Archiv "Molekulare Grundlagen und Klinik der pulmonalen Alveolarproteinosen" (12.04.2002)

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urfactant ist ein metabolisch streng reguliertes, komplexes Gemisch aus verschiedenen Lipiden und spezifischen Proteinen, den Surfactant- proteinen SP-A, SP-B, SP-C und SP-D (Grafik 1). Es hat sowohl ober- flächenaktive als auch immunologische Funktionen (Grafik 1). Störungen des

Surfactantmetabolismus, die durch eine Imbalance von sezerniertem und wieder aus dem Alveolarraum beseitig- tem Surfactantmaterial zur Anhäufung von phospholipid- oder proteinhalti-

gen Surfactantbestandteilen in den Al- veolen der Lungen führen, werden als pulmonale Alveolarproteinosen bezeichnet (Grafik 1). Diesem Syndrom können mehrere Erkrankungen zugrunde liegen, die sich klinisch oft kaum unterscheidbar präsentieren. Sie kommen in jedem Lebensalter vor, und

man unterscheidet kongenitale oder neonatale Formen von kindlichen beziehungsweise adulten Formen (Text- kasten 1). Neben primären Alveolar- proteinosen sind sekundäre Formen bekannt, die im Rahmen anderer Grunderkrankungen, wie zum Beispiel Immundefizienzen, hämatologischen Erkrankungen, Exposition gegenüber verschiedenen Stäuben, auftreten. Die Aufklärung der genetischen und molekularen Grundlagen erlaubte in den

Molekulare Grundlagen

und Klinik der pulmonalen Alveolarproteinosen

Zusammenfassung

Die Alveolarproteinosen sind Störungen des Surfactantmetabolismus, die zur Anhäufung von Surfactant in der Lunge und zu Hypoxämie führen. Bei der neonatalen oder kongenitalen Form führen Mutationen des Surfactantpro- tein-B- (SP-B-)Gens zum meist letalen Mangel an SP-B. Die kindliche Form ist ätiologisch hete- rogen und geht zum Teil mit einer partiellen SP-B-Defizienz oder mit Defekten im GM-CSF- System einher (GM-CSF, Granulozyten-Makro- phagen-Kolonie stimulierender Faktor). Bei der primären adulten Alveolarproteinose scheinen Autoantikörper gegen GM-CSF charakteri- stisch. Die therapeutische Lavage ist bei den kindlichen Formen technisch anspruchsvoll, bei den adulten ist sie die effektivste Behandlung.

Sekundäre Alveolarproteinosen treten bei hä- matologisch onkologischen Erkrankungen, Ex- position mit verschiedenen Stäuben und der ly- sinurischen Proteintoleranz auf.

Schlüsselwörter: Alveolarproteinose, Surfac- tant, kongenitale Fehlbildung, Perinatalmedi- zin, Therapiekonzept, Molekularbiologie

Summary

Molecular Basis and Clinical Picture of Al- veolar Proteinosis

Pulmonary alveolar proteinosis are characteriz- ed by the accumulation of surfactant in the al- veolar space (alveolar filling syndrome). Muta- tions of the surfactant protein B-encoding gene leading to a lack of SP-B and an accumu- lation of pro-SP-C cause congenital or neonatal disease which is lethal. Alveolar proteinosis in neonates and children is caused by mutations leading to the reduction of SP-B, to defects in the GM-CSF signaling system, and other yet un- known defects. Therapeutic whole lung lavage is technically demanding, it is the treatment of choice in adult alveolar proteinosis. Autoanti- bodies against GM-CSF may be diagnostic in primary adult forms. Secondary alveolar pro- teinosis is associated with hematologic/oncol- ogic diseases, exposure to various dusts and with lysinuric protein intolerance.

Key words: alveolar proteinosis, surfactant, congenital malformation, perinatal medicine, therapeutic concept, molecular biology

1Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Hauner- schen Kinderspital (Direktor: Prof. Dr. med. Dietrich Rein- hardt), Ludwig-Maximilians Universität, München

2Service de Biochimie et Biologie Moleculaire (Leiter:

Prof. Dr. Rémy Couderc), Hopital d´Enfants Armand- Trousseau, Paris, France

Matthias Griese

¹

Mohammed Tredano

²

Thomas Nicolai

¹

Michel Bahuau

²

Grafik 1

Schematische Darstellung des Alveolarraums und des Metabolismus der Surfactantbestandteile.

Störungen des Surfactantmetabolismus (Synthese, Sekretion, intraalveoläre Umwandlung, und Be- seitigung aus dem Alveolarraum) können zur Anhäufung von Surfactantmaterial in den Alveolen, das heißt zu einer Alveolarproteinose führen.

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letzten Jahren die Abgrenzung einzel- ner Krankheitsentitäten.

