzündungsparameter zurückgeführt wurde. 90-95% der ANICA-Patienten nahmen ASS in dem Behandlungszeitraum ein, wobei nicht bekannt ist wie hoch die Anzahl der Patienten war, die auch schon vor dem stationären Aufenthalt regelmäßig ASS eingenommen hatten.
Im Gegensatz zu anderen Interventionsstudien [2, 3, 95] konnte in der vorliegenden Untersuchung kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapiegruppen bezüglich des Ausmaßes der CRP-Wert-Senkung beobachtet werden.
Wir konnten jedoch eine signifikant stärkere Reduktion der Fibrinogenspiegel in der Roxithromycingruppe feststellen, was als Folge der Medikation gedeutet werden kann, da Torgano et al. in einer Studie zeigen konnten, dass eine antibiotische Therapie gegen Helicobacter pylori und C. pneumoniae die Fibrinogenspiegel von Patienten mit koronarer Herzkrankheit senken konnte [104].
Auch Gupta et al. [38] konnten in ihrer Pilotstudie einen signifikanten Abfall der Leukozytenzahl und des Fibrinogenspiegels bei den mit Azithromycin behandelten Patienten registrieren, wobei in dieser Studie nur in Hinblick auf C. pneumoniae seropositive (IgG ≥1:64) Patienten behandelt wurden.
Der signifikante Abfall des Fibrinogens und die stärkere, wenn auch nicht signifikante, Reduktion des C-reaktiven Proteins in der Roxithromycingruppe könnte auch als Ausdruck der sekundären anti-inflammatorischen Eigenschaften der Makrolidantibiotika interpretiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass Roxithromycin über die Wirkung an einem Ionenkanal der Zellmembran die Aktivität von Makrophagen henmmen kann und somit einen von der bakteriziden Wirkung unabhängigen antiinflammotorischen Effekt hat [45, 66].
Neuere Studien haben gezeigt, dass leicht erhöhte CRP-Spiegel im Serum, als ein Marker für systemische Infektionen, koronare Ereignisse in Bevölkerungsstudien und bei Patienten mit stabiler oder instabiler Angina voraussagen können [5, 43, 61, 72]. Vielfach konnten erhöhte Serum-Fibrinogenspiegel auch nach Infektion mit C. pneumoniae gemessen werden [85, 105].
Die Senkung der Cholesterin- und LDL-Werte in beiden Behandlungsgruppen nach sechs Wochen kann am ehesten auf eine Intensivierung der Cholesterinsynthesehemmertherapie nach dem stationären Aufenthalt zurückgeführt werden. Darüber hinaus kann Roxithromycin über eine Hemmung des Abbaus von
33
CSE-Inhibitoren zu einer erhöhten Konzentration dieser Medikamentengruppe führen, dies würde allerdings den Effekt in der Placebogruppe nicht erklären.
Der Anstieg der Triglyceridspiegel in beiden Behandlungsgruppen könnte am ehesten Folge eines nicht nüchternen Zustandes der Studienteilnehmer bei der ambulanten Blutentnahme nach sechs Wochen sein.
Weiterhin fiel bei der Laborwertanalyse ein grenzwertig signifikanter (p=0,05) Anstieg der alkalischen Phosphatase bei den mit Roxithromycin behandelten Patienten auf, was mit den Herstellerangaben über einen möglichen vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme vereinbar ist.
Bei dem signifikanten Lipaseanstieg in der Placebogruppe nach sechs Wochen handelt es sich am ehesten um ein statistischesArtefakt.
4.3 Übersicht über andere Interventionsstudien
Diese Studien können in zwei Kategorien unterteilt werden: Retrospektive Fall-Kontroll-Studien des vorausgegangenen Antibiotikagebrauchs und dem nachfolgenden Risiko eines Infarktes und prospektive placebokontrollierte Behandlungsstudien.
