Archiv "Vaginale pH-Selbstmessung zur Verhinderung von Frühgeburten" (11.02.2011)

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ORIGINALARBEIT

Vaginale pH-Selbstmessung zur Verhinderung von Frühgeburten

Eine prospektive kontrollierte Studie

Eva-Maria Bitzer, Andrea Schneider, Paul Wenzlaff, Udo B. Hoyme, Elisabeth Siegmund-Schultze

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Vier Ersatzkassen haben von 2004 bis 2006 ein Modellprojekt zur Vermeidung von Frühgeburten mittels vaginaler pH-Selbstmessung angeboten.

Nach Anforderung der Testhandschuhe sollten Schwangere die Messung des Scheiden-pH-Werts zwischen der 12. und 32. Schwangerschaftswoche (SSW) zweimal wöchentlich durchführen. Sie wurden darauf hingewiesen, auffällige Messergebnisse gynäkologisch abklären zu lassen. Entscheidungen zum weiteren diagnostischen und/oder therapeutischen Vorgehen oblagen den behandelnden Gynäkologen. Die Screening-Intervention wurde unter anderem hinsichtlich Effektivität evaluiert. Primärer Ergebnisparameter ist die Rate der Frühgeburten vor der 37. SSW (< 37 + 0 SSW).

Methoden: In die prospektiv und kontrolliert durchgeführte Studie wurden die Geburtsjahrgänge 2004, 2005 und 2006 der beteiligten Krankenkassen aus fünf Bundesländern einbezogen. Verglichen wurden Schwangerschaften mit (Inter- ventionsgruppen [IG]) und ohne Testhandschuhanforderung (Kontrollgruppen [KG]). Datenbasis bilden Daten der Geschäftsstellen Qualitätssicherung Ge- burtshilfe/Perinatalerhebung und Abrechnungsdaten der beteiligten Kranken- kassen. Der erwartete Selbstselektionsbias wurde mittels Propensity Score Matching und multivariater Adjustierung kontrolliert.

Ergebnisse: Die Untersuchungsstichprobe umfasst 149 082 Entbindungen.

13 % der Schwangeren haben Testhandschuhe angefordert, etwa die Hälfte bis zur 16. SSW. Erwartungsgemäß beteiligten sich verstärkt Schwangere mit erhöhtem Risiko für eine Frühgeburt. Die Frühgeburtenrate < 37 + 0 SSW ist in der Interventionsgruppe geringfügig höher als in der Kontrollgruppe (IG: 7,97 %; KG: 7,52 %; Relatives Risiko 1,06; 95-%-Konfidenzintervall 1,00–1,12). Dieser Unterschied ist in der gematchten Analyse knapp statis tisch signifikant, in der multivariaten Analyse dagegen nicht.

Schlussfolgerung: Die Effektivität der Screening-Intervention hinsichtlich Früh- geburten < 37 + 0 SSW konnte nicht belegt werden.

►Zitierweise

Bitzer EM, Schneider A, Wenzlaff P, Hoyme UB, Siegmund-Schultze E:

Self-testing of vaginal pH to prevent preterm delivery: a controlled trial.

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(6): 81–6. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0081

D

ie bakterielle Vaginose (eine Störung des mikro- biologischen Gleichgewichts der weiblichen Ge- nitaltraktflora) gilt als ein Risikofaktor für eine Vielzahl von geburtshilflichen, gynäkologischen und neonatalen Komplikationen. Im Rahmen prospektiver Studien konnten signifikante Zusammenhänge für Frühgeburt- lichkeit, Spontanabort im zweiten Trimenon und geringes Geburtsgewicht nachgewiesen werden. Übersichts- arbeiten zu diesem Thema kommen zu vergleichbaren Ergebnissen (1, 2): Demnach ist eine bakterielle Vagino- se mit einem höheren Risiko für Geburten vor der 37.

Schwangerschaftswoche (< 37 + 0 SSW) von OR = 1,85 und OR = 2,05 (95-%-Konfidenzintervall: 1,62–2,11 beziehungsweise 1,67–2,50) (1) beziehungsweise 2,40 (95-%-Konfidenzintervall: 1,63–3,54) (2) verbunden.

Die Effektivität eines (fach-)ärztlichen Screenings auf bakterielle Vaginose wird kontrovers diskutiert. Eine prospektiv, randomisiert und kontrolliert durchgeführte Untersuchung (3) und der darauf basierende Cochrane- Report (4) zum Nutzen eines generellen ärztlichen Screenings auf bakterielle Vaginose weisen eine Risiko- reduktion aus (RR 0,6; 95-%-Konfidenzintervall:

0,41–0,75). Jedoch liegen methodische Mängel zum Beispiel hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Untersu- chungsgruppen vor (4, 5) und internationale Institutionen sprechen sich gegen ein Screening asymptomatischer Schwangerer mit durchschnittlichem Risiko aus (6, 7).

Bezogen auf die pH-Selbstmessung kommen zwei deutsche Studien (Erfurter und Thüringer Frühgeburten- vermeidungsaktion) zu dem Ergebnis, dass die Häufig- keit von Frühgeburten vor der 32. SSW und von Entbin- dungen mit geringem Geburtsgewicht (< 2 500 g) signifikant reduziert werden kann (8–10). Die Ergebnisse beider Studien basieren allerdings auf regional be- schränkten Stichproben. Zudem wurden Störgrößen, wie zum Beispiel Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit, nicht hinreichend berücksichtigt, so dass eine Über- schätzung der Effekte möglich ist.