Da die verschiedenen Krankheits- entitäten erst seit kurzem bekannt sind, liegen kaum genaue Angaben zur Häufigkeit der einzelnen Formen vor. Die Inzidenz der primären, idiopathischen adulten Form wird auf etwa 1 Erkrankung pro 1 Million Ein- wohner geschätzt (39). Die sekun- dären Formen im Rahmen anderer Er- krankungen sind oftmals transienter Natur und werden wohl meist nicht ex- akt diagnostiziert. So wurden bei ge- zielter Suche bei fünf bis zehn Prozent der Patienten mit hämatologisch onkologischen Erkrankungen im Verlauf Alveolarproteinosen diagnostiziert (23). Die kindlichen Formen sind ins- gesamt recht selten und treten meist sporadisch auf. Eine Ausnahme macht hier eine endogame Subpopulation weißer Siedler auf der Insel Reunion.

Hier tritt die kindliche Alveolarpro- teinose als eine autosomal rezessive Erkrankung auf. Die neonatalen SP- B-Defizienzen werden zu etwa 50 Pro- zent durch die homozygote Form der Mutation 121ins2 verursacht. Popula- tionsbasierte Untersuchungen in Nord- amerika haben für diese Mutation eine Genfrequenz von einer Mutation pro 1 000 bis 3 000 Individuen ermit- telt (6). Zur nichtletalen, partiellen SP-B-Defizienz, die wahrscheinlich häufiger ist, liegen noch keine Zahlen vor, wohl auch, weil sie heute meist noch nicht diagnostiziert wird.

Neonatale pulmonale Alveolarproteinosen

Neugeborene mit pulmonaler Alveo- larproteinose sind seit vielen Jahren beschrieben worden. Die definitive Dia- gnose wurde meist erst postmortal aufgrund des charakteristischen histologi- schen Bildes gestellt. 1993 konnte eine Surfactantprotein-B-Defizienz, verursacht durch Mutationen des pulmonalen Surfactantprotein-B-Gens (P07988) als molekulare Ursache des Krankheitsbil- des bei einem Teil dieser Patienten identifiziert werden (32).

Ein weiterer Teil der Neugebore- nen weist initial eine weniger stark ausgeprägte respiratorische Sympto-

matik auf, es liegen oft eine partielle SP-B-Defizienz oder auch Defekte in der b-Kette des Granulozyten-Makro- phagen-Kolonie-stimulierenden Fak- tors (GM-CSF)/IL-3/IL-5-Rezeptors vor.

Alle Formen, deren klinische Sympto- matik innerhalb der Neugeborenenpe- riode (erste vier Lebenswochen) beginnen, werden als neonatale oder angebo- rene Formen bezeichnet, die später auf- tretenden Formen als kindliche oder erwachsene Formen.

Komplette

Surfactantprotein-B-Defizienz

Das SP-B-Gen liegt auf Chromosom 2 und enthält 11 Exons. Nach Transkrip- tion des gesamten Gens wird das ent- stehende Produkt (Pro-SP-B) intra- zellulär so prozessiert, dass schließlich das reife SP-B mit einem Molekular- gewicht von 8,7 kd aus den Lungen- epithelzellen sezerniert werden kann (Grafik 2).

Bisher sind mehr als 21 Mutationen des SP-B-Gens, die zur kongenitalen, kompletten SP-B-Defizienz (< 1 Pro- zent des normalen SP-B-Gehalts nach- weisbar) führen, beschrieben worden (33, 41, 42). Die mit etwa 50 bis 60 Pro- zent häufigste Mutation 121ins2 sub- stituiert drei Basen (GAA) für ein ein- zelnes Nukleotid C was zur Zerstö- rung von Codon 121 führt (1549 C➝

GAA) (Grafik 2). Der Vererbungsmo- dus ist autosomal rezessiv. Pathophy- siologisch spielt wiederum intrazel- luläres SP-B eine entscheidende Rolle für die Reifung von Pro-SP-C zu SP-C.

Fehlt intrazelluläres SP-B wie bei der kongenitalen pulmonalen Alveolar- proteinose, kann auch kein oder weniger reifes SP-C hergestellt werden, und es kommt zur Anhäufung von aberranten Pro-SP-C-Formen, die dann in den Alveolarraum abgegeben werden. Gemeinsames Merkmal fast aller bisher beschriebenen Patienten ist das Vorhandensein von Pro-SP-C in der Lungenlavage. Sein Nachweis ist daher von diagnostischer Bedeutung und könnte sich als biochemische Screening-Untersuchung eignen (Gra- fik 3).

Bei einem compound heterozygo- ten Neugeborenen (im zweiten Allel liegt eine andere Mutation desselben

Gens vor) (121ins2 und 457delC) haben die Autoren jedoch in der Lavage trotz SP-B-Defizienz kein Pro-SP-C gefunden (42).