4.3.1 Retrospektive Fall-Kontroll-Studien
Meier et al. [69] fanden bei ihrer retrospektiven Untersuchung von 3.315 Fällen und 13.139 Kontrollen aus einer britischen Datenbank, dass Patienten mit einem abgelaufenen Myokardinfarkt im Zeitraum von drei Jahren vor dem Ereignis signifikant weniger Tetrazykline und Chinolone eingenommen hatten als Patienten der Kontrollgruppe, allerdings konnte kein Effekt bei Makroliden, Penicillinen und Cephalosporinen festgestellt werden.
Eine weitere statistische Untersuchung der Universität Washington, die die Daten einer großen Gesundheitsorganisation analysierte (1.796 Patienten und 4.883 Kontrollen), konnte keine Korrelation zwischen der Einnahme von Erythromycin, Tetracyclin oder Doxycyclin während der fünf vorausgegangenen Jahre und dem Auftreten eines Myokardinfarktes feststellen. Patienten die über 29 Tage mit Antibiotika behandelt wurden hatten das gleiche Risiko wie diejenigen, die über einen kürzeren Zeitraum behandelt wurden oder die keine Antibiotika eingenommen hatten [25, 44].
In einer dritten retrospektiven Studie wurden über 350.000 Fälle aus einer Datenbank über einen zurückliegenden Zeitraum von sieben Jahren analysiert, wobei keine Senkung des relativen Risikos für einen Myokardinfarkt durch eine vorausgegangene kurzzeitige Antibiotikatherapie nachgewiesen werden konnte [62].
4.3.2 Prospektive placebokontrollierte Behandlungsstudien
Eine erste Interventionsstudie wurde von 1997 von Gupta et al. aus London [38] veröffentlicht, in der 60 Patienten mit abgelaufenem Myokardinfarkt und erhöhten C.-pneumoniae-Antikörper-Titern mit Azithromycin oder Placebo für drei oder sechs Tage behandelt wurden. Das Risiko für weitere kardiale Ereignisse korrelierte in dem
34
Beobachtungszeitraum von 18 Monaten mit der Höhe der Antikörper-Titer und entsprach einem vierfach erhöhten Risiko in der Gruppe mit hohen Titern. Das relative Risiko der mit Azithromycin behandelten Patienten wurde um 75% gesenkt und entsprach damit dem Risiko der Patienten ohne erhöhte Antikörper-Titer.
Diese Pilotstudie war der Auslöser für weitere Antibiotikastudien, obwohl in der Chlamydientherapie erfahrene Wissenschaftler bezweifelten, dass ein derart kurzes Therapieschema eine deutliche Auswirkung auf C. pneumoniae haben könnte [31]. In der Studie von Gurfinkel et al. [40, 41] wurden 202 Patienten mit instabiler Angina oder Non-Q-Wave-Infarkten mit Roxithromycin oder Placebo randomisiert. Bei 186 Patienten, welche die Medikation für mindestens 72 Stunden einnahmen, kam es zu einer Reduktion des kombinierten Endpunktes aus erneuter Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Tod von 10% auf 1% innerhalb von 31 Tagen [40]. Allerdings waren die Unterschiede zwischen den Gruppen nach sechs Monaten nicht mehr signifikant [41].
In der ACADEMIC-Studie [2] wurden 302 Patienten mit angiographisch dokumentierter KHK, vorausgegangenem Infarkt oder Bypass-Operation und erhöhten C. pneumoniae-Antikörper-Titern eingeschlossen und auf eine Therapie von Azithromycin bzw. Placebo über 3 Tage und nachfolgend einmal pro Woche über drei Monate randomisiert und sechs Monate nachbeobachtet. Die Antibiotika-Therapie hatte bei dieser Studie weder einen Einfluss auf die kardiovaskuläre Ereignisrate noch auf die Höhe der Antikörper-Titer. Allerdings konnte eine deutliche Reduktion der Entzündungsparameter CRP, TNF-alpha und Interleukin-1 und -6 nach sechs Monaten bei den mit Azithromycin behandelten Patienten nachgewiesen werden.
