Archiv "Doxycyclin zur Chemotherapie der Filariosen: Elimination von Wolbachien, essenziellen bakteriellen Endosymbionten in den Würmern" (12.09.2003)

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ach wie vor stellen die Filariosen durch die große Anzahl der infizierten und symptomatisch er- krankten Menschen ein herausragen- des Problem der öffentlichen Gesund- heit in tropischen Ländern dar. Die lymphatische Filariasis tritt in vielen feuchtwarmen Gebieten der Tropen und Subtropen auf, während die On- chozerkose vor allem im tropischen Afrika beheimatet ist. Insgesamt sind 200 Millionen Menschen infiziert und mehr als eine Milliarde Menschen ex- poniert (11, 12).

In den Ländern der gemäßigten Kli- mazonen sieht man die Filariosen als importierte Infektionen, vor allem bei Immigranten, aber auch bei Personen, die sich längere Zeit in Gebieten mit einem hohen Risiko für eine Übertra- gung aufgehalten haben.

Mücken oder Fliegen übertragen während einer Blutmahlzeit infekti- onstüchtige Wurmlarven, die sich je nach Art im Laufe von 3 bis 12 Mona- ten zu erwachsenen Würmern ent-

wickeln. Diese leben bei Onchozerko- se 10 bis 15 und bei lymphatischer Fi- lariose fünf und mehr Jahre. Während dieser Zeit produzieren sie Millionen von Nachkommen, die Mikrofilarien, die wieder vom Insekt aufgenommen werden müssen, um sich dort zur In- fektionslarve zu entwickeln. Typische

Erkrankungen (Tabelle 1) betreffen bei der Onchozerkose die Haut und die Augen bis zur Erblindung (Abbil- dung 1a, b, c). Bei der lymphatischen Filariose sind es akute und chronische Entzündungen, die zur Lymphangitis, Elefantiasis und Hydrozele führen können (Abbildung 1 d, e).

Für die individuelle Therapie wie für die Massenbehandlung werden die vor allem mikrofilariziden Medikamente M E D I Z I N

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Doxycyclin zur

Chemotherapie der Filariosen

Elimination von Wolbachien, essenziellen bakteriellen Endosymbionten in den Würmern

Zusammenfassung

Onchozerkose (Flussblindheit) und lymphati- sche Filariosen durch Fadenwürmer sind mit 200 Millionen infizierten Menschen in den Tro- pen endemisch. In Deutschland kommen sie als importierte Infektionen vor, deren Behand- lung schwierig und langwierig ist. Trotz erfolg- reicher Programme der Weltgesundheitsorga- nisation (WHO) gilt das auch für die Bekämp- fung in den Tropen. Neue Forschungen über die in den Filarien als essenzielle Endosymbi- onten lebenden Bakterien der Gattung Wolba- chia eröffnen alternative Möglichkeiten für Therapie und Bekämpfung dieser Krankhei- ten. Eine sechswöchige Behandlung mit Doxy- cyclin bewirkt eine Sterilisierung der weibli- chen Würmer. Diese Behandlung wurde kürz- lich als Alternative zu der während mehrerer Jahre regelmäßig zu wiederholenden Gabe

von Ivermectin für die individuelle Therapie der Onchozerkose empfohlen. Die Studien zeigten ferner, dass die Wolbachien an der Verursachung der Immunpathologie der Fila- riosen beteiligt sind und auch zu den Neben- wirkungen durch larvizide Medikamente bei- tragen können.

Schlüsselwörter: Onchozerkose, Filariose, Wol- bachia, Doxycyclin, Endosymbiont

Summary

Doxycycline for the Chemotherapy of Fila- riasis: Depletion of Wolbachia, Essential Bacterial Endosymbionts in the Worms Onchocerciasis (river blindness) and lymphatic filariasis by nematodes are endemic in the tropics with 200 million people infected. In

Germany they are seen as imported infections that are difficult to treat. This also applies for their control in the tropics in spite of several successful programmes of the World Health Organization. Recent research on the essential bacterial endosymbionts (Wolbachia) of the filarial worms led to novel schemes for thera- py and possibly also control of these diseases.