Klinisches Bild. Neugeborene mit Surfacantprotein-B-Defizienz sind meist am Termin geborene reife Kin- der, die mit Stöhnen und Zyanose innerhalb der ersten Lebensstunden auffallen und ein schweres Atemnot- syndrom entwickeln, ohne dass eine infektiöse Ursache vorliegt.

Surfactanttherapie, Glucocorticoi- de, spezielle Beatmungsformen und inhalative NO-Therapie führen allen- falls zu einer vorübergehenden Besse- rung (13). Auch durch eine Unterstüt- zung mit extrakorporaler Membran-

Einteilungen der pulmonalen Alveolarproteinosen

Neonatale (oder kongenitale) pulmonale Alveo- larproteinosen:

❃Komplette SP-B-Defizienz

❃Partielle SP-B-Defizienz

❃Defekte der gemeinsamen b-Kette des GM- CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors

❃Noch nicht bekannter biochemischer Defekt (idiopathisch im engeren Sinn)

Im Laufe des Lebens auftretende, kindliche und erwachsene Formen der pulmonalen Alveolarpro- teinose:

❃Defekte in der Signaltransduktion von GM-CSF

❃Primäre Formen mit noch nicht bekanntem bio- chemischem Defekt (idiopathisch im engeren Sinn)

❃Sekundäre Formen im Rahmen anderer Erkran- kungen:

– assoziiert mit Immundefizienzen (Aids, angebo- rene Immundefekte)

– assoziiert mit hämatologischen Erkrankungen (myeloische Leukämie, Lymphome, Fanconi- Anämie, IgG-monoklonale Gammopathien) – bei lysinurischer Proteinintoleranz – bei exogener Lipoidpneumonie

– durch Exposition gegenüber Aluminiumstaub, Titanstaub, Busulfan, Chlorambucil, Sandstrahl- gebläse, Siliziumstaub, Iprindol (Antidepressi- vum)

– assoziiert mit Infektionen (oder Assoziation der pulmonalen Alveolarproteinose mit Infektio- nen). Öfters berichtet wurde über Infektionen mit Aspergillen, Mykobakterien, Nocardien, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Erregern der Mucormykose, Pneumo- Textkasten 1

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oxygenierung erholt sich die Lunge nicht (28). Die Röntgenthoraxaufnah- me bleibt unspezifisch, aus der Neuge- borenenperiode sind noch keine HR- CT-Untersuchungen bekannt. Eben- so fehlen bisher spezifische Serum- marker. Zentral sind daher genetische Untersuchungen, die eine der bisher bekannten 21 Mutationen des pulmonalen Surfactantprotein-B-Gens (P07988) nachweisen. Die biochemische Untersuchung der Lungenspül- flüssigkeit kann initiale Hinweise geben und die aufwendige Genanalyse

nahelegen. Der Abstand der Spülung zur letzten Surfactantgabe muss jedoch mindestens eine, besser zwei Wo- chen betragen. Falls es der klinische Zustand erlaubt, sollte eine forma- le bronchoalveoläre Lavage (viermal 1 ml/kg mit Katheter in Wedge-Posi- tion) zur Probenentnahme durchge- führt werden. Kann mit Lavage und genetischen Untersuchungen keine definitive Diagnose gestellt werden, sollte eine Lungenbiopsie durchge- führt werden: Alveoläre Anhäufun- gen von Periodic-Acid-Schiff- (PAS-)

positivem Material sind prominent, entscheidend ist jedoch der fehlende Nachweis von SP-B und das Vorhan- densein von pro-SP-C.

Therapie. Therapeutisch stellt eine Lungentransplantation derzeit die ein- zige erfolgreiche aktive, aber zurzeit noch experimentelle Therapieform dar.

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt derzeit bei nur 50 Prozent. Berichtet wurde über zwei Kinder mit SP-B-De- fizienz und 121ins2-Mutationen, die zwei Jahre nach Lungentransplantation keine Beeinträchtigung von Gasaus- tausch, Lungenfunktion und Lungen- wachstum hatten (14). Im Verlauf entwickeln sich SP-B-Antikörper im Se- rum gegen das dem Organismus bisher fremde humane SP-B. Basierend auf den wenigen Beobachtungen unterscheidet sich der Posttranslationsver- lauf jedoch hinsichtlich der Überle- bensrate und Lebensqualität bisher nicht von demjenigen anderer trans- plantierter Neugeborener.

Glucocorticoide, die die Expression aller Surfactantproteine erhöhen, wa- ren bei Patienten mit homozygoter SP-B-Defizienz durch die Mutation 121ins2 bisher erfolglos. Bei genetisch nicht eindeutiger Situation (Hete- rozygotie für 121ins2) kann jedoch ein Behandlungsversuch mit Stero- iden durchgeführt werden. Die Durch- führung therapeutischer Ganzlun- genlavagen bei Neugeborenen ist technisch schwierig und aufgrund der zugrunde liegenden Pathophysiolo- gie wahrscheinlich wenig erfolgreich.

