Archiv "Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz" (14.04.2006)

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B

ei der Alzheimer-Demenz (AD), benannt nach ihrem Erstbeschrei- ber, Alois Alzheimer (1864 bis 1915), handelt es sich um die bei der äl- teren Bevölkerung am häufigsten vor- kommende Demenzform. Die AD ist definiert durch eine klinisch objekti- vierbare Demenz (1) und charakteristi- sche histopathologische Veränderun- gen des Gehirns – den senilen Plaques (SP), Neuropilfäden (NT), Neurofibril- lenbündeln (NFT) und Neurodegene- ration. Diese degenerativen Prozesse setzen viele Jahre vor der Demenzma- nifestation ein.

Die SP bestehen hauptsächlich aus extrazellulären Aggregaten von β-Amy- loid (Aβ), einem Fragment von zumeist 40 oder 42 Aminosäuren (Aβ40;

Aβ42) des β-Amyloid-Vorläuferpro- teins („amyloid precursor protein“, APP). Aβ42 hat ein gegenüber Aβ40

stark erhöhtes amyloidogenes, Aggre- gat-induzierendes Potenzial. Wahr- scheinlich stellt die erhöhte Produkti- on von Aβ42 und die damit erhöhte amyloidogene Prozessierung von APP das pathophysiologisch zentrale Kor- relat der AD dar. Aus APP kann durch zwei konsekutive enzymatische Spal- tungen, den so genannten β- und γ-Se- kretase-Spaltungen, das amyloidogene Aβ, also Aβ40 oder Aβ42, gebildet werden (Grafik 1). Alternativ kann APP durch die anti-amyloidogene α- Sekretase innerhalb des Aβ-Fragments gespalten werden, sodass kein β-Amy- loid gebildet werden kann.

Die NFT und NT bestehen aus ge- paarten helikalen Fragmenten eines abnorm phosphorylierten, intrazellulär aggregierten und fehlgeleiteten Tau- Proteins. Ein molekularer Pathome- chanismus, der die kombinierte Tauo- pathie und Amyloidpathologie bei AD erklären könnte, ist bislang unbekannt.

Ein initialer Neuronenverlust wird bei der AD typischerweise im Entor- hinalkortex beobachtet, gefolgt vom Hippokampus und den übrigen neo- kortikalen Arealen des Temporallap- pens. Hierdurch erklärt sich das zumeist frühe Leitsymptom der AD, ein zunehmender Verlust des Kurzzeitge- dächtnisses. Bislang steht noch kein Biomarker zur Verfügung, mit dem eine spezifische AD-Diagnose vor dem Tode möglich wäre. Gemäß ICD-10 ist die Alzheimer-Krankheit eine „primär degenerative zerebrale Krankheit mit unbekannter Ätiologie und charak- teristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen. Sie be- ginnt meist schleichend und ent- wickelt sich langsam aber stetig über einen Zeitraum von mehreren Jah- ren.“ Durch den klinischen Ausschluss anderer primärer oder sekundärer Demenzformen und unterstützt durch detaillierte neuropsychologische Ver-

Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz

Zusammenfassung

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste De- menzform. Ohne Verbesserung der Therapie- möglichkeiten wird die Prävalenz der AD demo- graphisch bedingt dramatisch ansteigen. Das Er- krankungsrisiko für die zumeist spätmanifeste Form der AD (LOAD) nimmt mit dem Alter und in Abhängigkeit vom APOE-Genotyp zu. Allerdings tragen nur 50 bis 60 Prozent der LOAD-Patienten und 20 bis 30 Prozent der nichtdementen Ver- gleichspersonen das mit dem Risiko assoziierte εε4-Allel von APOE. Der mit circa 50 Prozent ge- schätzte Anteil genetischer Faktoren am LOAD- Risiko kann durch APOE εε4 alleine nicht erklärt werden. Weitere genetische Risikofaktoren der LOAD wurden noch nicht identifiziert. Circa 0,5 Prozent aller AD sind auf Einzelgenmutationen zurückzuführen und autosomal-dominant erb- lich (FAD). Die FAD wird meistens vor dem 60.