Bei bakterieller Vaginose handelt es sich im Gegen- satz zu weiteren bekannten Risikofaktoren für Frühge- burtlichkeit (zum Beispiel höheres mütterliches Alter, Mehrlingsschwangerschaften) um einen potenziell mo- difizierbaren Risikofaktor. Die Prävalenz der bakteriellen Vaginose unter Schwangeren variiert zwischen 10 % und 20 %, abhängig von der betrachteten Grundgesamt-

Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitssystemforschung e.V., Bereich Outcome- und Evaluationsforschung: Prof. Dr. med. Bitzer, Dipl.-Psych. Schneider

Zentrum für Qualität und Management im Gesundheitswesen, Einrichtung der Ärztekammer Niedersach- sen: Wenzlaff

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, HELIOS Klinikum Erfurt: Prof. Dr. med. Prof. Dr. h. c. Hoyme, Versorgungsmanagement, KKH-Allianz – Hauptverwaltung Hannover: Dr. med. Siegmund-Schultze

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heit (Bevölkerungs- versus klinische Stichprobe) und den eingesetzten diagnostischen Verfahren (1, 11, 12).

In den Mutterschaftsrichtlinien (13) ist ein generelles Screening auf bakterielle Vaginose während der Schwangerschaft derzeit nicht vorgesehen.

Mit dem Ziel, schwangere Frauen aktiv in eine früh- zeitige Entdeckung des medikamentös behandelbaren Risikofaktors „bakterielle Vaginose“ einzubinden, haben vier Ersatzkassen (KKH-Allianz, Barmer, Techni- ker Krankenkasse, Hamburg Münchener Krankenkasse) in fünf Bundesländern (Bayern, Hessen, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen, Thüringen) ein Modellvorhaben nach § 63 SGB V durchgeführt. Implizit wurde davon ausgegangen, dass das Screening zu einer früheren Ent- deckung und Behandlung einer bakteriellen Vaginose führt und so eine „Reduktion der Frühgeburtenrate“ und eine „Reduktion der Kosten für gesundheitliche Leis- tungen im Zusammenhang mit der Entbindung und im ersten Jahr nach der Entbindung“ erreicht wird.

Zwischen 12/2003 und 3/2006 konnten Schwangere bei den beteiligten Krankenkassen kostenlos Testhand- schuhe zur pH-Selbstmessung anfordern. Da es wichtig ist, mit der pH-Selbstmessung frühzeitig im Schwanger- schaftsverlauf zu beginnen und sie regelmäßig durchzu- führen, sollten die Schwangeren die pH-Selbstmessung zwischen der 12. und 32. Schwangerschaftswoche zweimal wöchentlich durchführen und dokumentieren. Zur Vermeidung falsch-positiver Fälle wurden sie aufgefor- dert, Messungen mit positivem Ergebnis zu wiederho- len. Bei anhaltendem Verdacht sollte der behandelnde Gynäkologe aufgesucht werden. Die diagnostische Ab- klärung und gegebenenfalls Behandlung erfolgte dann im Rahmen der GKV-Regelversorgung.

Da Krankenkassen eine Schwangerschaft im Regel- fall erst gegen Ende bekannt wird, können sie ihre Ver- sicherten nicht frühzeitig in der Schwangerschaft an- sprechen. Auf das Modellvorhaben wurde daher über traditionelle Medien (zum Beispiel Mitgliederzeit- schrift, Homepage) informiert (14).

Methode

Studiendesign, Outcomes und Powerkalkulation

Die Evaluation der pH-Selbstmessung erfolgte als prospektive kontrollierte Studie. Als zentraler Ergebnispa- rameter zur Bewertung der Effektivität der pH-Selbst- messung dient die Frühgeburtenrate < 37 + 0 SSW (Anteil der vor der 37. SSW entbundenen Schwangeren an allen entbundenen Schwangeren). Erwartet wurde, dass die pH-Selbstmessung zu einer Reduktion der Frühgeburten < 37 + 0 SSW von 8,4 % auf 7,8 % führt.

Die Schätzungen zur Frühgeburtenrate basierten auf den Angaben der Qualitätssicherungsverfahren in der Geburtshilfe/Perinatalerhebung mehrerer Bundesländer (unter anderem Thüringen, Hessen und Brandenburg) der Jahre 1995 bis 2001, während der erwartete Effekt unter Rückgriff auf die Ergebnisse von Hoyme et al.

(10) geschätzt wurde.

Um die erwartete Reduktion um 0,6 Prozentpunkte mit einer Teststärke von 80 % und einer 95-prozentigen Sicherheit aufzudecken, sind bei gleich großen Untersu- chungsgruppen jeweils 32 000 Entbindungen erforder- lich. Als sekundäre Ergebnisindikatoren dienten Frühge- burten < 32 + 0 SSW sowie Indikatoren, die sich auf das Geburtsgewicht beziehen (< 2 500 g, < 2 000 g, < 1 500 g).

Datenbasis

Die Daten zu den Geburtsoutcomes „Schwangerschafts- dauer“ und „Geburtsgewicht“ wurden ebenso wie an- amnestische mütterliche Risikofaktoren von den Ge- schäftsstellen Qualitätssicherung Geburtshilfe/Perina - talerhebung der beteiligten Bundesländer bereitgestellt.

