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rgänzt man die Basisthe- rapie der Herzinsuffizienz (ACE-Hemmer,Diuretika, Digitalis) mit einem Betarezep- torenblocker, lassen sich Mor- talität und Hospitalisierungsra- te signifikant senken. Nachge- wiesen ist dies durch große Stu- dien für drei Substanzen, dar- unter für Carvedilol.Dieser Be- tablocker unterscheide sich in seinen Eigenschaften deutlich von anderen Substanzen, be- tonte Prof. Martin Wehling (Mannheim). Carvedilol (Dila- trend®) weist eine umfassende antiadrenerge Wirkung auf, die nicht nur Beta-1- und Be- ta-2-, sondern auch Alpha-1- Rezeptoren einschließt. Damit bewirkt die Substanz eine peri- phere Vasodilatation und nicht wie andere Betablocker eine periphere Vasokonstriktion.Klinisch wird dies zum Bei- spiel daran deutlich, dass Car- vedilol die freie Gehstrecke von Patienten mit arterieller Verschlusskrankheit erhöht.
Alpha-1-Rezeptoren sind auch an Hypertrophie und Remodelling des Myokards beteiligt. Dies lässt erwarten, dass Carvedilol das myokar- diale Remodelling, das dem Fortschreiten der Herzinsuf- fizienz zugrunde liegt, besser beeinflusst als Beta-1-selekti- ve Substanzen und vielleicht auch besser als ACE-Hem- mer. Untersucht wurde dieser Effekt in der CARMEN- Studie (Carvedilol and ACE- Inhibitor Remodelling Mild Heart Failure EvaluatioN trial), in der erstmals ein Betablocker direkt mit ei- nem ACE-Hemmer vergli- chen wurde.
Bekannt war, dass ACE- Hemmer das Remodelling zum Beispiel nach einem Herzinfarkt zum Stillstand bringen können. An der CARMEN-Studie nahmen 572 Patienten mit stabiler leichter Herzinsuffizienz teil. Sie er- hielten für 18 Monate entwe- der Carvedilol (Zieldosis 2 ⫻
25 mg, bei Patienten über 85 kg 2 ⫻50 mg) oder Enalapril (2 ⫻10 mg) oder eine Kombi- nation aus beiden Substanzen.
Die Kombinationstherapie erwies sich als die wirksamste Strategie. Sie senkte den end- systolischen Volumenindex (LVESVI), einen Surrogat- marker für das Remodelling,
im Vergleich zu Enalapril bereits nach sechs Monaten signifikant. Carvedilol zeigte zwar auch einen stärkeren Ef- fekt als Enalapril; doch dieser Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. In der Verträglichkeit gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen.
Wie Prof. Willem J. Remme (Rotterdam) meinte, sollte der Betablocker nach diesen Da- ten von Anfang an mit zur Therapie der Herzinsuffizi- enz gehören. Der Arzt kann die Therapie ohne Probleme auch mit einem Betarezepto- renblocker alleine beginnen, wenn ein ACE-Hemmer nicht einsetzbar ist. Doch Remme schränkte diese Empfehlung ausdrücklich auf Carvedilol ein. Dr. med. Angelika Bischoff
Pressekonferenz der Firma Hoffmann-La Roche zur Carvedilol-Studie CARMEN anlässlich des Europäischen Kardiolo- genkongresses in Berlin
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A574 Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 928. Februar 2003
Chronische Herzinsuffizienz
Carvedilol wirkt mit ACE- Hemmer in Kombination
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inen Wendepunkt in der Transplantationsmedizin stellte die Einführung von Cyclosporin (Sandimmun®) im Jahr 1983 dar, dem sich die Optimierung der Ab- stoßungsprophylaxe anschloss, da dieses Immunsuppressi- vum zwar hochpotent ist, aber zu den Pharmaka mit gerin- ger therapeutischer Breite gehört. Einen wesentlichen Beitrag zur Dosistitration lei- stete die Weiterentwicklung der Galenik. Statt als lipophi- le Suspension mit intra- und interindividuell sehr variabler Absorption steht Cyclosporin seit Mitte der 90er-Jahre als wasserlösliche Mikroemulsi- on (Sandimmun® Optoral) zur Verfügung.Die reproduzierbare Phar- makokinetik dieser Darrei- chungsform ist nicht nur com- pliancefreundlicher, sondern erlaubt auch ein zuverlässige- res Therapiemonitoring. In- zwischen weiß man, dass die zwei Stunden nach Einnahme gemessene Wirkstoffkonzen- tration (C2-Wert) besser mit der Cyclosporin-Gesamtex- position korreliert als der Tal- blutspiegel (CO-Wert).
Mit Basiliximab (Simu- lect®) wurde Ende der 90er- Jahre die Palette der trans- plantatschützenden Substan- zen erweitert. Es handelt sich dabei um einen humanisierten monoklonalen Antikörper zur komplementären Induktion der Immunsuppression in der prä- und frühen postoperati- ven Phase der Transplantation.
Molekülvariante verbessert die Galenik
Zur Zulassung bei der eu- ropäischen und US-amerika- nischen Arzneimittelbehörde eingereicht ist Mycophenolat- natrium (Myfortic™), eine Molekülvariante des bereits seit einiger Zeit erfolgreich zur Unterstützung der Ba- sisimmunsuppression nach Transplantation eingesetzten Mycophenolatmofetil (Cell-
cept®). Wesentliche Unter- schiede sind die schnellere und höhere Bioverfügbarkeit sowie die bessere gastroin- testinale Verträglichkeit, denn der Wirkstoff wird in der ak- tiven Form, nicht aber als Pro- drug zugeführt; die Resorp- tion erfolgt aufgrund der an- dersartigen Galenik erst im Dünndarm und nicht bereits im Magen. In Hinblick auf den therapeutischen Effekt haben sich nach Aussage von Prof.
Björn Nashan (Hannover) die beiden Varianten als äquiva- lent erwiesen.
In der Phase III der klini- schen Entwicklung befindet sich Everolimus (Certican™).
Die Substanz ist der zweite Vertreter der mTOR-Inhibi- toren (mammalian Target of Rapamycin), einer neuen Klasse von Immunsuppressi- va mit proliferationshemmen-
den Eigenschaften. Damit er- scheint Everolimus besonders geeignet, das vaskuläre Remo- delling – als primäre Ursache für das chronische Transplan- tatversagen – zu verhindern.
Außerdem sind mTOR-Inhi- bitoren nach dem gegenwärti- gen Erkenntnisstand weniger nephrotoxisch als Calcineu- rininhibitoren (Cyclosporin und Tracrolimus).
Als einen Hoffnungsträger für die Transplantationsmedi- zin bezeichnete Dr. Tomasc Sablinski (Basel) das FTY720.
Aufgrund des völlig anderen und wesentlich zielgerichte- teren Wirkprinzips sei die Substanz eher ein Immunmo- dulator als ein Immunsup- pressivum.Am Tiermodell hat man gezeigt, dass die Abwehr- kräfte gegen systemische vi- rale Infekte nicht beeinträch- tigt würden. FTY720 wird zur- zeit in Phase-II-Studien ge- prüft. Gabriele Blaeser-Kiel
Satellitensymposium „New Data on Cur- rent Immunosuppression in Transplanta- tion and What is New in the Pipeline of Novartis“, veranstaltet bei der 11. Jah- restagung der Deutschen Transplantati- onsgesellschaft in Hannover
Transplantationsmedizin
Optimierung der
Abstoßungsprophylaxe
Unternehmen