Lebensjahr manifest. Mutationen wurden bis- lang in APP, dem Gen für das Amyloid-Vorläufer- protein und PSEN1 oder PSEN2, den Genen für Präsenilin 1 und Präsenilin 2 gefunden. Die Pa- thomechanismen von APOE εε4 und der FAD- Mutationen sind unklar. Mangels verfügbarer therapeutischer Konsequenzen wird eine APOE- Genotypisierung zur AD-Diagnostik nicht emp- fohlen. In 46 bis 79 Prozent der FAD-Fälle könn-

te mittels Gendiagnostik die krankheitsverursa- chende Mutation gefunden werden. Dadurch wird eine präsymptomatische Diagnostik bei Angehörigen möglich. Die präsymptomatische Diagnostik hat ein hohes Konfliktpotenzial.

Durch die Verfügbarkeit der APOE-Genotypisie- rung und einer molekulargenetischen FAD-Dia- gnostik gewinnt die humangenetische Beratung bei der AD zunehmend an Bedeutung.

Schlüsselwörter: Morbus Alzheimer, Demenz, molekulare Medizin, Genmutation, humange- netische Beratung, Familienanamnese

Summary

The role of genetics in Alzheimer disease Alzheimer disease (AD) is the most common form of dementia. Current demographic trends suggest that its prevalence will rise dramatical- ly unless therapy can be improved in the near future. The disease risk for the common type of AD, late-onset AD (LOAD), increases by age and depends on the genotype of APOE. Yet only 50 to 60 per cent of all LOAD patients and a sub- stantial proportion, 20 to 30 per cent of non- demented matched controls, carry the risk-bear- ing, APOE εε4 allele. The estimated 50 per cent

of LOAD risk attributable to genetic factors is only partially explained by the APOE genotype.

Other genetic risk factors remain to be identi- fied. Approximately 0.5 per cent of all AD is caused by single major gene mutations and au- tosomal dominant inheritance. These familial types of AD (FAD) usually display early onset of dementia before the age of 60. Such mutations have been found in APP, the gene encoding amyloid precursor protein, and in PSEN1 or PSEN2, the genes encoding presenilin 1 and presenilin 2. The pathological mechanisms in- duced by APOE εε4 and the mutations causing FAD are unknown. In the absence of a specific therapy for carriers of APOE εε4, genotyping of APOE is not recommended for AD diagnostics.

In 46 to 79 per cent of all FAD, a disease-causing mutation may be found. Based on such find- ings, presymptomatic diagnosis in relatives of patients can be performed. Presymptomatic diagnostics of FAD raises ethical and psycholog- ical issues. Consideration of molecular diag- nostics both for presymptomatic genotyping of APOE and mutation search in FAD are impor- tant issues for genetic counselling.

Key words: Alzheimer disease, dementia, molecular medicine, gene mutation, genetic counselling, family history

Laboratoriumsmedizin, Dortmund

Ulrich Finckh

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laufsuntersuchungen in spezialisierten Einrichtungen (Gedächtnissprechstun- de, beziehungsweise „memory clinic“) kann eine AD-Diagnose zu Lebzeiten in circa 90 Prozent der Fälle korrekt gestellt werden.

Epidemiologie und Risikofaktoren

In Folge der demographischen Ent- wicklung wird die Häufigkeit der AD in Deutschland von im Jahr 2002 ge- schätzten 590 000 bis 710 000 auf das etwa 2,5fache, also 1,475 bis 1,775 Mil- lionen Fälle im Jahr 2050 zunehmen (2), wenn keine effiziente Behand- lung oder Prophylaxe gefunden wird.

Schätzungsweise weniger als 5 Prozent aller AD manifestieren sich vor dem 66. Lebensjahr und werden nach ICD- 10 als präsenile AD definiert („early- onset AD“, EOAD). Die Prävalenz der so genannten senilen AD („late- onset AD“, LOAD) steigt exponenzi- ell mit dem Alter von 0,7 Prozent (Frauen)/0,6 Prozent (Männer) in der Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen auf 23,6 Prozent (Frauen)/17,6 Pro- zent (Männer) bei den über 90-Jähri- gen (3) (Tabelle 1).