Eine weitere größere Therapiestudie wurde von Neumann et al. [80] im Jahr 2001 veröffentlicht, in der 1010 Patienten nach erfolgreicher Stentimplantation auf 300 mg Roxithromycin täglich oder Placebo für 28 Tage randomisiert wurden. Weder die angiographische Restenoserate noch die Zielgefäßrevaskularisierung konnte während der einjährigen Nachuntersuchung durch die Therapie beeinflusst werden. Es wurde allerdings ein deutlicher Effekt von Roxithromycin auf die Rate der Restenosen bei Patienten mit hohen Ausgangstiterkonzentrationen (IgG ≥1:128) nachgewiesen.
In der CLARIFY-Studie aus Finnland [97] zeigte sich ein positiver Effekt einer dreimonatigen Clarithromycin-Therapie bei 148 Patienten mit akutem Non-Q-Wave-Infarkt-Syndrom nach eineinhalb Jahren.
In einer ähnlichen Studie aus Bangkok [58] konnte bei 84 mit einer 30-tägigen Roxithromycintherapie behandelten Patienten mit akutem Koronarsyndrom keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse festgestellt werden.
Die 2002 veröffentlichte STAMINA-Studie [100] randomisierte 325 Patienten mit akutem Koronarsyndrom auf die einwöchige Einnahme von entweder Amoxycillin, Metronidazol und Omeprazol oder Azithromycin, Metronidazol und Omeprazol oder Placebo. Die Antibiotikatherapie konnte das Risiko einer stationären Wiederaufnahme oder den Tod durch akutes Koronarsyndrom oder akutem Myokardinfarkt nach 12 Monaten signifikant verringern, wobei das Amoxycillin-Schema (p=0,041) bessere
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Ergebnisse erzielte als das Azithromycin-Schema (p=0,061) und der Effekt unabhängig von der Seropositivität war.
Aufgrund der diskordanten Studienergebnisse und der relativ geringen Fallzahlen [31] wurde mit der Untersuchung größerer Kollektive begonnen.
Zahn et al. [109] behandelten 872 Patienten mit akutem Myokardinfarkt aus 68 deutschen Zentren randomisiert mit 300 mg Roxithromycin oder Placebo pro Tag über sechs Wochen. Es konnte keine Reduktion der kardialen Ereignisse über einen Follow-up-Zeitraum von 12 Monaten nachgewiesen werden.
Eine der wesentlich größer angelegten Studien wurde kürzlich von Cerek et al. [6] veröffentlicht. 1439 Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder akutem Myokardinfarkt erhielten randomisiert 500 mg Azithromycin oder Placebo am ersten Tag nach Einschluss und weitere vier Tage lang 250 mg oder Placebo. Die Patienten wurden sechs Monate lang nachuntersucht, und als primäre Endpunkte wurden Tod, Re-Infarkt und die Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisierung festgelegt. In dieser Studie konnte keine Endpunktreduktion durch die Antibiotikatherapie nachgewiesen werden.
Für eine von drei Großstudien liegen erste Ergebnisse vor: In der WIZARD-Studie [19, 20] wurden über 7000 Patienten mit stabiler KHK drei Monate lang mit Azithromycin versus Placebo behandelt und ein bis vier Jahre nachbeobachtet. In der therapierten Gruppe gab es eine signifikante Endpunktreduktion (Tod und Myokardinfarkt) von 33% in den ersten sechs Monaten (p=0,02). Dieser Effekt konnte aber nach drei Jahren nicht mehr nachgewiesen werden [37].
Zusammengefasst liegen somit derzeitig drei Interventionsstudien mit positivem Ergebnis, vier mit negativem und drei mit intermediärem Ergebnis vor (Tabelle 12).