Auch die Gabe von SP-B zusammen mit Surfactant ist erfolglos geblieben.

In-vitro- und Tierexperimente deuten darauf hin, dass SP-B in Typ-2-Pneu- mozyten für ein koordiniertes Reifen der Pro-SP-C-Formen notwendig ist (24). Die kongenitale SP-B-Defizienz eignet sich möglicherweise gut für einen Gentransfer in Typ-2-Pneumo- zyten.

Partielle Surfactantprotein-B-Defizienz

Neben diesen fatalen Verläufen, gibt es aber offenbar auch weitere Formen, die nicht zu einem kompletten SP-B- Mangel in der Lunge führen. Bei diesen Neugeborenen und Kindern wur- Grafik 2

a) Synthese von Surfactantprotein B (SP-B) und b) Lokalisation von Mutationen im SP-B-Gen. Exons:

Kästen, Introns: Linien. Zahlen geben die Lokalisation der durch die Mutation betroffenen Nukleoti- de an; b) modifiziert nach (33).

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de der SP-B-Gehalt auf etwa sechs Prozent, beziehungsweise 12 bis 16 Prozent des Gehalts von Gesunden ge- schätzt (9, 22). Genetisch fanden sich eine Heterozygotie für das SP-B-Gen mit dem Nachweis der Mutation 121ins2 in einem der Allele (22) oder besondere Splicing-Mutationen (9).

Der Vererbungsmodus ist hier nicht klar autosomal rezessiv, sondern weist ein komplexeres Muster auf.

Der klinische Verlauf war milder.

Das Spektrum reichte von Tachypnoe über Sauerstoffabhängigkeit und Be- atmungsbedürftigkeit bis zur extra- korporalen Membranoxygenation we- gen „kongenitaler Pneumonie“ mit konsekutiver schwerer chronischer Lungenerkrankung (2, 9, 22). Auch über eine persistierende pulmonale Hypertonie wurde berichtet. Diese klinischen Verlaufsformen sind vielen Neonatologen und Pädiatern geläufig, eine definitive Diagnose wird derzeit nur für die wenigsten Kinder ange- strebt.

Defekte des

GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors

Bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler Alveolarproteinose jenseits der Neugeborenenperiode, deren klinische Symptomatik jedoch klar innerhalb der Neonatalperiode begonnen hatte, wurde ein Defekt in der gemeinsamen Beta-Kette des GM-CSF/IL-3/IL-5-Re- zeptors gefunden. Nach initialer Beat- mung bestand im Verlauf dann keine Sauerstoffabhängigkeit, die molekulare Diagnose des Defekts wurde erst im späteren Lebensalter zwischen dem ersten und 22. Lebensjahr gestellt. Leider liegen keine weiteren klinischen Daten zu diesen Patienten vor (8). Bei einem Patienten wurde eine Punktmutation gefunden, das Vererbungsmuster ist noch unbekannt.

Die dargestellten Verläufe belegen, dass insbesondere bei reifen Neugebo- renen und Säuglingen mit seit Geburt bestehenden ungeklärten chronischen respiratorischen Problemen ohne Bes- serungstendenz über ein bis zwei Wo- chen auch an eine SP-B-Defizienz oder andere Formen der pulmonalen Alveolarproteinose gedacht werden sollte (Grafik 3). Bei positiven Ge-

schwisterfällen ist, falls nicht präpartal bereits versucht, eine frühzeitigere Lavage-Untersuchung und eventuell die molekulargenetische Diagnostik in den ersten Lebenstagen notwendig (13).

Pulmonale

Alveolarproteinosen

Kindliche Formen

Patienten, bei denen die klinischen Symptome erstmals jenseits der Neu- geborenenperiode, also im Säuglings-, Kindes-, Jugend- oder Erwachsenen- alter beginnen, zählen zu dieser Grup- pe von Erkrankungen. Der Verer- bungsmodus der kindlichen Formen ist bisher nicht eindeutig definiert.