Die Geschäftsstellen erheben seit 1980 flächendeckend Daten zur externen Qualitätssicherung. In den Jahren 2004 bis 2006 umfassten diese Daten unter anderem An- gaben zum Familienstand, zu vorausgegangenen Früh- geburten und zum Körpergewicht (15). Vorab definierte Datenauszüge wurden über zentrale Merkmale der Mut- ter und der Entbindung mit Routinedaten der beteiligten Krankenkassen zur Inanspruchnahme von Versorgungs- TABELLE 1

Verteilung ausgewählter Risikofaktoren in der Interventions- und Kontrollgruppe – vor und nach dem Matching

KG: Kontrollgruppe; IG: Interventionsgruppe;^*1t-Test; *²Chi-Quadrat-Test Risikofaktoren

Mittleres Alter der Mutter (in Jahren)*¹ Anteil Mehrlingsschwangerschaften*² Familienstand alleinstehend*² Erstgebärende*²

Vorangegangene Frühgeburten*² Vorangegangene Aborte/Abbrüche*² In-vitro-Fertilisation*²

Anteil der Raucherinnen*²

beobachtet = vor dem Matching (n = 130 225)KG

30,99 1,5 % 11,9 % 47,6 % 1,6 % 23,1 % 2,3 % 9,1 %

(n = 18 857)IG

32,30 2,4 % 9,6 % 54,7 % 2,4 % 23,7 % 4,7 % 3,8 %

p

0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0709 0,0000 0,0000

nach dem 1:4 Matching (n = 69 432)KG

31,68 1,9 % 10,0 % 53,1 % 2,0 % 23,0 % 3,3 % 3,6 %

(n = 17 358)IG

32,28 2,1 % 10,0 % 53,8 % 2,1 % 23,5 % 3,6 % 4,0 %

p

0,0000 0,0757 0,8204 0,0955 0,7194 0,1852 0,0479 0,0396

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leistungen verknüpft. Für die aus den Krankenkassenda- ten identifizierten Mutter-Kind-Paare konnte eine Zu- sammenführungsrate von 97 % realisiert werden.

Zusätzlich zu den maßgeblich auf Routinedaten ba- sierenden Analysen wurden die von den Teilnehmerin- nen zurückgesendeten Testergebnisse ausgewertet. Alle Daten lagen in pseudonymisierter Form vor. Die Auf- bereitung der Daten gestaltete sich aufwendig, speziell die Zusammenführung mit den Daten der Qualitätssi- cherung Geburtshilfe/Perinatalerhebung dauerte aus technischen und organisatorischen Gründen erheblich länger als geplant. Durch wiederholte Abstimmungs- prozesse konnte jedoch eine maßgeblich verbesserte Datenbasis realisiert werden.

Auswertungsverfahren

Aufgrund der fehlenden Randomisierung wurde be- reits im Vorfeld der Untersuchung erwartet, dass sich Teilnehmerinnen hinsichtlich zentraler Charakteristika von Nicht-Teilnehmerinnen unterscheiden. Der Selbst- selektionsbias (in der Untersuchungsgruppe signifikant häufigere Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit) wurde berücksichtigt über ein Propensity-Score-Mat- ching (16–18) sowie mittels multivariater Adjustie- rung (19, 20).

Zur Kontrolle des erwarteten Selbstselektionsbias wurden bei beiden Verfahren unter anderem folgende Merkmale einbezogen:

Alter und Familienstand der Mutter, Anzahl voraus- gegangener Schwangerschaften und deren Ausgang (zum Beispiel Frühgeburt, Abort), potenziell beeinflussbare (zum Beispiel Nikotinkonsum, Body-Mass-

Index) und nicht-beeinflussbare Risikomerkmale der aktuellen Schwangerschaft (zum Beispiel Mehrlinge, In-vitro-Fertilisation).

Berichtet werden Bewertungen zur Effektivität, in- dem Schwangere, die ein Testkit angefordert haben, mit einer Kontrollgruppe, bestehend aus Schwangeren ohne Testkit-Anforderung, verglichen werden (Intention- to-treat-Ansatz). Die Signifikanzprüfungen zu Unter- schieden hinsichtlich der Geburtsoutcomes zwischen den gematchten Untersuchungsgruppen erfolgt mit dem Chi-Quadrat-Test. Die Darstellung signifikanter Gruppenunterschiede im Rahmen der multivariaten Adjustierung (logistische Regression) erfolgt unter Nennung des Odds Ratio mit zugehörigem 95-%-Kon- fidenzintervall. Es wurde nicht hinsichtlich multipler Testung korrigiert.

