Vibramycin® Tabs
■ PFIZER
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Doxycyclinum ut D. monohydricum.
Hilfsstoffe: Silica colloidalis, Cellulosum microcristallinum et carboxymethylcellulosum natricum, Magnesii stearas, Color.: E 104, E 132, E 173.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Tablette Vibramycin Tabs 100 mg enthält: Doxycyclinum 100 mg (ut D. monohydricum).
1 Tablette Vibramycin Tabs 200 mg enthält: Doxycyclinum 200 mg (ut D. monohydricum).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Klinische Indikationen, falls der Keim im Erregerspektrum von Doxycyclin liegt.
Atemweginfektionen
Pneumonien: Lobär- und Bronchopneumonien, verursacht durch Doxycyclin-empfindliche Erreger.
Andere Infektionen des ORL-Bereichs und der Atemwege Pharyngitis, Tonsillitis, Otitis media, Bronchitis und Sinusitis.
Für beta-haemolytische Streptokokken der Gruppe A, die den Bereich des oberen Respirationstraktes infizieren, ist Penicillin das Antibiotikum der Wahl, einschliesslich für die Prophylaxe des rheumatischen Fiebers.
Infektionen der Harnwege und Geschlechtsorgane
Pyelonephritis, Cystitis, Urethritis, und nicht spezifische Urethritis (nicht gonokokkale Urethritis, Lymphogranuloma venereum). Bei Gonokokken-Infektionen ist Vibramycin als Zusatztherapie zur Behandlung vermuteter oder nachgewiesener Begleitinfektionen durch Chlamydia trachomatis indiziert.
Gastrointestinale Infektionen
(Siehe antimikrobielles Spektrum «in vitro».)
Vibramycin ist zur Therapie und selektiven Prophylaxe der Cholera indiziert.
Infektionen der Haut und Weichteile
Impetigo, Furunkulose, Phlegmone, Abszess, infizierte traumatische und operative Wunden, Paronychie. Bei der Behandlung von Weichteilinfektionen mit Vibramycin sollen gleichzeitig die notwendigen chirurgischen Massnahmen erfolgen.
Ophthalmologische Infektionen
Vibramycin ist beim Trachom indiziert, obwohl der Erreger – wie Immunofluoreszenz-Untersuchungen zeigen – nicht immer besei‐
tigt wird. Einschluss-Körper-Konjunktivitis (Schwimmbad-Konjunktivitis) kann mit Vibramycin oral allein oder in Kombination mit topischen Arzneimitteln behandelt werden.
Borreliosen, Lyme Disease
Lyme Disease Stadium I und II, d.h. Hautmanifestationen mit flüchtigen Gelenkerscheinungen und flüchtigen und auf das Gesicht begrenzten neurologischen Erscheinungen.
Epidemisches Rückfallfieber und Läusefleckfieber
Vibramycin ist indiziert für die Behandlung des Rückfallfiebers (verursacht durch Borrelia recurrentis) und des Läusefleckfiebers (verursacht durch Rickettsia prowazekii).
Leptospirose
Vibramycin ist zur Prophylaxe und zur Therapie der Leptospirose indiziert.
Sonstige Infektionen
Psittakose, Prostatitis, Granuloma inguinale (verursacht durch Calymmatobacterium granulomatis), Syphilis, Frambösie (Yaws), weicher Schanker (Ulcus molle) und Plaut-Vincent-Angina. Malaria hervorgerufen durch Chloroquin-resistentes Plasmodium fal‐
ciparum.
Bei akuter Darm-Amoebiasis kann Vibramycin eine nützliche Ergänzung zu Amoebiciden darstellen.
Prophylaxe
Vibramycin ist bei erhöhtem Infektrisiko zur Prophylaxe sowohl gegen Busch-Fleckfieber (verursacht durch Rickettsia tsutsuga mushi «scrub typhus») und Reise-Diarrhoe (enterotoxische E. coli-Stämme) und Leptospirose als auch gegen Malaria in Regionen mit Chloroquin-resistenten Plasmodium falciparum-Stämmen indiziert.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsemp‐
fehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Dosierung/Anwendung Übliche Dosierung
Es ist zu beachten, dass die übliche Dosis und Häufigkeit der Verabreichung von Vibramycin anders sind als jene von anderen Tetracyclinen. Überschreiten der empfohlenen Dosis kann die Inzidenz der Nebenwirkungen erhöhen. Bei Streptokokken-Infekti‐
onen ist die Behandlung während mindestens 10 Tagen durchzuführen, um das Auftreten von rheumatischem Fieber oder Glo‐
merulonephritis zu verhindern.