Das Wiederholungsrisiko bei Ge- schwistern nicht betroffener Eltern und der hohe Grad an Blutsverwandt- schaft machen einen autosomal rezes- siven Erbgang wahrscheinlich. Insge-

samt gibt es auf genetischer Ebene bisher keine schlüssigen ätiologischen Erklärungen, auf biochemischer und immunologischer Ebene liegen jedoch eine Reihe von Erkenntnissen vor (Textkasten 2). Charakteristisch und diagnostisch wegweisend ist eine milchig trübe bronchoalveoläre Lavage- flüssigkeit (Abbildung 1). Im Zellpel- let der Lavage finden sich extrazel- lulär basophiles (May-Grünwald Fär- bung), granuläres Material (PAS-posi- tiv, Alcan-Blau negativ). Wenn keine Infektion vorliegt, ist die Differen- zialzytologie normal. Biochemisch las- sen sich SP-A, SP-D und Phospholipi- de vermehrt nachweisen (11). Auch die Tumormarker karzinoembryona- les Antigen (CEA) und KL-6 sind in der Lavage erhöht. Einzelne Kinder zeigen Defekte der gemeinsamen b- Kette des GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezep- tors auf Blutmonozyten (8). Manche Säuglinge weisen eine deutliche Er- höhung des SP-B in der Lavage auf (11). In der Histologie sind die Alveo- Grafik 3

Diagnoseschema bei neonataler (oder kongenitaler) und kindlicher pulmonaler Alveolarproteinose.

Einzelne Aspekte sind zum Teil hypothetisch, beziehungsweise noch durch zu wenige Fälle belegt. Hier- zu gehört die Bedeutung des GM-CSF-Rezeptors und der Autoantikörper. Die Möglichkeit falschpositi- ver Diagnostik aus dem Trachealsekret ist bei Klein et al. (22) beschrieben.

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len und terminalen Bronchiolen mit granulärem, PAS-positiven Lipopro- teinmaterial ausgefüllt (Abbildung 2).

Die alveoläre Architektur ist normal, manchmal finden sich Verdickungen des Interstitiums durch Ödem und eine lymphozytäre Infiltration (7).

Klinik. Säuglinge und Kleinkinder entwickeln im Alter von wenigen Mo- naten oder Jahren als erste Zeichen einer Erkrankung eine reduzierte Be- lastbarkeit, Husten, Gewichtsverlust, eine Gedeihstörung (26, 27) sowie eine Hepatosplenomegalie (37). Man- che Patienten fallen durch rezidi- vierende Pneumonien oder Bronchi- tiden auf (1). Die infantilen pulmonalen Alveolarproteinosen sind häufig mit interstitiellen Lungenerkrankun-

gen kombiniert (17, 27). Bei diesen Kindern ist die Lavage dann kaum trü- be. Auch im Säuglings- und Kleinkin- desalter gibt es gelegentlich sekundä- re pulmonale Formen der Alveolar- proteinose, zum Beispiel im Rah- men einer HIV-Infektion (18, 30). Die diagnostischen Lavagen sollten stan- dardisiert durchgeführt und aufgear- beitet werden. Formblätter hierzu können im Internet abgerufen werden (http://www.ped-pneumologie.de).

Wenn auch HR-CT-Untersuchun- gen in etwa der Hälfte der Patienten interstitielle Infiltrationen und Auf- fälligkeiten zeigen (1), ist manchmal zum sicheren Nachweis und zur Quan- tifizierung des Ausmaßes eine Lun- genbiopsie notwendig. Bei manchen dieser Patienten ist eine stoßweise Steroidtherapie vor einer Lungenlava- ge notwendig, da hier durch die therapeutische Lavage allein keine Besse- rung zu erwarten ist (17).

Die einseitige, komplette Lungen- lavage ist die entscheidende Behand- lungsform dieser alveolären Füllungs- syndrome. Aufgrund der engen Ver- hältnisse und der oftmals sehr einge- schränkten respiratorischen Situation der kleinen Patienten ist diese Unter- suchung technisch allerdings sehr anspruchsvoll. Eine Lungenhälfte wird isoliert und lavagiert, während die andere Lungenhälfte beatmet wird. So kann eine Lunge mit einem blockierbaren Tubus oder ein starres Broncho- skoprohr ventiliert werden und die andere über ein simultan eingebrachtes flexibles Bronchoskop oder einen blockierbaren Katheter gespült werden (26).

In einem besonders schonenden Verfahren kann ein Ballonkatheter durch den Tubus in den Hauptbron- chus der zu lavagierenden Lungensei- te eingebracht werden, die Position und Dichtigkeit des Katheters durch ein ebenfalls eingebrachtes flexibles Endoskop geprüft und kontinuierlich überwacht werden. Danach wird über die distal des Ballons liegende Öff- nung des Katheters die Lunge mit war- mer physiologischer Kochsalzlösung gespült. Durch Lageänderungen und äußere Thoraxvibration kann zusätz- lich Material mobilisiert werden, bis die aus der Lunge zurückfließende

Flüssigkeit klar geworden ist (39). Pro Lungenseite wird etwa ein Gesamtvo- lumen von 400 bis 500 mL/kg KG ver- wendet. Diese Prozedur kann einige Tage später dann auf der kontralatera- len Seite wiederholt werden. Von einigen Autoren wird die gleichzeiti- ge, beidseitige Lungenlavage mit der Unterstützung durch extrakorporale Membranoxygenierung als sehr hilf- reich bei extrem schwer betroffenen Kleinkindern angesehen, die eine andere Lavagetechnik nicht tolerieren (17, 26).