Zur Identifikation möglicher Wirkfaktoren wurden aus den Verordnungsdaten der Krankenkassen ersichtli- che Angaben zur medikamentösen Behandlung eingehender betrachtet. Für eine Subgruppe der Teilnehme- rinnen liegen zusätzlich dokumentierte Angaben zum Messverhalten und zu einer eventuellen Abklärung beziehungsweise medikamentösen Behandlung vor, die ebenfalls eingehender analysiert wurden. Zur Bewer- tung des medikamentösen Verordnungsgeschehens wurden unter anderem die Leitlinie zur bakteriellen Va- ginose der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (11) herangezogen, nach der die me- dikamentöse Therapie einer bakteriellen Vaginose nach dem ersten Trimenon mit lokal oder systemisch verab- reichtem Metronidazol oder Clindamycin vorzuneh- men ist. Über die zugehörigen ATC-Codes wurde aus TABELLE 2

Frühgeburtenrate (< 37. SSW und < 32. SSW) und der Anteil geringgewichtiger Kinder in den Untersuchungsgruppen vor und nach dem Matching

KG: Kontrollgruppe; IG: Interventionsgruppe Frühgeburt (< 37 + 0 SSW)

frühe Frühgeburt (< 32 + 0 SSW)

geringes Geburtsgewicht (< 2 500 g)

sehr geringes Geburtsgewicht (< 2 000 g)

extrem geringes Geburtsgewicht (< 1 500 g)

Anteil in % Relatives Risiko (95-%-Konfidenzintervall) Anteil in %

Relatives Risiko (95-%-Konfidenzintervall) Anteil in %

Relatives Risiko (95-%-Konfidenzintervall)

beobachtet = vor dem Matching (n = 130 225)KG

7,28

1,13 (1,07–1,19) 0,93

0,94 (0,80–1,10) 5,34

1,04 (0,98–1,11) 1,89

0,98 (0,88–1,10) 0,89

0,86 (0,74–1,01)

(n = 18 857)IG 8,23

0,87

5,55

1,86

0,80

p 0,0000

0,4246

0,2232

0,8108

0,2040

nach dem 1:4-Matching (n = 69 432)KG

7,52

1,06 (1,00–1,12) 0,93

0,90 (0,76–1,08) 5,49

0,97 (0,90–1,04) 1,97

0,90 (0,80–1,02) 0,91

0,87 (0,74–1,04)

(n = 17 358)IG 7,97

0,84

5,32

1,78

0,77

p 0,0480

0,2611

0,3740

0,1088

0,0668

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den Arzneimitteldaten der Anteil der Frauen mit mindestens einer entsprechenden Verordnung während der Schwangerschaft ermittelt.

Das Studienkonzept wurde vom Bundesversiche- rungsamt als Modellvorhaben nach § 63 SGB V geneh- migt.

Ergebnisse Stichprobe

Im 28-monatigen Rekrutierungszeitraum wurden von den Krankenkassen initial Daten zu insgesamt 203 183 entbundenen Schwangeren aus den Jahren 2004 bis 2006 übermittelt. Es wurden nur diejenigen Geburten in die Analysen einbezogen, bei denen eine zweifels- freie Zuordnung von Mutter und Kind möglich war und sowohl zur Mutter als auch zum Kind aus allen einge- bundenen Datenquellen Informationen zur Verfügung standen. Insgesamt gehen Daten zu 149 082 Geburten in die Analysen ein (73,4 %).

18 857 Frauen haben Testhandschuhe bei ihrer Kran- kenkasse angefordert, dies entspricht 12,6 % der analysierten Stichprobe. 7 469 dieser Schwangeren haben die Dokumentation ihrer Messergebnisse zurückgesen- det (39,6 % der Anforderinnen beziehungsweise 5,0 % der analysierten Gesamtstichprobe). Die unselektierte Kontrollgruppe umfasst 130 225 Schwangere.

Vor dem Matching werden erwartungsgemäß in der Interventionsgruppe signifikant häufiger nicht-beeinflussbare Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit beobachtet, wie zum Beispiel Mehrlingsschwangerschaften oder vorangegangene Frühgeburten, als in der Kon- trollgruppe (Tabelle 1). Analog liegen beeinflussbare Risikofaktoren verstärkt in der Kontrollgruppe vor, hier zum Beispiel Anteil der Raucherinnen (Tabelle 1).

Nach dem Matching unterscheiden sich die beiden Un- tersuchungsgruppen lediglich noch in den Merkmalen

„mütterliches Alter“, „Anteil der Raucherinnen“ und

„In-vitro-Fertilisation“ statistisch signifikant voneinan- der (Tabelle 1).

Primäres Outcome: Frühgeburtenrate (< 37 + 0 SSW):

Kein positiver Effekt der Intervention nachweisbar

Die Intervention zeigt bei keinem der beiden eingesetzten statistischen Auswertungsverfahren einen positiven Effekt auf das primäre Outcome „Frühgeburt vor der 37. Schwangerschaftswoche“.

In Tabelle 2 ist die Frühgeburtenrate der beiden Un- tersuchungsgruppen vor und nach dem Matching ausge- wiesen (Zeile 1). Vor dem Matching ist die Frühgebur- tenrate (< 37 + 0 SSW) in der Interventionsgruppe um knapp einen Prozentpunkt und damit statistisch signifikant höher als in der Kontrollgruppe (8,23 % versus 7,28 %, p < 0,0001). Nach dem Matching und der damit verwirklichten besseren Vergleichbarkeit der Untersu- chungsgruppen (Tabelle 1) halbiert sich der Unterschied zwischen beiden Gruppen, trotzdem ist die Frühgebur- tenrate (< 37 + 0 SSW) in der Interventionsgruppe noch circa 0,45 Punkte höher als in der Kontrollgruppe (7,97 % versus 7,52 %, p = 0,048). Das relative Risiko der Interventionsgruppe auf eine Frühgeburt < 37 + 0 SSW liegt vor dem Matching bei 1,13 (95-%-Konfi- denzintervall: 1,07–1,19) und nach dem Matching bei 1,06 (95-%-Konfidenzintervall: 1,00–1,12).