Tabelle 12: Antibiotika-Interventionsstudien bei koronarer Herzkrankheit
Jahr Name Autor Patientenzahl Einschlusskriterien Antibiotikum Therapiedauer Follow-up Ergebnis 1997 NN Gupta 60 Infarkt vor >6 Monaten Azithromycin 3/6 Tage 6 Monate positiv 1997 ROXIS Gurfinkel 202 akutes Koronasyndrom Roxithromycin 30 Tage 6 Monate ns¤ 1999 ACADEMIC Anderson 302 stabile KHK Azithromycin Intermitt. 3 Mo. 2 Jahre negativ 2001 CLARIFY Sinisalo 148 akutes Koronasyndrom Clarithromycin 85 Tage 1 Jahr positiv 2001 NN Leowattana 84 akutes Koronasyndrom Roxithromycin 30 Tage 3 Monate negativ 2001 ISAR-3 Neumann 1010 erfolgreiches Stenting Roxithromycin 28 Tage 12 Monate ns• 2002 STAMINA Stone 325 akutes Koronasyndrom Azithromycin/Amoxicillin 7 Tage 12 Monate positiv 2002 ANTIBIO Zahn 872 akuter Myokardinfarkt Roxithromycin 6 Wochen 12 Monate negativ 2003 AZACS Cerek 1439 akutes Koronasyndrom Azithromycin 5 Tage 6 Monate negativ 2003 WIZARD Dunne 7747 Infarkt vor >6 Wochen Azithromycin 3 Monate 1-4 Jahre ns* ¤ positives Ergebnis nach einem Monat, kein signifikantes Ergebnis nach 6 Monaten
• negativ insgesamt aber positiv bei Patienten mit C. pneumoniae Antikörpertiter > 512
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4.4 Patientenkollektive
Das mittlere Alter der ANICA-Patienten entspricht mit durchschnittlich 63 Jahren etwa dem der Patienten anderer Interventionsstudien. Auch der hohe Anteil männlicher Probanden von ca. 80% entspricht dem Ausgangskollektiv anderer Untersuchungen [38, 40, 80, 97, 109].
18% der Patienten aus der Roxithromycingruppe bzw. 23% der Patienten aus der Placebogruppe gaben an aktive Raucher zu sein und die Mehrzahl der Patienten erklärte früher langjährig geraucht zu haben. Nikotinkonsum führt, bedingt durch eine erhöhte Anfälligkeit für respiratorische Infektionen, zu einem deutlich erhöhten Risiko für das Vorliegen erhöhter C. pneumoniae-Antikörper-Titer [42, 52] und könnte somit zu einer Beeinflussung der Ergebnisse führen. Beim Vergleich mit den anderen Interventionsstudien reicht der Anteil an aktiven Rauchern von 50% in der ANTIBIO-Studie [109] bis 22 % in der ISAR-3 ANTIBIO-Studie [80].
78% der Patienten aus der Roxithromycingruppe und 80% der Patienten aus der Placebogruppe wiesen bei Einschluss einen bekannten arteriellen Hypertonus auf. Bei Neumann et al. [80] hatten vergleichbar viele Patienten eine arterielle Hypertonie, wohingegen dieser in den Ausgangskollektiven anderer Studien nur bei 30-40% lag [38, 97, 109]. An einer Untersuchung mit 246 Patienten konnte nachgewiesen werden, dass auch die arterielle Hypertonie mit erhöhten C. pneumoniae-AK-Titern assoziiert ist [10].
Die angiographischen Ausgangsdaten der ANICA-Studie sind vergleichbar mit denen der Probanden der ISAR-3 Studie von Neumann et al. [80]. Auch hier wurde am häufigsten die LAD dilatiert und bei durchschnittlich 7 % ein venöser Bypass.
Zwei weitere Interventionsstudien mit Roxithromycin konnten positive Ergebnisse aufzeigen, wobei hier andere Patientengruppen eingeschlossen wurden. In einer Studie mit seropositiven Schlaganfallpatienten [95] konnte ein signifikant erniedrigter Intima-Media-Dicken-Zuwachs mittels Ultraschall bei den mit Roxithromycin behandelten Patienten festgestellt werden, jedoch keine Reduktion der klinischen Endpunkte, und in der Untersuchung von Wiesli et al. [107] wurden seropositive Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit untersucht. Allerdings wurden bei diesen Studien unterschiedliche Pathomechanismen untersucht, da Plaque-Instabilitäten und Ruptur bei der KHK einen größere Rolle spielen als bei der arteriellen Verschlusskrankheit [37].