Erwachsene
Die übliche Dosierung von Vibramycin bei Erwachsenen beträgt am ersten Tag 200 mg in einer Einzeldosis und an den folgenden Tagen je 100 mg. Bei schwereren Infektionen (insbes. chronische Infektionen der Harnwege) sollten während der ganzen Behand‐
lungsdauer 200 mg tgl. gegeben werden.
Kinder über 8 Jahre
Kinder über 8 Jahre mit einem Körpergewicht von 50 kg oder weniger erhalten jeweils in einer Einzeldosis am ersten Tag 4 mg/
kg Körpergewicht und an den folgenden Tagen 2 mg/kg Körpergewicht. Bei schwereren Infektionen können 4 mg/kg/Tag während der ganzen Behandlungsdauer verabreicht werden.
Kinder mit einem Körpergewicht von über 50 kg sollten die für Erwachsene übliche Dosis erhalten.
Kinder unter 8 Jahre
Betreffend der Anwendung bei Kindern siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Akute Epididymo-Orchitis verursacht durch C. trachomatis oder N. gonorrhoeae: Zur Behandlung der Gonokokken-Infektion Ceft‐
riaxon oder ein anderes geeignetes Cephalosporin (Dosierungsanweisung hierfür siehe jeweilige Fachinformationen dieser Prä‐
parate) und zusätzlich zur Behandlung der C. trachomatis Infektion 100 mg Doxycyclin 2x täglich oral während mindestens 10 Tagen.
Nicht-Gonokokken-Urethritis verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum: 100 mg oral 2× täglich wäh‐
rend mindestens 7 Tagen.
Lymphogranuloma venereum verursacht durch Chlamydia trachomatis: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während mindestens 21 Tagen.
Unkomplizierte urethrale, endocervikale, rektale oder pharyngeale Infektionen durch Chlamydia trachomatis: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während 7 Tagen.
Vermutete Begleitinfektion durch Chlamydia trachomatis bei Gonokokken-Infektionen (Gonokokken Infektion muss mit z.B. Cepha‐
losporin oder Fluorchinolon behandelt werden. Dosierungsanweisungen hierfür siehe jeweilige Fachinformationen dieser Präpa‐
rate): Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während 7 Tagen.
Primäre und sekundäre Syphilis: Nicht-schwangere, Penicillin-allergische Patienten, die an primärer oder sekundärer Syphillis leiden, können folgendermassen behandelt werden: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während zwei Wochen, als Alternative zur Penicillintherapie.
Latente und tertiäre Syphilis: Nicht-schwangere, Penicillin-allergische Patienten, die an tertiärer oder sekundärer Syphillis leiden, können folgendermassen behandelt werden: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während zwei Wochen, als Alternative zur Peni‐
cillintherapie falls die Dauer der Infektion bekanntermassen weniger als 1 Jahr beträgt. Ansonsten sollte Doxycyclin während 4 Wochen verabreicht werden.
Adnexitis (Pelvic inflammatory disease «PID»):
Hospitalisierte Patienten: 100 mg Doxycyclin i.v. alle 12 Stunden und 2 g Cefoxitin i.v. alle 6 Stunden während mindestens 4 Tagen und mindestens 24 bis 48 Stunden über eine Besserung des Patienten hinaus. Danach 200 mg Doxycyclin oral pro Tag – aufgeteilt in 2 Dosen –, bis eine Gesamttherapiedauer von 10–14 Tagen erreicht wird.
Ambulante Patienten: Doxycylin 100 mg oral zweimal täglich während 14 Tagen als Zusatztherapie zu einem geeigneten Cepha‐
losporin (u.a. Ceftriaxon, Cefoxitin, Cefotaxim); Dosierungsanleitungen für diese Cephalosporine siehe jeweilige Fachinformation.
Lyme-Disease Stadium 1 und 2: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während 10–60 Tagen, je nach klinischen Zeichen, Symptomen und Ansprechen.
Malaria (Chloroquin-resistente Plasmodium falciparum-Stämme): 200 mg täglich während mindestens 7 Tagen. Da die Infektion schwer verlaufen kann, muss ein schnell wirksames Schizontozid, z.B. Chinin, immer in Kombination mit Vibramycin verabreicht werden. Die Therapieempfehlungen sind für Chinin je nach Region unterschiedlich.
Malaria-Prophylaxe in Gegenden mit Chloroquin-resistenten Plasmodium falciparum-Stämmen: Erwachsene: einmal täglich 100 mg. Kinder über 8 Jahre: einmal täglich 2 mg/kg Körpergewicht (bis maximal die Erwachsenen-Dosis).
