In einer Metaanalyse waren selek- tive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) bei Frauen mit hohem oder mittlerem Brustkrebsrisiko mit einer signifikanten Reduzierung des Risikos im Vergleich zu Plazebo verbunden. Das Risiko für verte- brale Frakturen wurde ebenfalls gesenkt. Allerdings kam es unter allen SERM häufiger zu throm - boembolischen Ereignissen, und unter Tamoxifen wurde ein erhöh- tes Risiko für Endometriumkarzi- nome beobachtet.
THE LANCET
In Studien zur adjuvanten Hormonthe- rapie wurde unter Tamoxifen (Noval- dex®, Tamec®und Generika) eine signi- fikante Reduzierung kontralateraler Mammakarzinome beobachtet. Stu- dien mit anderen selektiven Estrogenre- zeptormodulatoren (SERM) zur Frak- turprävention bei Osteoporosepatien- tinnen weisen ebenfalls auf einen präventiven Effekt im Hinblick auf Brustkrebs hin (1).
Im Jahr 2003 wurden die Ergebnisse im frühen Follow-up der Präventionsstu- dien zu Tamoxifen und Raloxifen in einer Metaanalyse zusammengefasst.
Hier zeigte sich, dass Tamoxifen das Risiko für Östrogenrezeptor (ER-)posi- tiven Brustkrebs um 48 Prozent redu- zierte. Im Hinblick auf ER-negativen Brustkrebs wurde dagegen keine posi- tive Wirkung beobachtet. Jack Cuzick vom Wolfson Institute of Preventive Medicine, London, und seine Arbeits - gruppe aktualisierten die Meta analyse und ergänzten sie mit Kurzzeitergebnis- sen zu Lasofoxifen (nicht im AK der Schweiz) und Arzoxifen (nicht im AK der Schweiz) (1).
Methoden
Die Autoren führten eine Metaanalyse zu 8 Präventionsstudien durch, in de - nen Tamoxifen (4 Studien), Raloxifen (Evista®, 2 Studien), Arzoxifen (1 Stu- die) und Lasofoxifen (1 Studie) im Ver- gleich zu Plazebo untersucht worden waren. In einer weiteren Studie hatten Wissenschaftler Tamoxifen und Ralo- xifen bei Frauen mit erhöhtem Brust- krebsrisiko verglichen.
Als primäreren Endpunkt ihrer Meta - analyse definierten die Autoren die In- zidenz aller Brustkrebsarten – inklusive duktaler Karzinome in situ – über einen Beobachtungszeitraum von 10 Jahren.
Zu den sekundären Endpunkten gehör- ten die Inzidenz anderer Krebsarten, venöse thromboembolische Ereignisse, Frakturen und die Gesamtsterblichkeit.
Die Analyse erfolgte nach dem Inten- tion-to-Treat-Prinzip (1).
Ergebnisse
Im Rahmen ihrer Untersuchung werte- ten die Wissenschaftler die Daten von 83 399 Frauen mit einer Beobachtungs- zeit von 306 617 Frauenjahren aus.
Das durchschnittliche Follow-up be-
trug 65 Monate (Interquartilsabstand,
«interquartile Range» [IQR]: 54–93).
Über den gesamten Zeitraum von 10 Jahren beobachteten die Wissen- schaftler eine Reduzierung der Brust- krebsinzidenz um 38 Prozent (Hazard Ratio [HR]: 0,62; 95%-Konfidenz - intervall [KI]: 0,56–0,69). Um eine Brustkrebserkrankung innerhalb von 10 Jahren zu verhindern, mussten 42 Frauen behandelt werden. Die ge- schätzte kumulative Brustkrebsinzi- denz über 10 Jahre betrug 6,3 Prozent in den Kontrollgruppen und 4,2 Pro- zent in den SERM-Gruppen.
In den ersten 5 Jahren war die Redu - zierung der Brustkrebsinzidenz mit 42 Prozent (HR: 0,58; KI: 0,51–0,66;
p < 0,0001) stärker ausgeprägt als in den Jahren 5 bis 10, in denen eine Re - duzierung um 25 Prozent (HR: 0,75;
KI: 0,61–0,93; p < 0,007) beobachtet wurde.
Die Häufigkeit an invasivem ER-posi - tivem Brustkrebs verringerte sich im Beobachtungszeitraum von 4,0 Prozent auf 2,1 Prozent (p < 0,0001). Bei aus- schliesslicher Betrachtung des ER-posi - tiven Mammakarzinoms betrug die NNT («number needed to treat») 53 Frauen.