Die bei Frauen im Vergleich zu Männern höhere LOAD-Prävalenz könnte durch die höhere mittlere Le- benserwartung von Frauen bedingt sein. Das Risiko für Frauen war in In- zidenz- und Zwillingsstudien gegenü- ber Männern statistisch nicht signifi- kant erhöht (4). Das Alter ist der Hauptrisikofaktor der LOAD. In Inzi- denzstudien konnten bislang außer- dem der Bildungsstand und das ε4-Al- lel des Gens für das Apolipoprotein E (Protein: apoE, Gen: APOE) als weitere Risikofaktoren der LOAD identifiziert werden. Die grundlegende Fra- ge, ob ab einem bestimmten Alter jeder eine AD entwickeln würde, blieb bislang unbeantwortet.

Genetik

Eine positive Familienanamnese für LOAD weist auf die Möglichkeit eines genetischen Risikofaktors für LOAD hin. Bei häufigen Krankheiten – an-

ders als bei den seltenen monogenen Krankheiten – kann eine in einer Fa- milie auftretende Häufung der Er- krankung auch durch Koinzidenz zu- stande gekommen sein. Die publizier- te Datenlage und die im Einzelfall in der Regel unsichere Anamnese hinsichtlich des Demenztyps bei verstor- benen Vorfahren erlaubt bislang jedoch keine exakte Risikoabschätzung für Nachkommen von Patienten mit LOAD. Etwa 0,5 Prozent der AD-Pati- enten fallen durch einen sehr frühen

Erkrankungsbeginn (vor 60.

Lebensjahr) und eine positive Familienanamnese für früh- manifeste Demenzen auf. In diesen Fällen kann es sich um die autosomal-dominant erbliche, familiäre AD (FAD) handeln. Die FAD wird durch Einzelgenmutationen in einem der Gene für Amyloid- vorläuferprotein (APP), Prä- senilin 1 (PSEN1) oder Prä- senilin 2 (PSEN2) verursacht.

LOAD und FAD lassen sich nur mit molekuargenetischen Methoden und anhand der Familienanamnese unterscheiden (Tabelle 2).

Bei den meisten Personen mit Down-Syndrom (Chro- mosom-21-Trisomie) werden bereits in einem Alter zwischen 30 und 40 Jahren fort- geschrittene, AD-typische histopathologische Veränderun- gen des Gehirns beobachtet (5). Offenbar ist hier die erhöhte Gendosis und die dadurch erhöhte Expression von APP, das auf Chromo- som 21 lokalisiert ist, verur- sachend.

Alle bisher bekannten genetischen Faktoren der AD sind mit einer erhöhten Bil- dung von Aβ42 assoziiert – das heißt, einer verstärkt amyloidogenen Prozessierung des APP (Tabelle 3). Dabei kön- nen offenbar unterschiedli- che molekulare Funktions- störungen einen amyloidogenen Prozess herbeigeführt haben. Die erhöhte Expressi- on von APP beim Down-Syn- drom ist bereits pränatal mit einer chronisch gestörten Prozessierung des APP im Sinne einer erhöhten Sekre- tion von Aβ42 assoziiert (6). Mögli- cherweise ist der α-Sekretase-Prozes- sierungsschritt, der natürlicherweise vor amyloidogener APP-Prozessierung schützt, gegenüber dem erhöhten Sub- stratangebot, das heißt, der erhöhten APP-Menge, nicht anpassungsfähig oder blockiert. Hier könnte auch ein möglicher Erklärungsansatz zum Ver- ständnis der LOAD sein, auch wenn Schematische Darstellung des Amyloid-Vorläuferprote-

ins (APP) Grafik 1

Das Transmembranprotein wird physiologischerweise enzy- matisch gespalten entweder innerhalb der Aβ-Domäne (Aβ; grau) durch eine so genannte α-Sekretase (α) oder alternativ durch die β-Sekretase (β) und abschließend die γ-Sekretase (γ). Das für die Alzheimer-Pathologie relevante Aβ-Fragment kann nur durch den β-/γ-Sekretase-Weg gebildet werden. Die γ-Schnittstelle innerhalb der Transmembrandomäne von APP ist variabel. Spaltung in der γ42-Schnittstelle führt zum be- sonders amyloidogenen Aβ42. Die Lokalisation pathogener FAD-Mutationen ist mit einem Stern markiert. Alle bekannten APP-Mutationen befinden sich in der Nähe der Sekretase- Schnittstellen.