In der multivariaten Modellierung ist die Zugehörig- keit zur Interventionsgruppe bei gleichzeitiger Kontrolle der übrigen in die Modellrechnung eingehenden Para- meter mit einem leichten, nicht statistisch signifikant er- höhten Risiko für eine Frühgeburt < 37 + 0 SSW verbunden (OR 1,05; 95-%-Konfidenzintervall: 0,99–1,12;

Tabelle 3).

Frühe Frühgeburten (< 32 + 0 SSW):

positive Tendenz, aber kein statistisch signifikanter Effekt Betrachtet man die frühe Frühgeburtenrate (< 32 + 0 SSW), besitzen Frauen der Interventionsgruppe vor dem Matching ein nicht statistisch signifikant geringfügig niedrigeres Risiko (0,87 % versus 0,93 %, Differenz:

0,06 Prozentpunkte). Nach dem Matching nimmt der Unterschied zwischen beiden Gruppen leicht zu (0,84 % versus 0,93 %), beträgt dann 0,1 Prozentpunkte und bleibt statistisch nicht signifikant. Das relative Risiko für eine frühe Frühgeburt (< 32 + 0 SSW) beträgt vor dem Matching 0,94 und nach dem Matching 0,90 (Tabelle 2).

Die Ergebnisse der multivariaten Modellierung weisen für Frauen mit Teilnahme an der Intervention ein um 15 % geringeres Risiko auf eine frühe Frühgeburt (< 32 + 0 SSW) aus, wobei auch dieser Unterschied nicht statistisch signifikant ist (Odds Ratio 0,85;

95-%- Konfidenzintervall: 0,72–1,02; Tabelle 3).

Kinder mit geringem Geburtsgewicht:

Multivariate Analysen deuten auf positiven Effekt hin

Nach dem Matching liegt der Anteil der Kinder mit nied- rigem Geburtsgewicht in der Interventionsgruppe durch- gängig etwa 0,2 Prozentpunkte unter dem der Kontroll- gruppe (zum Beispiel: Geburtsgewicht < 1 500 g:

0,77 % versus 0,91 %, n.s. – relatives Risiko 0,87;

95-%-Konfidenzintervall: 0,74–1,04). Die Unterschiede zwischen beiden Untersuchungsgruppen sind jedoch durchgängig nicht statistisch signifikant (Tabelle 2).

TABELLE 3

Beitrag des Merkmals „Zugehörigkeit zur Interventions- gruppe“ in der multivariaten Modellierung der Ergebnis- indikatoren „Schwangerschaftsdauer“ und „Geburtsge- wicht“

SSW: Schwangerschaftswoche Frühgeburt (< 37 + 0 SSW)

frühe Frühgeburt (< 32 + 0 SSW) geringes Geburtsgewicht (< 2 500 g)

sehr geringes Geburts- gewicht (< 2 000 g) extrem geringes Geburts- gewicht (< 1 500 g)

Odds Ratio

(95-%-Konfidenzintervall) 1,05 (0,99–1,12) 0,85 (0,72–1,02) 0,92 (0,85–0,99) 0,85 (0,75–0,96) 0,79 (0,66–0,95)

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In der logistischen Regression stellt die Zugehörigkeit zur Interventionsgruppe für alle drei betrachteten Out - comes zum Geburtsgewicht einen protektiven Effekt dar: die Odds Ratios sind durchgängig kleiner als 1 und die 95-%-Konfidenzintervalle beinhalten in keinem Fall die 1, sind also statistisch signifikant. Der protektive Ef- fekt der pH-Selbstmessung in Bezug auf das Outcome

„Geburtsgewicht < 2 500 g“ ist erwartungsgemäß am geringsten (Reduktion um 8 %; OR = 0,92; 95-%-Konfi- denzintervall 0,85–0,99), und für das Outcome „Ge- burtsgewicht < 1 500 g“ am stärksten ausgeprägt (Re- duktion um 21 %; OR = 0,79; 95-%-Konfidenzintervall 0,66–0,95; [siehe Tabelle 3]).

Analysen zu Wirkfaktoren

Für die Wirksamkeit der Intervention ist ein früh - zeitiger Beginn der pH-Selbstmessung im Schwangerschafts verlauf von Bedeutung. Etwa die Hälfte der interessierten Schwangeren hat rechtzeitig im Schwangerschaftsverlauf (bis zur 16. SSW) mit der Selbstmessung be gonnen. Weiterhin bedeutsam für die Effektivität der Intervention ist eine angemessene me- dikamentöse Behandlung beim Vorliegen einer bakteriellen Vaginose. Aus den Verordnungsdaten der beteiligten Kranken kassen wird jedoch ersichtlich, dass un- abhängig davon, ob ein Testkit angefordert wurde oder nicht, relativ selten während der Schwangerschaft leitliniengerechte Medikamente (Metronidazol oder Clindamizin, ATC-Codes: „G01AA10“, „G01AF01“,

„J01FF01“ oder „J01XD01“) zur Behandlung einer bakteriellen Vaginose verordnet werden (mit Testkit- Anforderung vs. ohne Testkit-Anforderung: 1,6 % vs.