Administration of doxycycline for six weeks results in sterilization of the worms. This treat- ment was recently recommended for the in- dividual therapy of onchocerciasis patients, as an alternative to the repeated administration of ivermectin. Research on Wolbachia also de- monstrated their role in the immunopathology of filariasis and their involvement in adverse side effects of current anti-filarial drugs.

Key words: onchocerciasis, filariasis, Wolba- chia, doxycycline, endosymbiont

Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (Direktor: Prof.

Dr. med. Bernhard Fleischer), Hamburg

Achim Hörauf Sabine Mand Dietrich W. Büttner

´Tabelle 1 ^´

Wolbachien und Filariosen des Menschen

Krankheit Fadenwurmspezies Wolbachien vorhanden

Onchozerkose (Haut, Augen) Onchocerca volvulus ja Lymphatische Filariosen Wuchereria bancrofti ja

(Lymphsystem) Brugia malayi, B. timori ja

Loiasis (Haut, Konjunktiva) Loa loa nein

Mansonelliasis (Haut) Mansonella streptocerca nicht bekannt

(nicht pathogen) Mansonella perstans nicht bekannt

(nicht pathogen) Mansonella ozzardi ja

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Ivermectin, Albendazol und Diäthyl- carbamazin (letzteres nicht bei Oncho- zerkose) einzeln oder heute meist in Kombination verwendet (11, 12). Da die erwachsenen Würmer dabei nicht ausreichend erfasst werden, muss jah- relang behandelt werden, um die Mi- krofilarienproduktion zu beenden. Die- se Strategie wird wahrscheinlich nicht ausreichen, die Übertragung in den Endemiegebieten endgültig zu stoppen (1, 4).

Das gilt besonders für die afrikani- sche Onchozerkose, lautet die einhelli- ge Meinung von Teilnehmen an zwei Expertenkonferenzen am Bernhard- Nocht-Institut in Hamburg (9) und am Carter Center in Atlanta, USA (15).

Aus diesem Grund ist es nötig, neue Ansätze für eine Therapie zu entwickeln, die entweder makrofilarizid wirkt oder die Würmer permanent sterilisiert.

Bakterielle Endosymbionten von Filarien

Wie jüngste Forschungen zeigen, be- herbergen die meisten Filarienspezies Endobakterien der Gattung Wolba- chia (Tabelle 1, Abbildung 2a, c), die als Zielstrukturen für einen neuarti- gen Chemotherapieansatz mittels An- tibiotika dienen können (Übersicht in [14]). Phylogenetische Analysen zeigen, dass die Wolbachien, die mit den Rickettsien verwandt sind, seit Millio- nen von Jahren in den Filarien leben und ähnlich wie Mitochondrien über die Eizellen auf die nächste Genera- tion übertragen werden (vertikale Trans- mission).

Die Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Wolbachien auch zur Immunpathologie der Filariosen beitragen können (Textkasten 1, Grafik 1).

Lipopolysaccharidähnliche Moleküle

der Wolbachien führen zur Aktivie- rung der natürlichen Immunität (14).

Die Freisetzung von Wolbachien oder Lipopolysaccharid-ähnlichen Molekü- len nach mikrofilarizider Therapie ist bei beiden Filariosen mit unerwünsch- ten Nebenwirkungen assoziiert (5, 10). Im Mausmodell der Onchozerkose konnte gezeigt werden, dass die Kor- neatrübungen durch Wolbachien indu- ziert und durch den Lipopolysaccha- ridrezeptor auf den Wirtszellen, den Toll-like-Rezeptor 4 vermittelt werden (13). Pathophysiologisch scheint eine Wolbachien-abhängige Induktion der neutrophilen Granulozyten (Ab- bildung 2 c), zusammen mit Makro- phagen, für diese Effekte verantwortlich zu sein, während die Wurmmo- leküle die eosinophilen Granulozyten und auch die Makrophagen zu in- flammatorischen Antworten anregen (Grafik 1).