´ Tabelle 11

Mittlere altersspezifische Prävalenz und jährliche Inzidenz der AD in Europa

Prävalenz (%) Inzidenz (%) Alter Männer Frauen Männer Frauen

65–69 0,6 0,7 0,09 0,22

70–74 1,5 2,3 0,3 0,38

75–79 1,8 4,3 0,69 1,03

80–84 6,3 8,4 1,48 2,73

85–89 8,8 14,2 2,42 4,15

90+ 17,6 23,6 2,00 6,97

65+ 4,4 ⬃1

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die verstärkt amyloidogene Prozes- sierung von APP in Assoziation mit APOE ε4 bislang unverstanden ist. Al- le Punktmutationen in APP, die bei einer Form der FAD (AD1) vorkommen, liegen auffälligerweise in der Nähe der α-, β-, oder γ-Sekretase- Schnittstellen (Grafik 1). Hier kommt es durch die mutationsbedingten Struk- turänderungen zu einer verstärkt amyloidogenen Prozessierung von APP, also einer Erhöhung des Quotienten Aβ42/Aβ40.

Bei den beiden anderen FAD-For- men (AD3, AD4) werden Mutationen in Präsenilin 1 oder Präsenilin 2 gefunden. Die Präseniline bilden die enzy- matisch aktive Komponente der γ-Se- kretase. Ohne die Präseniline kann kein β-Amyloid gebildet werden (7).

Die FAD-Mutationen in APP, dem Substrat der γ-Sekretase, wirken sich offenbar in der gleichen Art und Weise aus wie die Mutationen im Enzym selbst.

Genetik der LOAD

In Zwillingsstudien zeigte sich hinsichtlich der LOAD eine deutlich höhere, teilweise verdoppelte Konkor- danzrate bei eineiigen (MZ) im Ver- gleich zu der Konkordanzrate bei zweieiigen (ZZ) Zwillingen. Nach vor- läufigen Schätzungen der Longitudi- nalbeobachtung der Probanden der Zwillingsstudie des „National Aca- demy of Sciences – National Research Council Registry of Aging Twin Veter- ans“ könnten additive genetische Ef- fekte zu circa 37 Prozent, gemeinsame Umweltfaktoren zu etwa 35 Prozent und individuelle Faktoren zu ungefähr 28 Prozent für die Varianz des Manife- stationsalters einer AD verantwortlich sein (14).

Eine jüngere, schwedische Zwil- lingsstudie zur Inzidenz der LOAD bei 662 Probandenpaaren im Alter zwischen 52 und 98 Jahren ermittelte einen Schätzwert von 48 Prozent hinsichtlich des Beitrags genetischer Fak- toren am LOAD-Risiko (15). Nach kritischer Wertung der sehr uneinheit- lichen Datenlage der epidemiologi- schen Literatur zur AD kann bei posi- tiver Familienanamnese für LOAD

ein Anstieg des Lebenszeitrisikos für LOAD auf 13 bis 16 Prozent, also auf das 1,5- bis 2fache des Risikos der Durchschnittsbevölkerung, erwar- tet werden.

Das Lebenszeitrisiko für Alzhei- mer-Demenz gibt das kumulative Risi- ko an, in den noch verbleibenden Le- bensjahren zu erkranken. Daher erge- ben sich für jüngere Probanden im Vergleich zu älteren Probanden ten- denziell höhere Werte (Tabelle 4).

Zwillings- und Familienstudien weisen also auf einen substanziellen, wenn auch nicht präzise benennbaren Anteil genetischer Faktoren am LOAD-Risi- ko hin. Es ist bemerkenswert, dass bei der Liste verifizierter Risikofak- toren der Alzheimer-Demenz bisher im Wesentlichen genetische Fakto- ren identifiziert und bestätigt werden konnten.

APOE und LOAD

Von APOE kommen in der Bevölke- rung drei häufige allelische Varianten vor, benannt nach den durch sie ko- dierten, in der Proteinelektrophorese unterscheidbaren Isotypen,ε2,ε3 und ε4. Die Allele unterscheiden sich in C¨T Substitutions-Polymorphismen der jeweils ersten Base der Codons 112 und 158, jeweils mit der DNA-Se- quenz CGC (für Arginin, R) oder TGC (für Cystein, C). Die aus der kombi-

nierten Betrachtung der beiden Poly- morphismen resultierenden häufigen Haplotypen kodieren für die drei genannten Isotypen ε2 (C112_C158),ε3 (R112_C158) und ε4 (R112_R158).