Die Prophylaxe kann 1–2 Tage vor der Reise ins Malariagebiet begonnen werden. Während des ganzen Aufenthaltes im Malari‐
agebiet und während 4 Wochen nach Verlassen des Malariagebietes soll die tägliche Prophylaxe fortgesetzt werden.
Epidemisches Rückfallfieber und Läusefleckfieber wurden oral mit einer einzigen Gabe von 100 mg oder 200 mg, je nach Schwe‐
regrad der Infektion, erfolgreich behandelt. Als Alternative zur Verminderung des Risikos einer Persistenz oder eines Rückfalls des Epidemischen Rückfallfiebers wird Doxycyclin 100 mg alle 12 Stunden während 7 Tagen empfohlen.
Busch-Fleckfieber («scrub typhus»)-Prophylaxe: 200 mg oral in einer einzigen Gabe.
Cholera-Therapie und selektive Prophylaxe: Erwachsene 300 mg in einer einzigen Gabe.
Reise-Diarrhoe-Prophylaxe: Am 1. Reisetag 200 mg in einer einzigen Gabe und anschliessend während des gesamten Reise- Aufenthaltes in der Gefahren-Zone 100 mg/Tag. Ergebnisse über einen prophylaktischen Schutz bei einer Aufenthaltsdauer von mehr als 21 Tagen liegen nicht vor.
Prophylaxe der Leptospirose: Während der gesamten Aufenthaltsdauer im Gefahren-Gebiet 200 mg Vibramycin oral pro Woche.
Am Ende des Aufenthaltes weitere 200 mg Vibramycin. Ergebnisse über einen prophylaktischen Schutz bei einer Aufenthaltsdauer von mehr als 21 Tagen liegen nicht vor.
Therapie der Leptospirose: Zweimal täglich 100 mg Doxycyclin oral während 7 Tagen.
Korrekte Art der Einnahme
Vibramycin soll mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten und mindestens eine Stunde vor dem Zubettgehen mit ausreichend Flüssigkeit im Sitzen oder Stehen eingenommen werden (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vibramycin Tabs können als solche mit einer angemessenen Menge Flüssigkeit oder suspendiert in ungefähr 50 ml Wasser eingenommen werden.
Es wird empfohlen Tetrazyklinpräparate zusammen mit genügend Flüssigkeit einzunehmen, um das Risiko einer ösophagealen Reizung und Ulceration zu reduzieren.
Vibramycin Tabs als solche sollten zusammen mit einem Glas Flüssigkeit eingenommen werden. Nach Einnahme der aufgelösten Vibramycin Tabs sollten 100 ml Wasser getrunken werden.
Sollten bei der empfohlenen Art der Einnahme erhebliche Magenbeschwerden auftreten, wird empfohlen, Vibramycin zusammen mit Nahrung oder einem Glas Milch einzunehmen, wodurch allerdings die Resorption geringfügig verringert wird (vgl. «Pharma‐
kokinetik/Absorption»).
Kontraindikationen
Vibramycin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Doxycyclin, einem der Hilfsstoffe von Vibramycin oder gegenüber Tetracyclinen.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Anwendung bei Kindern
Wie andere Tetracycline bildet auch Vibramycin mit dem in allen knochenbildenden Geweben vorliegenden Calcium einen stabilen Calcium-Komplex. Bei Frühgeborenen, die alle 6 Stunden oral 25 mg Tetracyclin/kg erhielten, beobachtete man ein vermindertes Wadenbein-Wachstum. Diese Erscheinung verschwand wieder nach Absetzen der Therapie.
Odontogenese
Die Anwendung von Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe während der Zahnentwicklung (zweite Hälfte der Schwangerschaft, Klein‐
kinder und Kinder bis zu 8 Jahren) kann zu einer bleibenden gelb-grau-braunen Verfärbung der Zähne führen. Diese unerwünschte Wirkung tritt häufiger nach Langzeitanwendung auf, wurde aber auch schon nach wiederholten kurzfristigen Therapien beobachtet.
Es liegen auch Berichte über Hypoplasie des Zahnschmelzes vor. Doxycycline sollte deshalb bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika nicht verfügbar, wahrscheinlich nicht wirksam oder kontraindiziert sind.
Allgemein
Nach Verabreichung therapeutischer Dosen wurde bei Kleinkindern eine Vorwölbung der Fontanellen und bei Erwachsenen eine gutartige intrakraniale Hypertonie beobachtet. Diese Symptome bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels rasch zurück.