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Durch Wolbachien induzierte immun- pathologische Mechanismen

>Wolbachien induzieren die Akkumulation und Aktivierung von Neutrophilen um die Filarien und aktivieren Makrophagen.

>Neutrophile sind an der Abtötung und dem Ab- bau von Mikrofilarien beteiligt.

>Neutrophile tragen zur Bildung von Zysten in den Onchozerkomen bei, in denen die Würmer kopulieren.

>Wolbachien sind wahrscheinlich an der Ent- wicklung von Nebenwirkungen der Chemothe- rapie der Filariosen beteiligt.

>Im Mausmodell der Onchozerkose spielen Wol- bachien die entscheidende Rolle bei der Ent- wicklung einer Keratitis.

Textkasten 1

Therapie von Filariosen mit Doxycyclin

>In Deutschland individuelle Therapie von Mikro- filarienträgern bei der Onchozerkose, insbeson- dere bei der hyperaktiven Form (Sowda) und bei der lymphatischen Filariose bei tropischer pul- monaler Eosinophilie (TPE) und Mikrofilarurie.

Diese Indikationen können auch andernorts außerhalb der Endemiegebiete angewendet werden.

>In Onchozerkosegebieten selektive Einzel- und Gruppenbehandlung bei eingewanderten oder restlichen Mikrofilarienträgern nach Bekämp- fung. In Zukunft falls Ivermectinresistenz auftritt.

Abbildung 1: Klinik der Filariosen, a) Papuläre Onchodermatitis am Thorax, Guatemala, b) schwere lichenifizierte Dermatitis am Oberarm bei hyperreaktiver Onchozerkose (Sowda), Liberia, c) sklerosierende Keratitis bei einem Onchozerkosepatienten, Nord-Guinea, d) Hy- drozele bei lymphatischer Filariose, Ghana, e) Ultraschalluntersuchung (7,5 MHz, linearer Schallkopf, Sonosite) der linken Skrotalregion mit dilatiertem Lymphgefäß, in dem sich min- destens ein Wurm befindet (Pfeilspitzen), im B-Mode an der Bewegung gut zu erkennen; Pa- tient in Ghana.

Textkasten 2

a

b

c

d

e

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Wolbachien als Ziel einer Chemotherapie

Tierversuche mit verschiedenen Filarien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Tetrazyklinen zur Beseitigung der Wol- bachien zu einer kompletten Hemmung der Embryogenese und damit zur Ste- rilität der Würmer führt (14). Bei der Rinderonchozerkose wurde, allerdings bei höherer Gesamtdosierung, sogar von einer makrofilariziden Aktivität be- richtet. Diese Ergebnisse erlaubten es, während der letzten drei Jahre Phase- 2a-Studien zur Therapie der humanen Onchozerkose mit dem bereits für ande- re Infektionen registrierten Doxycyclin durchzuführen. Wir verabreichten 100 mg Doxycyclin pro Tag für sechs Wo- chen an Onchozerkosepatienten und prüften die Wirksamkeit mit Immunhi- stologie und Polymerasekettenreaktion an den Würmern in exstirpierten On- chozerkomen und durch Bestimmung der Mikrofilarienlasten in der Haut (6, 8). Die Behandlung führte zu einer Eli- minierung der Wolbachien aus den Wür- mern und zur Unterbrechung der Em-

bryogenese (Abbildung 2 a, b)bis zu 18 Monaten. Dies ist die längste Periode von Wurmsterilität, die je bei einem gegen Filarien gerichteten Medikament ohne schwere Nebenwirkungen erzielt wurde. In Übereinstimmung mit einer wahrscheinlich permanenten Blocka- de der Embryogenese zeigten die mit Doxycyclin behandelten Patienten nach zusätzlicher Gabe von Ivermectin eine völlige Abwesenheit von Mikrofilarien bei mehr als 90 Prozent der behandelten Patienten. Die übrigen Personen hatten eine gleich bleibend niedrige Mikrofi- larienlasten. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten, die nur mit Ivermectin behandelt worden waren, schon nach vier Monaten einen Anstieg der Mi- krofilarien. Dieses Ergebnis stimmt gut mit anderen Studien über die Wirkung von Ivermectin überein (2). Es beruht darauf, dass Ivermectin nur auf be-

reits aus der Eihülle geschlüpf- te Mikrofilarien im Uterus, aber nicht auf die früheren Em- bryonalstadien wirkt (6).