Evolutionär betrachtet entwickelte sich aus einer ursprünglichen, dem ε4-Allel ähnlichen Sequenz, die ε3-Sequenz, aus der zuletzt ε2 hervorging. Die Frequenz der drei häufigen APOE- Allele variiert weltweit. In allen bislang untersuchten Populationen ist das ε4-Allel mit erhöhtem LOAD-Risiko assoziiert, wobei hinsichtlich des Aus- maßes der Assoziation ethnische Un- terschiede bestehen (19). Bei Mitte- leuropäern ist bei APOE-ε4-positivem Genotyp gegenüber APOE-ε4-negati- vem Genotyp mit einem Anstieg des Lebenszeitrisikos für LOAD auf das 1,7- bis 2,4fache zu rechnen (Tabelle 4). Entsprechend liegt im Vergleich zu

ε3/ε3-homozygoten Personen bei ε4- Heterozygoten die „odds ratio“ für AD zwischen 1,8 und 3 und bei ε4/ε4- Homozygoten zwischen 6 und 15. Das ε2-Allel wirkt protektiv gegenüber der LOAD (20), wodurch sich bei ε4-nega- tiven Trägern des ε2-Allels eine „odds ratio“ von ~0,5 ergibt. 50 bis 60 Pro- zent mitteleuropäischer LOAD-Pati- enten, aber auch 20 bis 30 Prozent nichtdementer gleichaltriger Kontroll- probanden tragen ein oder zwei APOE- ε4-Allele. Auf Populationsebene sind

´ Tabelle 22

Zwei Alzheimer-Demenz-Typen, eine Histopathologie

LOAD FAD

Ätiologie multifaktoriell, sporadisch Einzelgenmutation, autosomal dominant erblich Demenzbeginn ⬃95 % der Fälle > 64 Jahre < 61 Jahre

Familienanamnese 10–20 % der Fälle positiv für LOAD positiv für EOAD

Prozent aller AD > 95 ⬃0,5

Gesamtprävalenz ⬃1:100 0,5 –1:10 000

Wichtige – vaskuläre Enzephalopathie – Frontotemporaldemenz (⫾) Differenzial- – Frontotemporaldemenz –Parkinsonismus (FTDP17) diagnosen – Demenz bei M. Parkinson – erbliche Prionerkrankung

– Lewy-Körperchen-Erkrankung – Chorea Huntington – sporadische Creutzfeldt-Jakob- – spinozerebelläre Ataxie

Erkrankung Typ 17 (SCA17)

LOAD, late-onset Alzheimer disease (senile Alzheimer-Demenz); FAD, erbliche, familiäre Alzheimer-Demenz; EOAD, early-onset Alzheimer disease

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10 bis 20 Prozent aller LOAD auf das ε4-Risikoallel von APOE zurück- zuführen. Trotz der statistisch beleg- ten, deutlichen Assoziation zwischen LOAD und APOE ε4 ist also ein sub- stanzieller Anteil der nichtdementen älteren Bevölkerung APOE-ε4-positiv und ein relativ noch größerer An- teil der LOAD-Patienten APOE-ε4- negativ. Daher wird die Existenz noch weiterer Risikoallele anderer Gene vermutet. In hunderten von Studien konnte bislang jedoch kein Risikoallel für LOAD in einem der über 150 in dieser Hinsicht untersuchten Gene ve- rifiziert werden (21) (http://geneticas- sociationdb.nih.gov/cgi-bin/index.cgi).

Genetik der FAD

Die FAD kommt in der Bevölkerung mit einer geschätzten Häufigkeit von circa 5 bis 10 auf 100 000 Einwohner vor (22) und ist damit ähnlich selten wie andere monogen erbliche Erkran- kungen, wie beispielsweise die Chorea Huntington. Die bisher molekular ge- klärten Formen der FAD, AD1, AD3 und AD4 (Tabelle 3) sind autosomal-dominant erblich. Entsprechen- de Familien sind durch die regelhafte Weitergabe der Erkrankung durch Be- troffene von Generation zu Generati- on charakterisiert (Grafik 2). Erkran- kungsverursachend bei AD1, AD3 und AD4 wirken jeweils heterozygote Mu- tation in den entsprechenden Genen

APP, PSEN1 oder PSEN2. Bislang sind in diesen Genen 185 verschiede- ne Mutationen in insgesamt 388 Fa- milien weltweit molekulargenetisch beschrieben (Tabelle 5). In 81 Prozent dieser Familien liegen Mutationen in PSEN1 vor, in 15 Prozent der Fami- lien in APP und nur in 4 Prozent in PSEN2.