Die Prognose der kindlichen Form der pulmonalen Alveolarproteinose ist offenbar deutlich schlechter als die der adulten Form. So sind sechs von 16 Patienten unter fünf Jahren mit in- fantiler pulmonaler Alveolarprotei- nose verstorben (15–17, 26, 27, 35, 37, 43).

Adulte Formen

Die Pathogenese der adulten, pri- mären pulmonalen Alveolarproteino- se ist noch ungeklärt. Vor allem For- schungen an Knockout-Mäusen haben zu neuen Erkenntnissen der Pathoge- nese adulter Alveolarproteinosen ge- führt. Hierzu gehören Mäuse, die kein GM-CSF, kein GM-CSF-Rezeptor, kein SP-D oder IL-13 exprimieren.

Darüber hinaus zeigen Mäuse mit einer alveolären Überexpression von IL-4 sowie immundefiziente SCID- Mäuse nach Infektion mit Candida al- bicans oder intratrachealer Siliziumdi- oxid-Instillation Symptome einer pulmonalen Alveolarproteinose (Textka- sten 2).

Beim Menschen ist die genetische Basis dieser Erkrankung noch unklar.

Im Gegensatz zu den Erkrankungen des Kindesalters gibt es beim Er- wachsenen bisher keine Hinweise für einen Defekt der gemeinsamen b-Ket- te des GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors (3). Auch die GM-CSF-Produktion ist normal (5). Eine Mutation in der für GM-CSF kodierenden DNA wurde allerdings bei einem von vier untersuchten Patienten gefunden (3). Eine fehlende Sekretion von GM-CSF aus Ma- krophagen ist bei vier Patienten nachgewiesen worden (3, 40). Die GM-CSF- Sekretion konnte durch Gabe von Biochemische Auffälligkeiten bei pulmona-

len Alveolarproteinosen und Hypothesen zur Pathogenese

❃Fehlen von SP-B (kongenitale, neonatale Form)

❃Aberrante Prozessierung von Pro-SP-C zu redu- ziertem oder verändertem SP-C (kongenitale, neonatale Form)

❃Erhöhung des alveolären Gehalts an SP-A (adulte Form, manche kindliche Formen)

❃Hoher Anteil an nicht reduzierbaren, verknüpf- ten b-Ketten im SP-A (adulte Form)

❃Abnormes SP-A, welches kein tubuläres Myelin bilden kann (adulte Form)

❃Abnormes, mit IgG assoziiertes SP-A (adulte Form)

❃Abnormes SP-A mit niedriger Bindungsaffinität zu Typ-2-Pneumozyten und reduzierter Rück- kopplungshemmung der Surfactantsekretion (adulte Form)

❃Erhöhung von alveolärem SP-D (adulte Form, manche kindliche Formen)

❃Zytokin-Imbalancen

– Verminderte GM-CSF-Sekretion, -Bildung oder - Rezeptordefekte (kindliche und adulte Formen) – Vorhandensein von Autoantikörpern gegen

GM-CSF (adulte Form)

– Hohe basale Spiegel an Interleukin-10 (adulte Form)

❃Vorhandensein von Antagonisten für die Sur- factantprotein-Rezeptoren

❃Hypothetische Surfactantprotein-Antagonisten Die aufgestellten Hypothesen und biochemischen Befunde zur Pathogenese sind nicht komplett und bedürfen weiterer systematischer Untersuchungen.

Textkasten 2

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IL-10-Antikörpern wieder normali- siert werden (40). Hochtitrige, blok- kierende IgG-Autoantikörper gegen GM-CSF sind von einer japanischen Arbeitsgruppe beschrieben worden (20, 21). Der Nachweis der Autoanti- körper gegen GM-CSF hatte bei 24 untersuchten Erwachsenen eine Sen- sitivität von 100 Prozent und eine Spe- zifität von 98 Prozent für die Diagno- se einer idiopathischen Alveolarpro- teinose des Erwachsenen. Ihr Nach- weis ist jedoch bisher nicht reprodu- ziert worden und die Bedeutung unge- wiss.