Die Inzidenz duktaler Karzinome in situ wurde mit SERM um 31 Prozent (p = 0,006) reduziert, wobei sich die Wirksamkeit der Substanzen unter- schied. In Studien zu Tamoxifen be - obachteten die Wissenschaftler eine Reduzierung um 38 Prozent, unter Raloxifen wurde dagegen keine Redu- zierung dieser Brustkrebsart festge- stellt. Zu den Effekten von Lasofoxifen und Arzoxifen waren im Hinblick auf duktale Karzinome in situ zu wenige Informationen für eine Auswertung vorhanden.
Die Mortalität wurde in keiner Studie als Endpunkt definiert, und bei keinem SERM wurden Auswirkungen bezüg- lich der Gesamtsterblichkeit beobach- tet. In den meisten Studien waren keine Daten zu Todesursachen vorhanden. In den Studien zu Tamoxifen traten insge- samt 59 Todesfälle ein. Hier stellten die Wissenschaftler im Hinblick auf die brustkrebsbedingte Mortalität keinen Unterschied zu Plazebo fest.
Unter Tamoxifen kam es im Vergleich zu Plazebo zu einer höheren Anzahl an Endometriumkarzinomen (2,18; 1,39–
3,42; p = 0,001). Dieser Anstieg wurde in den ersten 5 Jahren beobachtet, in
SERM senken Brustkrebsinzidenz
Präventiver Effekt selektiver Östrogen rezeptormodulatoren geht mit erhöhtem Thrombembolierisiko einher
STUDIE REFERIERT
ARS MEDICI 18 ■2013
915
Merksätze
❖Mit selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) kann das Brustkrebsrisiko gesenkt werden.
❖SERM reduzieren das Risiko für vertebrale Frakturen.
❖Unter SERM nimmt das Risiko für throm- boembolische Ereignisse zu.
❖Tamoxifen ist mit einem erhöhten Risiko für Endometriumkrebs verbunden.
den Jahren 5 bis 10 nicht mehr. In den Studien zu Raloxifen zeigte sich da - gegen keine Zunahme der Inzidenz an Endometriumkrebs (1,09; 0,74–1,62;
p = 0,7). Im Zusammenhang mit Laso- foxifen war die Datenlage für eine ent- sprechende Auswertung nicht ausrei- chend, und unter Arzoxifen wurde eine 2,3-fache Zunahme (2,26; 0,70–7,32;
p = 0,2) der Inzidenz des Endometrium- karzinoms beobachtet. Unter allen SERM war die Anzahl thromboembolischer Ereignisse im Vergleich zu Plazebo si gnifikant erhöht (Odds Ratio [OR]:
1,73; 95%-KI: 1,47–2,05; p < 0,0001).
Bei der Evaluierung des Frakturrisikos beobachteten die Forscher eine signi - fikante Reduzierung vertebraler Frak- turen um 34 Prozent (0,66; 0,59–0,73), jedoch nur einen geringfügig güns tigen Effekt im Hinblick auf nicht vertebrale Frakturen (0,93; 0,87–0,99) (1).
Diskussion
Aus der aktualisierten Metaanalyse geht hervor, dass SERM das Brustkrebs - risiko bei Frauen mit hohem oder mitt- lerem Risiko, die nicht an Brustkrebs erkrankt sind, senken. Dies ist vor allem auf eine Reduzierung der Inzi- denz an ER-positivem invasivem Brust- krebs zurückzuführen. Im Hinblick auf ER-negativen Brustkrebs wurde dage- gen kein positiver Effekt beobachtet.
Bis auf Raloxifen zeigten alle SERM auch eine Wirkung zur Prävention duk- taler Karzinome in situ (1).
Der Nutzen der SERM zur Prävention von Brustkrebs zeigte sich während des Behandlungszeitraums und auch da- nach. Die Reduzierung ER-positiver i nvasiver Tumoren in den Jahren 5 bis 10 wurde jedoch hauptsächlich in den Studien zu Tamoxifen und Raloxifen beobachtet. Nach Ansicht der Autoren sind weitere Langzeituntersuchungen erforderlich, um herauszufinden, wie lange der protektive Effekt dieser bei- den Substanzen anhält und ob auch bei Lasofoxifen und Arzoxifen ein entspre- chender Langzeitnutzen beobachtet werden kann.