Neben den jüngst bekannt gewor- denen APP-Duplikationen in einigen FAD-Familien (10) handelt es sich bei den pathogenen Mutationen in APP, PSEN1 oder PSEN2 überwiegend um Missense-Mutationen mit der Folge eines Einzelaminosäureaustausches. In PSEN1 sind außerdem wenige kleine- re Insertionen oder Deletionen bekannt. Allen Mutationen ist gemein- sam, dass ein mutiertes Genprodukt entsteht, das für die Pathogenität verantwortlich scheint. Stopp-Mutatio- nen oder andere Mutationen, die zum Verlust der Genexpression oder zu ei-

ner Leserahmenverschiebung des Pro- teincodes führen, wurden in den drei Genen nicht gefunden. Noch unverstanden ist, wie sich die vielfältigen Mutationen in den Präsenilinen, also der enzymatischen Komponente der γ- Sekretase gleichermaßen im Sinne einer Erhöhung der Synthese von Aβ42 auswirken.

Der Nachweis einer pathogenen Mutation in einem der drei Gene bei einem Patienten mit frühmanifester Demenz gilt als Diagnosebestätigung.

Für einen kleinen Bruchteil (~0,5 Pro- zent) aller AD-Patienten existiert also ein diagnostischer Biomarker. Bei der überwiegenden Mehrzahl der pathogenen Mutationen in PSEN1 (AD3) und den Mutationen in APP (AD1) ist von einer kompletten Penetranz der FAD auszugehen. Die Phänotyp-Va- riabilität bei den bisher bekannten we- nigen Mutation in PSEN2 ist sehr hoch, und es wurden wiederholt ge-

´ Tabelle 3 3

Gene mit Bezug zur Alzheimer-Demenz-Pathologie

Gen Protein chromosomale Phänotyp OMIM-Nr. Risikofaktor vermuteter Erstbeschreibung

Lokalisation Klassifikation Pathomechanismus

APOE apoE 19q13.2 LOAD, 104310 ␧4-Allel unbekannt; (8)

sporadische AD AD2 A␤₄₂/A␤₄₀↑

APP APP 21q21 Down-Syndrom 190685 überzählige APP-Expression ↑; (9)

Kopie von APP A␤₄₂/A␤₄₀↑

FAD (+CAA) 104760 APP-Prozessierung beeinträchtigt; (10, 11)

AD1 A␤42/A␤40 ↑

PSEN1 PS1 14q24.3 FAD 607882 Missense- veränderte Struktur/ (12)

AD3 Mutationen Funktion der ␥-Sekretase;

PSEN2 PS2 1q31–a42 FAD 606889 A␤₄₂/A␤₄₀↑ (13)

AD4

Online Mendelian Inheritance in Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM); LOAD, late-onset Alzheimer disease; FAD, erbliche, familiäre Alzheimer-Demenz; CAA, zerebrale Amyloid-Angiopathie

´ Tabelle 44

Lebenszeitrisiko für LOAD

Alter, Risikofaktor Frauen Männer Referenz

ab 65 12 % 6,3 % (16)

ab 65, positive Familienanamnese 13–16 %*¹ (16, 17)

ab 55*² 20 % 8 %

ab 55, APOE ␧4-positiv*¹ 33 % 19 % (18)

*¹Daten aus den genannten Referenzen extrapoliert

*²Circa 72 % aller erfassten Demenzen in der Studie (18) von Slooter et al. (1998) waren AD; die hier genannten Risikoschätzungen wurden entsprechend extrapoliert

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sunde, über 60-jährige Mutationsträ- ger beschrieben. Hier besteht eventu- ell eine inkomplette Penetranz.