Pseudomembranöse Colitis wurde bei nahezu allen antibakteriell wirksamen Substanzen einschliesslich Doxycyclin beobachtet und reichte im Schweregrad von mild bis lebensbedrohend. Es ist wichtig, diese Diagnose bei Pa-tienten in Betracht zu ziehen, welche nach der Verabreichung von Antibiotika an Diarrhöe leiden. Bei pseudomembranöser Colitis sind Arzneimittel welche die Darmperistaltik hemmen kontraindiziert.
Die Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Doxycyclin beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhoe bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibak‐
teriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führt.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C.
difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhoe nach antibiotischer Behand‐
lung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibi‐
otischer Behandlung beschrieben worden sind.
Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu übermässigem Wachstum unempfindlicher Keime führen (Mykosen, pseu‐
domembranöse Colitis). Ständige Überwachung des Patienten ist wichtig. Falls resistente Erreger auftreten, sollte man das Anti‐
biotikum absetzen und eine entsprechende Behandlung einleiten.
Bei einigen Patienten wurde während der Einnahme von Tetracyclinen, einschliesslich Doxycyclin, eine Photosensibilisierung beobachtet. Bei diesen Patienten entsteht nach Sonnen- oder Ultraviolettbestrahlung ein ausgeprägter Sonnenbrand, selten auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und -verfärbung). Patienten, die sich evtl. direkter Sonnen- oder UV-Bestrahlung aus‐
setzen, sollten über diese Tetracyclin-Reaktion informiert werden. Die Behandlung ist bei den ersten Anzeichen einer Hautrötung abzubrechen.
Fälle von Oesophagitis und oesophagealen Ulcerationen wurden bei Patienten berichtet, welche Tablettenformen in der Tetra‐
cyclinklasse, einschliesslich Doxycyclin, erhielten. Die meisten dieser Patienten nahmen die Arzneimittel unmittelbar vor dem Zubettgehen ein. Das vorliegende theoretische Risiko, insbesondere bei bettlägrigen Patienten oder solchen mit Dysphagie, kann durch Auflösung der Vibramycin Tabs in ungefähr 50 ml Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit noch weiter vermindert werden.
Die antianabole Wirkung der Tetracycline kann einen Anstieg des Serum-Harnstoff-Stickstoffs verursachen. Gemäss bisherigen Untersuchungen kommt dieser antianabole Effekt mit Vibramycin bei nierengeschädigten Patienten nicht vor.
Selten wurden Leberfunktionsstörungen beobachtet. Diese Reaktionen traten sowohl nach oraler als auch nach parenteraler The‐
rapie mit Tetracyclinen, einschliesslich Doxycyclin, auf.
Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollte Doxycyclin mit Vorsicht eingesetzt werden.
Wenn bei der Behandlung einer venerischen Erkrankung Verdacht auf eine gleichzeitige Syphilis besteht, sind geeignete diag‐
nostische Massnahmen inklusive Dunkelfelduntersuchungen vorzunehmen; serologische Tests sind monatlich während mindes‐
tens 4 Monaten durchzuführen.
Bei Langzeittherapie sollen die Organsysteme periodisch mit Laboruntersuchungen überprüft werden (Blutbild, Nieren- und Leber‐
funktion).
Infektionen mit beta-haemolytischen Streptokokken der Gruppe A müssen während mindestens 10 Tagen behandelt werden.
Interaktionen
Über Verlängerungen der Prothrombinzeit bei Patienten unter Warfarin und Doxycyclin wurde berichtet.
Da unter Tetracyclinen die Plasmaprothrombin-Aktivität gesenkt werden kann, muss bei antikoagulierten Patienten eine Dosisre‐
duktion der Antikoagulantien in Betracht gezogen werden.
Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken.
Da bakteriostatisch wirkende Arzneimittel bakterizid wirkende Arzneimittel beeinträchtigen können, sollte Doxycyclin im Regelfall (Ausnahme siehe z.B. im Abschnitt «Dosierung/Anwendung») nicht zusammen mit bakterizid wirkenden Arzneimitteln verabreicht werden.
Die Absorption von Tetracyclinen wird durch zeitgleiche Einnahme von Aluminium-, Calcium- oder Magnesium-haltigen Antazida oder anderen Arzneimitteln, welche diese Kationen enthalten, sowie Eisen-haltigen Präparaten und Wismut-Salzen beeinflusst.
Dies gilt auch für medizinische Aktivkohle und Cholestyramin. Deshalb soll Vibramycin entweder 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach diesen Präparaten eingenommen werden.
Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin- Konzentrationen erreicht werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Tetracyclinen und Methoxyfluran wurden fatale Nierenschädigungen beobachtet.
Es kann zu einer Wirkungsabnahme von oralen Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Tetracyclintherapie kommen.
Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppresivums erhöht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann das Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm- Trakt erhöhen.
Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxycyclin Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken kön‐
nen.
Schwangerschaft/Stillzeit
(Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Odontogenese».)
Die Anwendung von Vibramycin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Es bestehen indessen klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Foetus. Während der Schwangerschaft darf Doxycyclin nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Anwendung bei Kindern und Odontogenese»).
Während der Schwangerschaft besteht die erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclin-Einnahme.
Stillzeit
Tetracycline treten in die Muttermilch über. Doxycyclin erreicht in der Muttermilch 30–40% der mütterlichen Plasmakonzentration und soll deshalb stillenden Müttern nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Anwen‐
dung bei Kindern und Odontogenese»). Ist die Anwendung von Vibramycin erforderlich, soll nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Wirkung von Doxycyclin auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von schweren Maschinen wurde nicht untersucht. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Doxycyclin diese Fähigkeiten direkt beeinflussen könnte, jedoch können sehr selten unter Doxycyclin- Therapie unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten teilweise schwer beeinträchtigen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, intrakraniale Hypertonie, Doppelbilder etc.).
Unerwünschte Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten unter einer Tetracyclin-Therapie, einschliesslich Doxycyclin, beo‐
bachtet.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
Sehr häufig (>10%), häufig (>1% bis <10%), gelegentlich (>0,1% bis <1%), selten (>0,01% bis <0,1%) und sehr selten (<0,01%).
Infektionen
Selten: Die Anwendung von Antibiotika kann zu Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen im Magen-Darm-Trakt führen (Mykosen, pseudomembranöse Colitis). Eine ständige Uberwachung des Patienten ist unbedingt erforderlich. Falls resistente Keime auftreten, soll das Antibiotikum abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Blutgerinnungsstörung und Hämaturie.
Selten: haemolytische Anämie, Thrombocytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, Lymphozytopenien, Lymphadenopathien, atypi‐
sche Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten.
Immunsystem
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock, Anaphylaxis, anaphylaktoide Reaktion, anaphy‐
laktoide Purpura, Hypotonie, Perikarditis, angioneurotisches Odem, Exazerbation von systemischem Lupus erythematodes, Dys‐
pnoe, Serumkrankheit, periphere Odeme, Tachykardie und Urtikaria.
Innerhalb der Tetracyclin-Gruppe besteht eine komplette Kreuzallergie.
Endokrine Störungen
Selten: Nach Langzeittherapie sollen Tetracycline zur Bildung von braunschwarzen, mikroskopisch nachweisbaren Verfärbungen in der Schilddrüse geführt haben; Untersuchungen der Schilddrüsenfunktion haben bisher keine Abweichungen von der Norm ergeben.
Nervensystem
Gelegentlich: Kopfschmerzen.
Selten: Vorwölbung der Fontanellen und gutartige intrakraniale Hypertonie bei Erwachsenen. Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Doppelbilder können erste Hinweise für das Auftreten einer intrakranialen Hypertonie sein. Parästhesien, Tachykardien, Unruhe und Angstzustände. Selten wurden Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung beschrieben, welche nur in einigen Fällen und auch nur teilweise reversibel waren.
Ohr und Innenohr Selten: Tinnitus.
Gefässe
Selten: Gesichtsrötung.
Gastrointestinale Störungen Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Erbrechen, Durchfälle, Glossitis, Mund- und Rachenschleimhautentzündungen, Heiserkeit, Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge.
Selten: Leibschmerzen, Appetitlosigkeit, veränderter Geschmack, Dyspepsie, Enterocolitis, pseudomembranöse Colitis, C. difficile diarrhöe sowie entzündliche Veränderungen in der Anogenitalregion, deren Ursache oft ein übermässiges Wachstum von Candida- Stämmen ist. Diese Reaktionen sind sowohl durch orale wie auch durch parenterale Verabreichung von Tetrazyklinen verursacht worden.
Nach Einnahme von Tetracyclin-Kapseln oder -Tabletten wurden Oesophagitis und oesophageale Ulcerationen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leber und Galle
Selten: Abnorme Leberfunktion, Hepatitis, Hepatotoxizität.
HautGelegentlich: Jucken, Ausschläge, einschliesslich makulopapulöse und erythematöse Ausschläge, Photosensibilisierung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Selten: exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnsons-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Photo-Onychol‐
ysis.