Klinik. Mehr als 80 Prozent der pul- monalen Alveolarproteinosen manife- stieren sich in der dritten bis vierten Lebensdekade (39). Leitsymptom ist die (Belastungs-) Dyspnoe, Husten und manchmal (niedriges) Fieber. Die Präsentation erfolgt häufig beim Auf- treten sekundärer Infektionen. Dies erklärt auch den vermeintlich akuten Beginn der Symptome bei manchen Patienten. Manchmal finden sich inspiratorische Rasselgeräusche, ein Drittel der Patienten weist bereits Trommelschlegelfinger auf. Die O₂- Sättigung ist meist erniedrigt. Im Se- rum finden sich eine Erhöhung von LDH, Tumormarkern wie CEA, dem muzinähnlichen Glykoprotein (KL-6) und der Surfactantproteine SP-A und SP-D (7). Die Patienten haben eine re- striktive Ventilationsstörung und eine reduzierte Diffusionskapazität, die Desaturierung unter Belastung ist ein

einfacher diagnostischer Test. Radio- logisch findet sich häufig eine diffuse Transparenzminderung, meist peri- hiläre interstitielle Zeichnungsver- mehrungen (Bat’s Wing Sign). Die milchglasartige Trübung mit inter- lobären septalen Verdickungen und intralobulären interstitiellen Verdich- tungen im HR-CT (Crazy Paving Pat- tern) ist nicht beweisend (29), erlaubt aber zusammen mit dem charakteristischen Lavagebefund die Diagnose- stellung (Abbildung 1).

Auch bei der adulten Form ist die Lungenlavage die Therapiemaßnah- me der Wahl. Indikation ist die Ein- schränkung der täglichen körperli- chen Aktivität durch Dyspnoe und Hypoxämie. In 60 Prozent ist der Ef- fekt einer Lavage gut, nur wenige Pati- enten benötigen mehr als sechs Lava-

gen. Weniger als 15 Prozent der Pati- enten benötigen alle sechs Monate La- vagen. Circa zehn Prozent der Pa- tienten sprechen auf die Therapie nicht an (39). Alternative Behandlun- gen wie die Gabe von Corticostero- iden, Kaliumjodid, Streptokinase, Ambroxol und anderen Mukolytika sind nicht wirksam (39). Die (in Ein- zelfällen) erfolgreiche Behandlung mit subkutanen Injektionen von GM- CSF ist noch als experimentell zu be- zeichnen (19, 38).

Infektionen mit Aspergillen, Myko- bakterien, Nocardien, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Erregern der Mucormykose, Pneu- mocystis carinii und verschiedenen Viren sind typisch (39). Je nach Schweregrad und Verlauf ist eine Cotrimoxazol-Prophylaxe zu erwä-

gen. Vor Einführung der Ganzlungenlavage verstarb etwa ein Drittel der erwachsenen Patienten, heute ist die pulmonale Alveolarprotein- ose praktisch kaum noch To- desursache (7). Diejenigen Patienten die nicht auf die Lavagen ansprechen und eine progressive Lungenfibro- se entwickeln, können von einer Lungentransplantation profitieren. Allerdings ist es bei einem Patienten zu einem Rezidiv der pulmonalen Alveolarproteinose in den transplantierten Lungen gekommen (34).

Abbildung 2: Histopathologie einer Lungenbiopsie bei pul- monaler Alveolarproteinose. Der Alveolarraum ist mit rötli- chem Periodic-Acid-Schiff-positivem Material angefüllt.

Charakteristisches Bild des alveolären Füllungssyndroms.

a b

Abbildung 1: a) Milchig trübe Lava- geflüssigkeit, rechts vor und links nach Zentrifugation, b) Zytologi- sche Präparation von Lavageflüs- sigkeit eines Patienten mit pulmo- naler Alveolarproteinose. In der PAS-Färbung (PAS, Periodic Acid Schiff) ist viel proteinhaltiges PAS- positives Material erkennbar, im Hintergrund Makrophagen mit zum Teil schaumigem Zytoplasma (gera- de Pfeile), neutrophiler Granulozyt (gebogener Pfeil) (x 200).

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Sekundäre Formen im Rahmen anderer Erkrankungen

Bei einer Reihe von Immundefizien- zen, hämatologischen Erkrankungen, Exposition gegenüber verschiedenen Stäuben sowie im Rahmen der lysin- urischen Proteinintoleranz (familiäre Proteinintoleranz) treten sekundäre pulmonale Alveolarproteinosen auf (Textkasten 1). Bei diesen oft milden Formen steht die Grunderkrankung meist im Vordergrund. So haben bis zu 5,3 Prozent der Patienten mit hämato- logischen Malignomen eine pulmonale Alveolarproteinose, 8,8 Prozent der neutropenischen Patienten und zehn Prozent der Patienten mit AML (23), ohne dass hier eine spezifische Thera- pie erforderlich würde. Die lysinuri- sche Proteinintoleranz (familiäre Pro- teinintoleranz) ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbte, diätetisch be- handelbare Erkrankung, die vor allem in Finnland (Inzidenz: 1: 60 000 bis 80 000) anzutreffen ist. Ursache ist ein defekter Transport von Lysin, Orni- thin und Arginin in Niere und Darm.