Molekulargenetische Diagnostik und genetische Beratung

Aufgrund der gesicherten Assoziation der LOAD mit APOE ε4 ist die APOE- Genotypisierung ein unerlässliches In- strument in der klinischen Alzheimer- forschung. Eine APOE-Genotypisie- rung im Rahmen einer LOAD-Routi- nediagnostik kann jedoch nicht emp- fohlen werden: Der Genotyp ist nicht diagnosebeweisend und hat bislang keine spezielle therapeutische oder

prophylaktische Konsequenz. Beson- ders kritisch zu werten wäre eine even- tuell präsymptomatische Genotypisie- rung von APOE, wie sie teilweise auch kommerziell angeboten wird. Da 20 bis 30 Prozent der Bevölkerung trotz positivem APOE-ε4-Trägerstatus keine LOAD bekommen und 40 bis 50 Pro- zent der LOAD-Patienten APOE-ε4- negativ sind, würde eine präsymptoma- tische Genotypisierung von APOE bei einem Großteil der Fälle falsche Ver- unsicherung erzeugen oder Sicherheit vortäuschen. Hinzu kommt, dass ohne konkreten medizinischen Nutzen even- tuell Kenntnis über den APOE-Geno- typ bei Kindern erlangt wird: Alle Kin- der homozygoter APOE-ε4-Träger und 50 Prozent der Nachkommen heterozy-

goter APOE-ε4-Träger tragen minde- stens ein ε4-Allel.

Bei AD-Patienten mit Demenzma- nifestation vor dem 60. Lebensjahr (EOAD) und einer positiven Fami- lienanamnese für frühmanifeste De- menz mit Manifestation vor dem 60.

Lebensjahr könnte eine molekulargenetische FAD-Diagnostik erwogen werden. Die klinische Diagnose sollte in Zusammenarbeit mit einer Gedächtnis- sprechstunde erarbeitet werden. Das Vorliegen einer postmortalen histopathologischen Diagnosesicherung beim betroffenen Elternteil erhöht die Er- folgsaussicht einer molekulargenetischen FAD-Diagnostik. Eine positive Familienanamnese für spätmanifeste Demenz ist kein Kriterium, um bei einer einzelnen EOAD in der Familie den dringenden Verdacht einer FAD zu rechtfertigen. Nur die positive Fami- lienanamnese für frühmanifeste De- menz und ein formalgenetisch möglich erscheinendes autosomal-dominantes Vererbungsmuster in der Familie erlaubt bei einer entsprechenden Klinik die Verdachtsdiagnose einer FAD. In diesen Fällen liegt die Erfolgsaussicht der molekulargenetischen Diagnostik bei einem Erkrankten zwischen 46 und 79 Prozent (10, 23–25). Hierbei werden zunächst die Exons 16 und 17 von APP und die kodierenden Bereiche von PSEN1 nach PCR-Amplifizierung von DNA aus einer Blutprobe des Patien- ten sequenziert. Sofern keine Mutation gefunden wird, kann die Analyse von PSEN2 erwogen werden. Wegen der großen Seltenheit der PSEN2-Mutatio- nen sollte hier auch eine molekulargenetische Differenzialdiagnostik dis- kutiert werden, sofern bislang in der Familie keine histopathologischen Be- funde vorliegen, die auf eine FAD hin- weisen. Die wichtigsten differenzial- diagnostisch in Betracht kommenden Erkrankungen sind in der Tabelle 2auf- gelistet und sämtlich einer molekulargenetischen Diagnostik zugänglich.

Wenn aufgrund der Familienanam- nese und/oder des molekulargenetischen Untersuchungsbefundes eine klassische FAD mit kompletter Pene- tranz anzunehmen ist, besteht für Kin- der von Betroffenen eine 50-prozen- tige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls die FAD-verursachende Genveränderung Typischer Stammbaum einer Familie mit Vorkommen von FAD (schwarz ausgefüllte Symbole) in

drei aufeinander folgenden Generationen (I–III) in Folge der autosomal-dominanten Vererbung der Erkrankung

Grafik 2

Bei den mit Pfeil markierten Personen wurde mittels molekulargenetischer Diagnostik jeweils eine Missense- Mutation für N135S im Präsenilin-1-Gen (PSEN1) nachgewiesen (26). Das geschätzte Manifestationsalter der Demenz der noch lebenden betroffenen Familienmitglieder ist jeweils unten links vom Symbol angegeben, das aktuelle Alter oder Sterbealter oben links. Verstorbene sind durch Schrägstrich markiert. Runde Symbole entsprechen Frauen; quadratische Symbole Männern. Zahlen in den Rauten, welche die zwischen sieben und 24 Jah- re alten Nachkommen der jüngsten Generation (IV) symbolisieren, geben die Zahl der Kinder an.