Muskelskelettsystem Selten: Arthralgie, Myalgie.
Nieren und Harnwege
Selten: Anstieg des Serum-Harnstoff-Stickstoffwertes (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Zusam‐
menhang mit Doxycyclingabe wurde selten über Nierenschädigungen, z.B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen und Anurie berichtet.
Überdosierung
Im Falle einer Uberdosierung ist das Präparat abzusetzen, symptomatisch zu behandeln und unterstützende Massnahmen ein‐
zuleiten. Eine Dialyse verändert die Serum-Halbwertszeit nicht und würde deshalb keinen Nutzen in der Behandlung einer Uber‐
dosierung bringen.
Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen, therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr einer Pankreatitis.
Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: J01AA02
Vibramycin, welches zur Gruppe der Tetracycline gehört, wirkt bakteriostatisch, wahrscheinlich durch Hemmung der Protein-Syn‐
these. Vibramycin ist gegen grampositive und gramnegative Erreger wirksam. Das antimikrobielle in vitro Spektrum aller Tetra‐
cycline ist nahezu identisch (siehe nachstehende Tabelle).
Das bakterielle in vitro Erregerspektrum
(Die Zahlen in Klammern geben die Situationen/Organe an, wo der Erreger pathogen wirkt. Siehe Anmerkungen 1–6) Mehrheitlich empfindliche Erreger (MHK-Wert ≤4 mg/l)
MHK-Werte Anm.
(mg/l);
* MHK90 (mg/l) ** Durch- schnittswerte oder Bandbreite Grampositive bakterielle Erreger Staphylococcus aureus 0,1* (1),(2) Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneum.) 0,19–3,1** (2) Gramnegative bakterielle Erreger Acinetobacter sp. calco- aceticus 3,2* (2) Actinomyces sp. 1,0* (5) Bacillus anthracis 0,12–5,0** (5) Bacteroides sp. 0,25–>8**
Borrelia burgdorferi ≤0,25–2**
Borrelia recurrentis 1–10**
Borrelia duttonii 1–10**
Moraxella catarrhalis 0,25* (2) Brucella sp. (bei gleich- zeitiger Gabe von Streptomycin) 0,5–2,0**
Campylobacter fetus (Vibrio fetus) 1,56*
Chlamydia psittaci 0,03 Chlamydia trachomatis ≤0,5*
Clostridium sp. 0,1–6,2** (5) Francisella tularensis 2–10**
Haemophilus influenzae 0,5* (2)
MHK-Werte Anm.
(mg/l);
* MHK90 (mg/l) ** Durch- schnittswerte oder Bandbreite Klebsiella pneumoniae 1–>10**
Leptotrichia sp.
(Fusobacterium sp.) 0,1–25** (5) Listeria monocytogenes 0,25–1,0** (5) Neisseria gonorrhoeae 1,4* (2) Neisseria meningitidis <1,0* (5) Rickettsiae sp. 1–10** (6) Vibrio cholerae (Vibrio comma) 1,4*
Yersinia pestis 2–10**
Andere bakterielle Erreger Mycoplasma pneumoniae 1,6 Ureaplasma urealyticum 0,05–0,2**
Teilweise empfindliche und mehrheitlich mässig empfindliche bakterielle Erreger (MHK-Wert >4–<16 mg/l) MHK-Werte Anm.
(mg/l);
* MHK90 (mg/l) ** Durch- schnittswerte oder Bandbreite Grampositive bakterielle Erreger Streptococcus pyogenes 0,19–50** (2),(3), (4) Streptococcus faecalis <0,19–≥125** (2),(3) Gramnegative bakterielle Erreger Enterobacter aerogenes (Aerobacter aerogenes) 6,3–50** (2) Escherichia coli 5–>10** (2) Klebsiella sp. 1–>300** (2) Shigella sp. 5–>10** (2)
Erreger, die in der Klinik empfindlich oder mässig empfindlich reagieren und in vitro nicht oder nur schwerlich kultivierbar sind MHK-Werte Anm.
(mg/l);
* MHK90 (mg/l) ** Durch- schnittswerte oder Bandbreite Leptospiren Treponema pallidum, Treponema pertenue (5) Plasmodium falciparum (Chloroquin-resistente Stämme) Resistente bakterielle Erreger (MHK-Wert ≥16 mg/l)
Proteus sp., Pseudomonas sp., viele Klebsiella/Enterobacter sp., Providenzia sp.