1,3 %; p = 0,0038) (eTabelle 1).

Für eine Subgruppe der Teilnehmerinnen liegen dokumentierte Messverläufe vor. Viele dieser Frauen haben die Messung regelmäßig durchgeführt, ein Viertel von ihnen über einen hinreichend langen Zeitraum, der eine frühzeitige Entdeckung und Behandlung der bakteriellen Vaginose im Schwangerschaftsverlauf ermöglicht hätte. Jede vierte dokumentierende Schwangere hatte mindestens einen abweichenden pH-Wert. Etwa 43 % haben ihren abweichenden pH-Wert ärztlich kontrollie- ren lassen, in vier von fünf Fällen erfolgte eine Bestäti- gung der pH-Abweichung durch den Arzt. 36 % der Frauen mit mindestens einem abweichenden pH-Werte erhielten eine medikamentöse Behandlung (eTabelle 2).

Detailanalysen zum Verordnungsgeschehen zeigen, dass dokumentierende Schwangere mit ärztlich bestätig- ter pH-Wertabweichung deutlich häufiger mit zur Be- handlung einer bakteriellen Vaginose empfohlenen Me- dikamenten behandelt wurden als Schwangere ohne ärztliche Bestätigung einer selbst gemessenen Abwei- chung beziehungsweise ohne auffällige pH-Werte (6 % versus 1,1 % versus 0,5 %).

Diskussion

Insgesamt fallen alle ermittelten Effekte auf Frühgebur- tenrate und Geburtsgewicht kleiner aus als a-priori angenommen und aus den Veröffentlichungen anderer Studien zu erwarten gewesen wäre.

Zwar konnte der für den Intention-to-treat-Ansatz angestrebte Stichprobenumfang für die Interventi- onsgruppe nicht ganz erreicht werden: Allerdings bleibt die Teststärke einer Studie (in bestimmten Grenzen) erhalten, wenn einer kleineren Interventi- onsgruppe eine größere Kontrollgruppe gegenüber- gestellt wird (21). Nach gängigen Berechnungsfor- meln wären die im Modellvorhaben realisierten Stichprobenumfänge ausreichend gewesen, um den angestrebten Effekt mit ausreichender Teststärke und Sicherheit statistisch signifikant nachzuweisen.

Das, wenn auch nur geringfügig, erhöhte Risiko für eine Frühgeburt < 37 + 0 SSW in der Interventi- onsgruppe ist nach unserer Einschätzung dahin ge- hend zu deuten, dass nicht alle potenziellen Störfak- toren (wie zum Beispiel sozialer Status, Bildungs- stand, individuelles Gesundheitsverhalten) auf der Basis der zur Verfügung stehenden Daten berücksich- tigt werden konnten. Für diese Interpretation spricht auch, dass sich der negative Effekt nur in einem der beiden angewendeten Auswertungsansätze (Propen- sity-Score basiertes Matching) als (randständig) statistisch signifikant erweist, während bei allen übrigen betrachteten Outcomes beide eingesetzten statistischen Verfahren auf gleichgerichtete, geringfügig protektive Effekte der Intervention hinweisen.

Für den fehlenden Nachweis der Effektivität ver- antwortlich ist entweder der Umstand, dass die pH- Selbstmessung nicht wirksam ist, oder aber, dass die pH-Selbstmessung, so, wie sie im Rahmen des Mo- dellvorhabens implementiert und praktiziert wurde, keine Wirksamkeit entfalten konnte.

Es spricht einiges dafür, dass die Intervention unter den derzeitigen Rahmenbedingungen keine Wir- kung entfalten konnte. Gründe hierfür mögen sein:

●

dass nur ein geringer Anteil an Frauen das Test- kit so rechtzeitig angefordert hat,

●

dass die durch die Selbstmessung angestrebte zeitliche Vorverlagerung der Diagnose nicht realisiert werden konnte

●

dass selbst im Falle ärztlich bestätigter auffälli- ger Messergebnisse nur in sehr geringem Um- fang eine den aktuellen Leitlinien entsprechen- de Therapie stattgefunden hat.

So lange es den Krankenkassen nicht möglich ist, die bei ihnen versicherten Schwangeren frühzeitig während der Schwangerschaft gezielt anzusprechen und auf die pH-Messung aufmerksam zu machen, und so lange die Empfehlungen zur Therapie der bakteriellen Vaginose in der ambulanten geburtshilflichen Versorgung nur ansatzweise umgesetzt werden, ist eine Intervention, in der Testkits zur pH-Selbst- messung durch Krankenkassen verteilt werden, nicht wirksam.

Zukünftige Studien könnten versuchen, zum Bei- spiel über die Einbindung der behandelnden Ärzte eine frühzeitigere Ansprache der Schwangeren zu reali- sieren. Grundsätzlich wäre die Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie an einer hinreichend großen Stichprobe wünschenswert.

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Interessenkonflikt

Prof. Hoyme nimmt Referenten- beziehungsweise Beratertätigkeiten für die studientragenden Krankenkassen war. In der hier vorgelegten Studie hat er als wissenschaftlicher Berater fungiert. Er erhielt von der Firma Inverness (Hand- schuhproduzent) Honorare für Beratertätigkeiten und Reisekostenübernahme.