4.5 Einschlusskriterien
Im Gegensatz zu den anderen Therapiestudien wurden in der vorliegenden Studie keine Diabetiker eingeschlossen, da aus der Literatur bekannt ist, dass C. pneumoniae kein zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer KHK bei dieser Risikogruppe ist. Ob diese Beobachtung auf eine spezifischen Wechselwirkung zurückzuführen ist, oder ob es sich dabei eventuell um einen statistischen Effekt handelt, ist nicht bekannt [73]. Weiterhin erfolgte die Rekrutierung der ANICA-Patienten unabhängig von den serologischen Ausgangsparametern, da die Serumtiterwerte wenig prädiktiv für das
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Vorliegen einer intravaskulären Infektion sind [8] und die Wirkung einer Antibiotikatherapie an einem unselektionierten Patientengut getestet werden sollte.
In drei der publizierten Interventionsstudien wurden nur Patienten mit erhöhten AK-Titerkonzentrationen eingeschlossen. Gupta et al. [38] schlossen nur Patienten mit einer IgG-Titer-Ausgangskonzentration ≥ 1:64 ein, in die ACADEMIC [79] und die WIZARD-Studie [20] wurden nur Patienten mit IgG-AK-Titern ≥ 1:16 eingeschlossen . Während die Patienten in den meisten anderen Studien entweder ein stabiles oder ein instabiles Koronarsyndrom aufwiesen, wurden bei der ANICA-Studie sowohl Patienten mit akutem Koronarsyndrom (43% / 44%), als auch mit stabiler Angina pectoris (51% / 47%) eingeschlossen, um die Wirkung einer Antibiotikatherapie auf ein unselektiertes Patientengut mit KHK zu untersuchen.
4.6 Endpunktanalyse
Die mittlere Endpunktrate von 21% nach einem Jahr entsprach den relativ niedrigen Raten anderer kardiovaskulärer Studien [87, 93].
Während bei der Mehrzahl der Therapiestudien bereits das akute Koronarsyndrom als Endpunkt definiert wurde, zählte in der ANICA-Studie erst die durchgeführte Revaskularisierungsmaßnahme als Endpunkt, wodurch sich Unterschiede in den Endpunktraten ergeben könnten. Außerdem wurde das Auftreten eines Schlaganfalles nur in einem Teil der Untersuchungen in die Endpunktanalyse mit einbezogen.
Die reine Fokussierung auf klinische Endpunkte hat generell zur Folge, dass mit der vorliegenden Studie weitgehend nur die thrombotischen Komplikationen der Arteriosklerose untersucht werden können und eine kausale Rolle einer Infektion bei der Initiation und Progression unbeobachtet bleibt [21].
Insgesamt konnte bei einem unselektierten Patientenkollektiv zu keinem Zeitpunkt der Nachuntersuchungen ein signifikanter Vorteil für Roxithromycin feststellt werden. Bei der Subgruppenanalyse für Patienten mit stabiler Angina pectoris und akutem Koronarsyndrom hingegen konnte eine erniedrigte, jedoch nicht signifikante Reduktion der Endpunktrate bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, die mit Roxithromycin behandelt wurden, nach sechs Monaten festgestellt werden (8 versus 11 Endpunkte). Innerhalb der letzten sechs Monate kam es zu keiner weiteren Zunahme der Unterschiede in beiden Behandlungsgruppen, so dass bei beendetem Follow-up 14 (17,9%) Endpunkte in der Roxithromycingruppe versus 18 (25,7%) Endpunkte in der Placebogruppe vorlagen.
Auch in der WIZARD-Studie [19, 20, 37], die Patienten mit stabiler KHK untersuchte, wurde zunächst eine positive Bilanz nach sechs Monaten mit einer Endpunktreduktion von 33% nach den ersten sechs Monaten festgestellt, wobei nach Beendigung der Nachuntersuchungen kein signifikanter Effekt mehr nachweisbar war. Im Unterschied zur ANICA-Studie wurden hier nur Patienten mit AK-Titern ≥ 1:16 eingeschlossen. In der ROXIS-Studie [40] konnte bei einem 30-tägigen Roxithromycinzyklus bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom zunächst ein positives Ergebnis mit abfallender Ereignisrate nach 31 Tagen bei den therapierten Patienten gesehen werden, allerdings
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war dieser Effekt nach sechs Monaten nicht mehr nachweisbar. Im Vergleich zur ANICA-Studie lagen hier deutlich mehr Endpunkte beim ersten Folllow-up-Termin vor. Während in der ANICA-Studie insgesamt nur drei Endpunkte nach 42 Tagen aufgetreten sind, fanden sich in der ROXIS-Studie schon nach 32 Tagen zehn Endpunkte.