Mutationen in Transkripten, die ho- molog zu Aminosäuretransportern sind, wurden kürzlich beschrieben (4).

Auch bei einigen der sekundären Al- veolarproteinosen liegt eine genetische Ursache zugrunde. In diesen Fäl- len ist die primäre Erkrankung genetisch bedingt (polygen: zum Beispiel bei Leukämie, Lymphom, angebore- nen Immundefektsyndromen; mono- gen: zum Beispiel Fanconi-Anämie).

Fazit und Perspektiven

Durch die molekulare Charakterisierung von Störungen des Surfactantproteins SP-B oder im GM-CSF-Zytokinsystem, konnten Erkrankungen differenziert werden, die histopathologisch durch die alveoläre Anhäufung von Surfactant ge- kennzeichnet sind. Dies ermöglichte erstmals eine ätiologische Einordnung von sich klinisch sehr uniform präsentie- renden neonatalen und pädiatrischen Krankheitsbildern. Neuere Erkenntnisse über Störungen im SP-B-System der Lunge und in anderen organspezifischen Protein- oder Regulationssystemen las- sen erwarten, dass weitere molekulare

Mechanismen vor allem der in der frühen Kindheit manifesten interstitiellen Lun- generkrankungen aufgedeckt werden können, die mit primären Veränderun- gen im Surfactantsystem verknüpft sind.

So wurde kürzlich erstmals eine Form der autosomal dominant erblichen, ge- wöhnlichen interstitiellen Pneumopathi- en (UIP) mit einer Mutation im Gen für Surfactantprotein C assoziiert (31). Fer- ner deuten verschiedene Studien darauf hin, das sowohl das neonatale Atemnot- syndrom als auch das Atemnotsyndrom des Erwachsenen (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) eine polyge- ne Basis mit Beteiligung der Gene für Surfactantprotein A oder B haben (10, 12, 25, 36). Möglicherweise bietet dies Ansätze für eine zukünftige Risikostrati- fizierung von Patienten. Die Unterschei- dung primärer von sekundären adulten Alveolarproteinosen könnte durch den Nachweis von Autoantikörpern gegen GM-CSF möglich sein, hier fehlen allerdings noch bestätigende Studien. Neue therapeutische Optionen durch Anwen-

dung von GM-CSF werden erprobt, und eine Vielzahl von murinen Krankheits- modellen lässt die baldige Aufklärung der molekularen Pathogenese weiterer Formen der Alveolarproteinosen und anderer interstitieller Lungenerkran- kungen erwarten.

Danksagungen: Wir danken Herrn Jean-Christophe Fournet vom Service d'Anatomie et Cytologie Pathologiques, Hôpi- tal des Enfants Malades, Paris 75015, Frankreich, für die Überlassung der Abbildung 1 und Abbildung 2.

Manuskript eingereicht: 9. 5. 2001, revidierte Fassung an- genommen: 22. 10. 2001

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1013–1023 [Heft 15]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Matthias Griese Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital Ludwig-Maximilians Universität München Pettenkoferstraße 8a, 80336 München E-Mail: griese@pk-i.med.uni-muenchen.de

Eine Untersuchung aus Australien un- terstreicht die Bedeutung entzündli- cher Muskelerkrankungen als Marker für eine möglicherweise zugrunde liegende maligne Grunderkrankung. 537 Patienten mit bioptisch gesicherter Myositis (Dermatomyositis, Polymyo- sitis, Einschlusskörperchen-Myositis) wurden auf das Vorliegen maligner Grunderkrankungen untersucht. Ein Malignom konnte bei jedem fünften Pa- tienten (104 Patienten) nachgewiesen werden, drei Viertel hiervon innerhalb einer Woche nach Diagnose der Myosi- tis. Das höchste Risiko für Malignome wiesen Fälle von Dermatomyositis auf (relatives Risiko 6,2), aber auch die Einschlusskörperchen-Myositis (relatives Risiko 2,4). Auch wenn das Risiko für Malignomerkrankungen initial am höchsten war und im Laufe der Zeit ab- nahm, zeigte sich fünf Jahre nach der

Diagnosestellung das relative Risiko für Malignome bei dieser Grunderkran- kung mit 1,6 erhöht.

Diese Daten unterstreichen nach Ansicht der Autoren erneut den bereits bekannten Zusammenhang von ent- zündlichen Muskelerkrankungen und Malignomen. Letztere sollten bei Auf- treten von Myositiden immer ausge-

schlossen werden. acc

Buchbinder et al.: Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. Ann Intern Med 2001; 134: 1087–1095.

Dr. Buchbinder, Department of Clinical Epidemiology, Suite 41, Cabrini Medical Centre, 183 Wattletree Road, Malvern, Victoria, Australia 3181.

Malignominzidenz bei Myositiden

Referiert