Eine permanente Sterilisie- rung der Würmer durch Doxy- cyclin hat weitgehend dieselbe Bedeutung wie eine Makrofi- larizidie. Dies gilt sowohl für die Epidemiologie der Über- tragung, die ja bei den infizierten Personen von deren Mi- krofilarienzahl abhängt, wie auch für die Krankheitssym- ptome Sehstörung und Der- matitis, die ebenfalls durch die Mikrofilarien und nicht die adulten Würmer hervorgeru- fen werden. Eine in Ghana durchgeführte Phase-2a-Stu- die bei der lymphatischen Fila- riasis ergab, dass auch die Wu- chereria-bancrofti-Filarien von den Wolbachien befreit und die Würmer sterilisiert werden (7).

Wegen der langen Therapiedauer und der bekannten Kontraindikationen von Doxycyclin (Kinder bis zu zehn Jahren und Schwangere) ist die Filarienbehand- lung mit Doxycyclin nicht ein Ersatz für die Massenchemotherapie mit mikrofilariziden Medikamenten. Wenn sich die Ergebnisse der permanenten Sterilisie- rung weiter bestätigen, ist jedoch die Doxycyclintherapie hinsichtlich der Wir- kungsdauer den derzeit verwendeten Medikamenten klar überlegen.

Doxycyclintherapie der

Onchozerkose in Deutschland

Während der bereits erwähnten Ex- pertenkonferenzen in Hamburg (9) und Atlanta (15) ergab sich ein Kon- sens bezüglich einer Indivi- dualtherapie der Onchozer- kose mit Doxycyclin und für die Anwendung bei bestimm- ten Situationen in den En- demiegebieten (Textkasten 2).

Für Deutschland und ande- re Länder außerhalb der En- demiegebiete bedeutet dieser Konsens, dass bei Patien- ten mit Onchozerkose (Rück- kehrer aus den Tropen, Immi- granten), sofern keine Kon- M E D I Z I N

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Abbildung 2: Immunhistologie von O.-volvulus-Filarien im Onchozerkom, a) unbehandeltes Weibchen mit intakten Mikrofilarien (Pfeil) in den Uteri (u) und zahlreichen Bakte- rien (Pfeilspitzen; Färbung mit Antiserum gegen bakteriel- les Hitzeschockprotein-60); 160-fache Vergrößerung, b) Weibchen mit degenerierten Embryonen (Pfeil) ohne Endo- bakterien aus einem Patienten zehn Monate nach Ende der Doxycyclintherapie; 160-fache Vergrößerung. c) Die Akku- mulation von neutrophilen Granulozyten (Pfeil; Färbung mit Antiserum gegen Neutrophilen-Elastase) ist an die An- wesenheit von Endobakterien (Pfeilspitzen) in den Wür- mern gebunden, wie sich in großen Serien nachweisen lässt;

160-fache Vergrößerung.

Die wahrscheinliche Rolle der Wolbachien in der Patho- genese der Onchozerkose. Wolbachia-Moleküle (zum Beispiel biochemisch nachgewiesene Lipopolysaccharid- ähnliche Faktoren) stimulieren die Akkumulation und Aktivierung von neutrophilen Granulozyten. Die eigent- lichen Wurmmoleküle sind dagegen für die Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten verantwortlich, deren Proteine zu degenerativen Veränderungen der Fasern in der Haut beitragen (zum Beispiel die Peroxidase,Textka- sten 1).

Grafik

a

b

c

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traindikationen vorliegen, eine sechs- wöchige Behandlung mit 100 mg Doxycyclin täglich durchgeführt werden kann. Zusätzlich sollte während der Doxycyclingabe und fünf bis sechs Monate nach Beginn derselben jeweils eine einmalige Standarddosis von Ivermectin gegeben werden, weil Doxycyclin die Mikrofilarien nicht tö- tet und diese dann erst im Rahmen ih- rer Halbwertszeit im Körper abster- ben würden (9).