Die Autoren fanden keine Hinweise auf eine Auswirkung der SERM bezüglich der brustkrebsspezifischen Mortalität oder der Gesamtsterblichkeit. Auch hier - zu sind ihrer Meinung nach weitere, lang - fristigere Untersuchungen erforderlich.
Trotz der Wirksamkeit ist die präven- tive Anwendung der SERM von Frauen
mit hohem Brustkrebsrisiko und den behandelnden Ärzten nach Einschät- zung der Autoren derzeit nicht breit ak- zeptiert. Ursachen für die mangelnde Akzeptanz sehen sie in Bedenken im Hinblick auf Toxizitäten und der Er- wartung eines ungünstigen Verhältnis- ses von Nutzen und Risiken. Da sich in den Langzeitergebnissen jedoch ein günstigeres Sicherheitsprofil als bei kürzeren Untersuchungen zeigte, sollte die Untersuchung dieser Substanzen, vor allem von Lasofoxifen, fortgesetzt werden, resümieren die Forscher (1).
Kommentar
Im Editorial weist Anthony Howell vom University Hospital of South Manchester darauf hin, dass Jack Cuzick und sein Team in ihrer Meta - analyse die Ergebnisse aus mehr als einem Vierteljahrhundert Forschung präsentieren (2).
Basierend auf den Ergebnissen der SERM-Studien wird in aktuellen Richt- linien des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) emp- fohlen, prämenopausalen Frauen mit einem Brustkrebsrisiko über die Lebens - zeit von 30 Prozent oder mehr (Risiko in der Allgemeinbevölkerung: 10–12%) eine Prävention mit Tamoxifen anzu- bieten. Postmenopausalen Frauen kann Tamoxifen oder Raloxifen angeboten werden. Für Frauen mit einem moderat erhöhten Risiko (> 17 bis < 30%) sollte die Prävention zumindest in Erwägung gezogen werden.
In einer Studie zum Nutzen-Risiko- Profil von Tamoxifen und Raloxifen zeigte sich, dass das Verhältnis von Nutzen und Risiken mit dem Alter, dem Brustkrebsrisiko und dem Vorhanden- sein des Uterus in Zusammenhang steht. Raloxifen war vor allem bei Frauen mit Uterus von Nutzen, da diese Substanz nicht das Risiko für Endo - metriumkarzinome erhöht, während Tamoxifen sich als etwas vorteilhafter für Frauen ohne Uterus erwies.
Ein substanzieller Aspekt der aktua - lisierten Metaanalyse bestand in der Abschätzung der Langzeiteffekte der SERM. Einige Studien wurden jedoch bereits bei oder vor Ende des 5-jäh rigen Behandlungszeitraums beendet. Dieser frühzeitige Abbruch schliesst nach An- sicht des Kommentators nicht nur die Gewinnung von Daten für Langzeitrisi- ken, sondern auch die Erfassung des
Langzeitnutzens aus. Ursache der kur- zen Beobachtungszeiträume sind vor allem die Kosten. Zudem kann eine verblindete Fortführung in den USA aus ethischen Gründen problematisch sein, da die Food and Drug Adminis- tration (FDA) Tamoxifen bereits zur Prävention zugelassen hat, als die Er- gebnisse des Breast Cancer Prevention Trial vorlagen. Dennoch ist Howell der Meinung, dass die unangemessenen Be- obachtungszeiträume in vielen Studien nicht dem besten Interesse der kli - nischen Wissenschaft und der Teilneh- merinnen entsprechen. Aus den Daten einer Langzeitstudie zu Tamoxifen geht hervor, dass der präventive Effekt bis zu einem Zeitraum von 10 Jahren zu- nimmt, selbst wenn die Behandlung nach 5 Jahren beendet wurde. Eine ähnliche Fortsetzung der Effektivität von Tamoxifen wurde nach einem Fol- low-up von 15 Jahren bei der Anwen- dung zur Prävention von Brustkrebs - rezidiven beobachtet (2). ❖ Petra Stölting
Quellen:
1. Cuzick J et al.: Selective oestrogen receptor modula- tors in prevention of breast cancer: an updated meta- analysis of individual participant data. Lancet 2013;
381(9880): 1827–1834.
2. Howell A, Evans DG: Breast cancer prevention: SERMs come of age. Lancet 2013; 381 (9880): 1795–1797.
Interessenkonflikte:
1. Einer der 16 Autoren hat Gelder von AstraZeneca für die Studien zur Chemoprävention erhalten. Zwei weitere waren oder sind Angestellte oder Teilhaber von Eli Lilly.
2. Keine deklariert.