Anmerkungen
(1) Tetracycline sind nicht Antibiotika der Wahl für die Behandlung von Staphylokokken-Infektionen aller Art.
(2) Vibramycin ist nur zur Behandlung von Infektionen mit empfindlichen Keimen indiziert, deshalb wird empfohlen eine bakterio‐
logische Testung und einen Kulturnachweis vorzunehmen, da viele dieser Keime eine Tetracyclin-Resistenz zeigen.
(3) Streptococcus sp.
Streptococcus pyogenes und Streptococcus faecalis sind teilweise resistent gegenüber Tetracyclinen. Ein Therapiebeginn mit Vibramycin sollte erst bei Vorliegen einer bakteriologischen Testung mit dem Ergebnis «empfindlich» eingeleitet werden.
(4) Für Infektionen des oberen Respirationstraktes mit beta-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A ist Penicillin üblicherweise das Antibiotikum der Wahl, einschliesslich für die Prophylaxe von rheumatischem Fieber.
(5) Wenn Penicillin kontraindiziert ist, ist Vibramycin eine Alternativtherapie.
(6) Rocky Mountain spotted fever, Typhus fever, Q-fever, Rickettsialpox und Tick fevers.
Die Empfindlichkeit gegen Doxycyclin lässt sich mittels Dilutionstests oder Disk-Diffusionstests ermitteln, wobei standardisierte Techniken für die Empfindlichkeitsprüfung Anwendung finden, wie diejenigen, welche vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden.
Laborresultate in Dilutionstests oder im standardisierten Disk-Diffusionstest sollten nach folgenden Kriterien interpretiert werden:
Empfind- Mässig Resistent lich empfindlich Dilutionstest:
Hemmkonzentra- tionen ≤4 µg/ml 8 µg/ml ≥16 µg/ml Diffusionstest:
(Disk mit 30 µg Doxycyclin):
Hemmhof- durchmesser ≥16 mm 13–15 mm ≤12 mm
Mässig empfindliche Keime sind empfindlich bei hoher Dosierung oder wenn die Infektion auf Gewebe und Flüssigkeiten begrenzt ist, in denen hohe Antibiotikaspiegel erreicht werden.
Die Empfindlichkeit der Mikroorganismen gegenüber Doxycyclin sollte geprüft werden. Es hat sich bei in-vitro-Tests gezeigt, dass Doxycyclin gegen gewisse Stämme wirksam ist, die gegen andere Tetracycline resistent sind.
Resistenz
Obwohl Tetracycline in vitro auch gegen einige Stämme von Acinetobacter, Bacteroides, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli und Klebsiella aktiv sind, ist ein grosser Prozentsatz dieser Stämme resistent gegen Tetracycline. Fast alle Stämme von Proteus, Serratia und Pseudomonas aeruginosa sind gegen Tetracycline resistent.
Obwohl Tetracycline in vitro und in vivo auch gegen einige Staphylokokken- und Streptokokken-Stämme aktiv sind, wird in zuneh‐
mendem Masse über Tetracyclin-Resistenz dieser Bakterien berichtet.
Pharmakokinetik Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Doxycyclin fast vollständig resorbiert. Anhand von Studien konnte gezeigt werden, dass die Resorption von Doxycyclin durch die gleichzeitige Einnahme von Nahrung oder Milch bis zu 20% vermindert werden kann. Zwei Stunden nach einer einmaligen Einnahme von 200 mg Doxycyclin betrug bei gesunden Freiwilligen die maximale Serumkonzent‐
ration durchschnittlich 2,6 µg/ml. 24 Stunden nach Einnahme sank die Serumkonzentration auf 1,45 µg/ml ab.
Distribution
Doxycyclin wird zu ca. 90% an Plasma-Proteine gebunden. Doxycyclin besitzt eine hohe Lipoid-Löslichkeit und eine niedrige Affinität zu Calcium. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,75 l/kg.
Tetracycline verteilen sich gut in den meisten Geweben (einschliesslich der Nasennebenhöhlenschleimhaut) und Körperflüssig‐
keiten, einschliesslich Pleuraflüssigkeit, Bronchialsekret, Sputum, Speichel, Aszites, Synovialflüssigkeit, Tränen- und Glaskörper‐
flüssigkeit und der Prostata- und Samenflüssigkeit.
Doxycyclin wird in die Galle verteilt, die Konzentration in der Galle kann das 5–15-fache der Plasmakonzentration betragen.
Tetracycline werden in den reticuloendothelialen Zellen der Leber, der Milz und des Knochenmarks, im Knochen sowie im Dentin und Schmelz der noch nicht durchgebrochenen Zähne gespeichert.