Die Unterschiede in der Therapieeffektivität in den drei Untersuchungen könnten auch auf eine höhere Effektivität einer längeren Antibiotikatherapie hinweisen [37].
Auch in der ACADEMIC-Studie [2] konnte bei Patienten mit stabiler KHK eine zwar nicht signifikante aber deutliche Endpunktreduktion (13 versus 18 Endpunkte) nach einer dreimonatigen Azithromycintherapie festgestellt werden, wobei diese Endpunktreduktion erst nach sechs Monaten verzeichnet werden konnte. Die Autoren interpretieren ihre Daten als eine mögliche verspätete klinische Antwort auf die Antibiotikatherapie, die auf einer verlängerten Persistenz von chlamydieneigenen Hitzeschockproteinen mit atherogenen Eigenschaften beruhen könnte [2].
Bei den Patienten mit akutem Koronarsyndrom konnte bei keinem Follow-up-Termin ein Vorteil für die Roxithromycintherapie festgestellt werden. Nach einem Jahr wurden hier 19 (29,2%) Endpunkte in der Roxithromycingruppe und 15 (22,1%) Endpunkte in der Placebogruppe verzeichnet. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch mit denen der CLARIFY-[97] und STAMINA-Studie [100]. Hier konnte bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom unabhängig der Serumtiterausgangskonzentration, sowohl mit einer Kurzzeittherapie [111], als auch mit einer Langzeittherapie [107], eine signifikante Endpunktreduktion bei den mit Antibiotikum behandelten Patienten nachgewiesen werden.
Die vorliegende Untersuchung ist mit der Studie von Neumann et al. [80] vergleichbar, da auch in diese nur Patienten nach einer Koronarangioplastie eingeschlossen wurden, sowohl Patienten mit stabiler Angina pectoris als auch Patienten mit akutem Koronarsyndrom. In der ISAR-3 Studie zählte die erfolgreiche Stentplazierung als Einschlusskriterium. In der ANICA-Studie erhielten 90% der Patienten bei der PTCA einen oder mehrere Stents. Neumann et al. fanden keinen signifikanten Unterschied in der kombinierten Häufigkeit von Myokardinfarkt und Tod. Nach einem Jahr sind in der ISAR-3 Studie 3,2% der Patienten in der Roxithromycingruppe und 2,6% in der Placebogruppe verstorben (ANICA: 0,6% in beiden Behandlungsgruppen) und die Myokardinfarktraten betrugen 4,0% versus 3,5% (ANICA: 2,4% versus 1,2%).
Während die Rate an erneuten Revaskularisierungsmaßnahmen (PTCA und Bypass-OP) in der ISAR-3-Studie 19% (n=120) in der Roxithromycingruppe versus 17% (n=105) in der Placebogruppe betrug, konnte in der ANICA-Studie ein positiver, jedoch nicht signifikanter Trend bezüglich dieser Endpunktreduktion bei der Roxithromycingruppe [15% (n=25) versus 20% (n=32)] festgestellt werden. Neumann et al. werteten aber nur eine Zielgefäßrevaskularisierung, die auch das primär gestentete Gefäß beinhaltet als Endpunkt, wobei in der ANICA-Studie jegliche Revaskularisierungsmaßnahme unabhängig vom ursprünglich dilatierten Gefäß als Endpunkt gewertet wurde.
Neumann et al. konnten jedoch einen titerabhängigen Behandlungseffekt nachweisen: Je höher die C. pneumoniae-AK-Titer-Ausgangskonzentration, desto mehr wurde das Risiko der mit Verum behandelten Patienten für eine angiographische Restenose und