Von dieser Behandlung ist außer- halb der Endemiegebiete, in denen Neuinfektionen häufig sind, ein Stopp der Mikrofilarienproduktion und damit ein Verschwinden des pathogenen Agens zu erwarten. Dieser Effekt ist bei Ivermectin alleine erst nach meh- reren Jahren zu erzielen. Damit ist die Doxycyclintherapie im Hinblick auf die logistischen Kosten einer mehr- jährigen Betreuung wohl auch eine kostengünstigere Alternative. Zur Frage der Unbedenklichkeit einer sechswöchigen Doxycyclintherapie sei vermerkt, dass für die Malariaprophy- laxe in Südostasien seit Jahren eine tägliche Doxycyclineinnahme für drei Monate (3) und länger empfohlen und praktiziert wird. Bei gefährlichen In- fektionskrankheiten wie der Brucello- se ist eine unter Umständen noch län- gere Doxycyclintherapie indiziert.

Danksagung

Unser Dank gilt den Mitarbeitern der Abteilung Hel- minthologie und des Kumasi Centre of Collaborative Research in Ghana für die Mitarbeit an den darge- stellten Projekten. Die eigenen Projekte werden von der DFG (Ho 2009/1-3 und Ho 2009/5-1), der Eu- ropäischen Union (INCO-DEV-grant ICA4-CT-1999- 100002 und ICA4-CT-2002-10051), dem Wellcome Trust (grant o62680/B/00/Z), der Caritas- und der VW-Stiftung (I/73952) gefördert. Die Firma Pfizer, Karlsruhe, stellte Vibramycin für die Studien zur Ver- fügung.

Manuskript eingereicht: 5. 2. 2003, revidierte Fassung angenommen: 10. 6. 2003

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2383–2386 [Heft 37]

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Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Achim Hörauf Institut für Medizinische Parasitologie Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn

E-Mail: hoerauf@bni.uni-hamburg.de M E D I Z I N

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Gilt nicht für alle

Im Rahmen eines Buchprojektes be- schäftige ich mich gerade intensiv mit der von Herrn Löllgen zitierten Literatur.All diese Studien belegen aussagekräftig nur eines, nämlich, dass Menschen, die sich bewegen, gesünder sind, als Menschen, die sich nicht bewegen. Sie belegen nicht, dass Menschen, die sich zunächst nicht bewegen, aber anfangen sich mehr zu bewegen, dadurch allgemein einen gesund- heitlichen Nutzen haben. Aber genau dies ist die entscheidende Frage und des- wegen sind verallgemeinernde Aufrufe zur Steigerung der Bewegungsaktivität voreilig. Die Sportwissenschaft geht an- scheinend in die gleiche Korrelationsfalle wie die Ernährungswissenschaft.

Ein zweiter problematischer Punkt ist die Argumentation mittels der Angabe von relativen Risiken. Schaut man sich jedoch die Zahlen an, also zum Beispiel Gewinn an Lebenszeit, wird das Ergeb- nis wesentlich magerer. Der Verfasser weist zwar auf die methodische Proble- matik vieler früherer Studien hin, aber auch neuere Veröffentlichungen halten sich meist nicht an Grundregeln, insbe- sondere was die Interpretation der Er- gebnisse anbelangt. Auch in den USA wirken Lehrmeinungen oft wie festze- mentiert. Mit der Vergabe von Evidenz- graden geht man jedoch wesentlich vor- sichtiger um. In einem im Vergleich zu den von dem Autor aufgeführt Metaana- lysen viel aussagekräftigeren Review, veröffentlicht in einem Sonderheft von Medicine & Science in Sports & Exercise aus dem Jahr 2001 nach einem evidenz- basierten Symposium, veranstaltet von den führenden amerikanischen Fachver- bänden, wird für den Zusammenhang, ob

zu dem Beitrag

Primärprävention

kardialer Erkrankungen

von

Prof. Dr. med. Herbert Löllgen in Heft 15/2003