Die weiteren Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 21. 4. 2010, revidierte Fassung angenommen: 13. 9. 2010

LITERATUR

1. Flynn CA, Helwig AL, Meurer LN: Bacterial vaginosis in pregnancy and the risk of prematurity: a meta-analysis. J Fam Pract 1999; 48:

885–92.

2. Leitich H, Bodner-Adler B, Brunbauer M, et al.: Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 139–47.

3. Kiss H, Petricevic L, Husslein P: Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery. BMJ 2004; 329: 371.

4. Swadpanich U, Lumbiganon P, Prasertcharoensook W, et al.: Ante- natal lower genital tract infection screening and treatment pro- grams for preventing preterm delivery. Cochrane Database of Sys- tematic Reviews 2008.

5. Stokes-Lampard HJ, Mant J, Newnham A, Daley A, MacLeod J, Mc Manus R: The value of CONSORT in interpreting dramatic findings.

http://bmj.bmjjournals.com/cgi/eletters/329/7462/371 27–4–2006.

6. Nygren P, Fu R, Freeman M, Bougatsos C, Klebanoff M, Guise JM:

Evidence on the benefits and harms of screening and treating pregnant women who are asymptomatic for bacterial vaginosis: An up- date review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2008; 148: 220–33.

7. NCCWCH – National Collaborating Centre for Women’s and Chil- dren’s Health Antenatal Care. Routine Care for the healthy pregnant women 2008.

8. Hoyme UB, Grosch A, Roemer VM, et al.: Erste Resultate der Erfur- ter Frühgeburten-Vermeidungs-Aktion, Z Geburtshilfe Neonatol 1998; 202: 247–50.

9. Hoyme UB, Grosch A, Roemer VM, et al.: Die Bakterielle Vaginose als Risikofaktor – Ergebnisse der Erfurter Frühgeburtenvermei- dungsaktion. Gynäkologie 2000; 33: 331–3.

10. Hoyme UB, Möller U, Saling E: Ergebnisse und mögliche Konse- quenzen der Thüringer Frühgeburtenvermeidungsaktion 2000, Ge- burtshilfe Frauenheilkd 2002; 62: 257–63.

11. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), Ar- beitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe (AG II): Empfehlungen zur bakteriellen Vaginose in Gynäkologie und Geburtshilfe, AWMF-Leitlinien-Regis- ter Nr.015/028 (S1), August 2008. http://www.dggg.de/fileadmin/

public_docs/Leitlinien/g_01_04_03_bakterielle_vaginose_gynae kologie_geburtshilfe.pdf

12. Sobel JD: What’s new in bacterial vaginosis and trichomoniasis? In- fect Dis Clin North Am 2005; 19: 387–406.

13. Bundesausschuss Ärzte und Krankenkassen: Richtlinien des Bun- desausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die ärztliche Betreuung während der Schwangerschaft und nach der Entbindung („Mutterschafts-Richtlinien“) in der Fassung vom 10. Dezember 1985, zuletzt geändert am 22. Januar 2009, in: Bundesanzeiger 2009; 98: 23301.

14. Siegmund-Schultze E, Hoyme UB, Bitzer E, et al.: pH-Selbstmes- sung mit dem Ziel der Reduktion des Risikos für Frühgeburtlichkeit – Das Pilotprojekt der Kaufmännischen Krankenkasse wird zum Modellvorhaben. Geburtshilfe Und Frauenheilkunde 2005; 65:

80–3.

15. Zentrum für Qualität und Management im Gesundheitswesen:

NPExtra 2007 – Niedersächsische Perinatal- und Neonatalerhe- bung 2009, p. 17.

16. Rosenbaum PR, Rubin DB: Assessing sensitivity to an unobserved binary covariate in an observational study with binary outcome.

Journal of the Royal Statistical Society, Series B, 1983; 45: 212–8.

17. Rosenbaum PR, Rubin DB: Reducing bias in observational studies using sub-classification on the propensity score. Journal of the American Statistical Association 1984; 79: 516–24.

18. D’Agostino RB Jr: Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-randomized control group.

Statistics in Medicine 1998; 17: 2265–81.

19. Nelder JA, Wedderburn RWM: Generalized linear models. Journal of the Royal Statistical Society. Series A, 1972, A 135: 370–84.

20. McCullagh P, Nelder JA: Generalized linear models. 2nd Edition.

London: Chapman and Hall. 1989.

21. Bortz J, Döring N: Optimale Stichprobenumfänge für die wichtigsten Signifikanztestvergleiche. In Bortz J, Döring N: Forschungsmethode und Evaluation: für Human- und Sozialwissenschaftler, 2^nd edition.

Berlin: Springer 1995; 577.

Anschrift für die Verfasser Dipl.-Psych Andrea Schneider

Bereich Outcome- und Evaluationsforschung

Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitssystemforschung e.V.

Lavesstraße 80 30159 Hannover E-Mail: schneider@iseg.org

SUMMARY

Self-Testing of Vaginal pH to Prevent Preterm Delivery:

a Controlled Trial

Background: From 2004 to 2006, in a model project carried out by four German health insurers, expectant mothers were offered self-testing of vaginal pH in order to prevent preterm delivery. They were given pH test gloves on request so that they could measure their vaginal pH twice a week from the 12^th to the 32^nd week of gestation. They were instructed to consult with a gynecologist after any positive result. All further diag- nostic or therapeutic decisions were at the discretion of the treating gynecologist. We assessed the effectiveness of the screening intervention, using delivery before the 37th week of gestation as the primary end- point.