´ Tabelle 5 5

Pathogene Mutationen in FAD-Genen*¹

Gen pathogene betroffene beschriebene

Missense-Mutationen Aminosäurecodons Familien

APP 17/5 dup 12 60 (15,4 %)

PSEN1 155 97 313 (80,7 %)

PSEN2 8 7 15 (3,9 %)

Gesamt 185 388 (100 %)

*¹www.molgen.ua.ac.be; dup, Duplikationen

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zu tragen und im Laufe des Lebens zu erkranken. Daher sollte vor einer Te- stung der familiäre Kontext des – in der Regel dementen – Patienten eruiert werden. Es muss vorab geklärt sein, mit welchem Angehörigen das Unter- suchungsergebnis besprochen werden könnte. Angehörige mit eventuellem FAD-Risiko sollten vor einer Testent- scheidung informiert werden. Auch innerhalb einer Familie kann bei Patien- ten mit der identischen Mutation das Manifestationsalter um einige Jahre va- riieren. Bei den meisten Mutationen beträgt dieses Zeitfenster vermutlich weniger als zehn Jahre. Jeder Mutati- onsbefund erfordert jedoch eine aktuelle Literatur- und Datenbankrecher- che für eine präzise genetische Fami- lienberatung hinsichtlich der Expres- sionsvariabilität und des erwarteten Zeitfensters für das Manifestations- alter bei Mutationsträgern. Wenn die Mutation beim betroffenen Elternteil bekannt ist, könnte durch eine präsym- ptomatische Testung bei Nachkommen das Risiko von a priori 50 Prozent je nach Befund auf 100 Prozent oder als nicht erhöht präzisiert werden. Die prä- symptomatische Diagnostik bei FAD ist mit einem erheblichen Konfliktpo- tenzial verbunden. Eine Testung von Minderjährigen ist nicht zulässig. Eine Pränataldiagnostik wäre ebenso pro- blematisch und würde im positiven Fal- le zwangsläufig und in der Regel prä- symptomatisch das Risiko des übertra- genden Elternteiles erkennen lassen.

Hinzu kommt die ethische Problematik möglicher Konsequenzen aus einem positiven Testergebnis.

In vielen Fällen herrscht wegen der Dramatik des Krankheitsbildes und der unbefriedigenden therapeutischen Möglichkeiten bei Angehörigen von Be- troffenen große Sorge und Unsicherheit hinsichtlich einer möglichen Erblich- keit der Erkrankung. Hier kann eine den aktuellen Stand der Forschung mit- berücksichtigende humangenetische Be- ratung und verbindliche Beurteilung erforderlich und hilfreich sein. Famili- en sollten auf das ihnen zustehende Angebot einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Manuskript eingereicht: 8. 6. 2005, revidierte Fassung angenommen: 15. 8. 2005

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2006; 103(15): A 1010–6.

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Anschrift des Verfassers:

Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich Finckh Laboratoriumsmedizin Dortmund Brauhausstraße 4, 44137 Dortmund E-Mail: finckh@labmed.de

Glossar

Allel:Genkopie; das mütterliche und das väterli- che Allel autosomaler Gene kann identischer oder unterschiedlicher DNA-Sequenz sein. Alleli- sche Varianten eines Gens unterscheiden sich in der DNA-Sequenz

LOAD:„late-onset AD“; typischerweise spätma- nifeste, nach dem 65. Lebensjahr sporadisch auftretende Form der AD. ICD-10, G30.1: Senile Form der AD

EOAD:„early-onset AD“; frühmanifeste AD, entweder sporadisch oder familiär (→FAD) auftre- tend. ICD10, G30.0: Präsenile Form der AD, Beginn gewöhnlich vor dem 65. Lebensjahr

FAD:„familial AD“; autosomal-dominant erbliche, typischerweise frühmanifeste Form der AD. In ICD-10 hat die FAD keine eigenständige Ziffer A␤␤:␤-Amyloid; aggregationsfreudiges Fragment des →APP, variable Größe, z. B. A␤40 oder A␤42, bestehend aus 40 bzw. 42 Aminosäuren APP:„amyloid precursor protein“;␤-Amyloid- vorläuferprotein

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