Die Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis erreichen nur 10–30% der Plasmakonzentration.
Tetracycline passieren die Plazenta.
Doxycyclin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht in dieser 30–40% der mütterlichen Plasmakonzentration.
Metabolismus
Doxycyclin wird nicht metabolisiert. Nach biliärer Ausscheidung wird Doxycyclin durch Chelatbildung im Darm inaktiviert.
Elimination
Nach einmaliger Doxycyclin-Einnahme beträgt die Halbwertszeit ungefähr 16 Stunden und nach wiederholter Einnahme ungefähr 23 Stunden. Doxycyclin wird in der Leber konzentriert und über die Galle in den Intestinaltrakt ausgeschieden, von wo es reab‐
sorbiert werden kann (entero-hepatischer Kreislauf). Doxycyclin passiert die Leber und wird in der Gallenblase konzentriert.
Doxycyclin wird hochkonzentriert, in biologisch aktiver Form im Urin und im Faeces ausgeschieden (Q0= 0,7). Während den ersten 48 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis werden ungefähr 20% des verabreichten Doxycyclins unverändert renal und unge‐
fähr 30% unverändert fäkal ausgeschieden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearence ungefähr 75 ml/Min.) werden etwa 40% der verabreichten Menge von Doxycyclin innert 72 Stunden durch die Nieren ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) kann die renale Ausscheidung von 40%/
72 Stunden auf 1–5%/72 Stunden des verabreichten Doxycyclins absinken.
Bei Patienten mit normaler bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion waren die Serum-Eliminations-Halbwertszeiten annähernd gleich. Gemäss vorliegenden Studien kumuliert Doxycyclin in üblicher Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht. Deshalb kann Doxycyclin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der üblichen Dosierung eingesetzt werden.
Dialyse
Haemodialyse und Peritonealdialyse verändert die Serum-Halbwertszeit von Doxycyclin nicht.
Leberfunktionsstörungen
Über pharmakokinetische Parameter bei Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor.
Geriatrie
Über pharmakokinetische Parameter bei älteren Patienten liegen keine Angaben vor.
Pädiatrie
Uber pharmakokinetische Parameter bei Kindern liegen keine Angaben vor. Die Anwendung von Doxycyclin wird erst bei Kindern, die älter als 8jährig sind, empfohlen.
Präklinische Daten
Langzeitstudien bei Tieren zur Untersuchung des karzinogenen Potenzials von Doxycyclin wurden nicht durchgeführt. In Ratten‐
studien mit verwandten Antibiotika ergaben sich jedoch Hinweise für eine onkogene Aktivität, Oxytetracyclin (Nebennieren- und Hypophysentumore) und Minocyclin (Schilddrüsentumore).
Es wurden keine Mutagenitätsstudien mit Doxycyclin durchgeführt. Jedoch ergaben in-vitro-Versuche mit Säugetierzellen für ver‐
wandte Antibiotika (Tetracyclin, Oxytetracyclin) positive Resultate.
Tierversuche zeigten, dass Tetracycline durch die Placentaschranke diffundieren und im fötalen Gewebe nachzuweisen sind. Sie können den sich entwickelnden Fötus schädigen (oft in Form einer verzögerten Skelett-Entwicklung). Zeichen einer Embryotoxizität beobachtete man auch bei Tieren, die während der Frühtragzeit behandelt wurden.
Die orale Verabreichung von Doxycyclin mit Dosen bis 250 mg/kg/Tag hatte keine offensichtliche Wirkung auf die Fertilität von weiblichen Ratten. Die Wirkung auf die männliche Fertilität ist nicht untersucht worden.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden Glukosetests im Urin
Obwohl es bekannt ist, dass Tetracycline zu falsch positiven Resultaten von Urinzucker-Bestimmungen geführt haben wenn die Kupfersulfat-Methode (Benedict, Clinitest®) verwendet wurde, so kann dieser Effekt durch die Ascorbinsäure, welche in den parenteralen Formen der Tetracycline enthalten ist, verursacht werden. Es ist auch erwiesen, dass Tetracycline falsch negative Resultate bei Urinzucker-Tests mit Glukose-Oxidase-Reagenzien (z.B. Clinistix®, Tes-Tape®) verursachen.
Andere Labortests
Aufgrund einer Interferenz mit dem Fluoreszenz-Test können die Urin-Katecholaminspiegel fälschlicherweise erhöht sein.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Vibramycin soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden.
Zulassungsnummer 43416 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information Juni 2008.
LPD 10JAN08
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