Methods: In this prospective, controlled trial, we collected data on deliveries from 2004 to 2006 that were covered by the four participating insurers in five German federal states. We compared the outcomes of pregnancy in women who did and did not request test gloves (intervention group, [IG], and control group, [CG]). The data were derived from claims data of the participating insurers, as well as from a nationwide quality assurance auditing program for obstetrics and perinatal care.

Propensity score matching and multivariate adjustment were used to control for the expected self-selection bias.

Results: The study sample comprised 149 082 deliveries. 13% of the expectant mothers requested test gloves, about half of them up to the 16^th week of gestation. As expected, women with an elevated risk of preterm birth requested test gloves more often. Delivery before the 37^th week of gestation was slightly more common in the intervention group than in the control group (IG 7.97%, CG 7.52%, relative risk 1.06, 95%

confidence interval 1.00–1.12). This result was of borderline statistical significance in the propensity score matched analysis, but it was not statistically significant in the multivariate model.

Conclusion: This trial did not demonstrate the efficacy of self-testing of vaginal pH for the prevention of preterm delivery (< 37 weeks of gestation).

Zitierweise

Bitzer EM, Schneider A, Wenzlaff P, Hoyme UB, Siegmund-Schultze E:

Self-testing of vaginal pH to prevent preterm delivery: a controlled trial.

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(6): 81–6. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0081

@

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de eTabellen unter:

www.aerzteblatt.de/11m0081

(7)

eTABELLE 2

Analyse der dokumentierten Messungen: Messverhalten, Häufigkeit der Abklärung und eingeleitete Therapie*¹

*¹ Quelle: Dokumentationsbogen; SSW: Schwangerschaftswoche; SD: Standardabweichung

*² Die ausgewiesenen Prozentwerte beziehen sich auf die Anzahl Schwangerer mit mindestens einem er- höhten Messwert.

*³ Betrachtet wurde der Zeitraum zwischen dem 70. und 240. Schwangerschaftstag = angestrebter Mess- zeitraum (12.–32. SSW) plus geschätzte 14 Tage für Arztbesuch und Medikationsbeginn.

*⁴ Die ausgewiesenen Prozentwerte beziehen sich auf die Anzahl Schwangerer mit eingeleiteter medika- mentöser Behandlung (Selbstauskunft im Dokumentationsbogen).

*⁵ Mindestens eine Verordnung mit Antibiotika; ATC-Codes „G01 – Gynäkologische Antiinfektiva und Anti- septika“ oder „J01 – Antibiotika zur systemischen Anwendung“.

*⁶ Mindestens eine Verordnung mit gemäß Leitlinie zur Behandlung der bakteriellen Vaginose vorgesehe- nem Arzneimittel Metronidazol oder Clindamycin; ATC-Codes „G01AA10“, „G01AF01“, „J01FF01“ oder

„J01XD01“

Charakteristikum

mittlerer Beginn der Selbstmessung (Median, Spannweite)

mittlere Anzahl dokumentierter Messungen (SD, Spannweite)

mittlerer Abstand zwischen zwei dokumentierten Messungen (SD, Spannweite)

Schwangere mit mindestens einem erhöhten Messwert (%) mittlere Anzahl erhöhter Messwerte

(Median, Spannweite)

Schwangere mit Arztbesuch aufgrund von Messergebnissen Schwangere mit Bestätigung der Messergebnisse durch den Arzt Schwangere mit eingeleiteter medikamentöser Behandlung

– davon mit mindestens einer …

… Arzneimittelverordnung (gemäß Routinedaten*³)

… Antibiotika-Verordnung*⁵ (gemäß Routinedaten*³)

… leitliniengerechten medikamentösen Behandlung*⁶ (gemäß Routinedaten*³)

Mittelwerte/n 15. SSW (15; 1.–32. SSW)

(11; 1–57)28 4,1 Tage (1,8; 1–53) n = 1 848 (24,7 %) (2; 1–42)*4 ²

n = 807 (43,7 %)*²

n = 633 (34,3 %)*²

n = 667 (36,1 %)*²

n = 344 (51,6 %)*⁴

n = 234 (35,1 %)*⁴

n = 40 (6,0 %)*⁴ eTABELLE 1

Arzneimittelverordnungen während der 12. und 34. Schwangerschaftswoche*¹

*¹Quelle: Routinedaten; KG, Kontrollgruppe; IG, Interventionsgruppe

*² Mindestens eine Verordnung mit Antibiotika; ATC-Codes „G01 – Gynäkologische Antiinfektiva und Anti- septika“ oder „J01 – Antibiotika zur systemischen Anwendung“

*³ Mindestens eine Verordnung mit gemäß Leitlinie zur Behandlung der bakteriellen Vaginose vorgesehe- nem Arzneimittel Metronidazol oder Clindamycin; ATC-Codes „G01AA10“, „G01AF01“, „J01FF01“ oder

„J01XD01“

Schwangere mit mindestens einer..

… Arzneimittelverordnung

… Antibiotika-Verordnung*²

… leitliniengerechten medika- mentösen Verordnung*³

nach dem 1:4 Matching (n = 69 432)KG

42,3 % 16,4 % 1,3 %

(n = 17 358)IG

42,7 % 17,0 % 1,6 %

p

0,3830 0,0843 0,0038