Therapien aliM1
Therapeutische Interventionen waren Themen zahlreicher Vorträge, wesentlich neue Behandlungsmög- lichkeiten konnten jedoch nicht auf- gezeigt werden. Zusätzlich zu den gängigen Mono- und Mehrfachthe- rapien wurden Hoffnungen gesetzt auf die Möglichkeit der kombinier- ten Anwendung von Cholesterinsyn- thesehemmern mit Fibraten. Zur Zeit ist dies wegen des unbekannten Myopathierisikos nicht möglich. In einer kontroversen Diskussion mit Dr. Rifkin (USA) behauptete Dr.
Oliver (Großbritannien), daß bisher in keiner Studie eine Reduktion der Mortalitätsrate insgesamt und nicht nur auf die KHK bezogen bewiesen werden konnte. Es wurde die Frage nach einer Toleranzgrenze choleste- rinsenkender Therapie laut: Man dürfe nicht zu massiv in wichtige bio- logische Funktionen eingreifen.
In einem Vortrag über Diagno- stik und Therapie der KHK im Kin- desalter sprach sich Dr. Kwiterovich (Baltimore) gegen ein universales Screening aus. Es führe zu übertrie- benen Angsten, zur „Brandmar- kung" betroffener Kinder und auch zu Medikamentenmißbrauch. Ak- zeptierbar seien für Kinder und Ju- gendliche Gesamtcholesterinwerte von < 170 mg/dl mit LDL < 110 mg/
dl; als grenzwertig gelten Werte von 170 bis 199 mg/dl bei LDL 110 bis 120 mg/dl. Zu hoch seien Werte von
> 200 mg/dl beim Gesamtcholesterin mit LDL > 130 mg/dl. Ein Screening sollte nur individuell erfolgen, zum Beispiel bei einer positiven Famili- enanamnese oder einem Gesamtcho- lesterinspiegel von > 240 mg/dl bei einem Elternteil. Bei positiver Fami- lienanamnese empfahl Kwiterovich eine komplette Lipoproteinanalyse, bei erhöhtem Cholesterin eines El- ternteils die alleinige Messung des Gesamtcholesterinwertes — minde- stens zwei Messungen in zeitlichem Abstand. Die Behandlung solle mit einer zweistufigen Diät beginnen, die bei weiterhin erhöhten Gesamt- cholesterin- und LDL-Werten (>
190 beziehungsweise > 160 mg/dl) oder bei mehr als zwei Risikofakto- ren durch eine medikamentöse The- rapie mit Colestyramin und Colesti-
pol ergänzt werden müssen. Der günstigste Zeitpunkt für das Scree- ning von Kindern aus Hochrisikofa- milien, das genetisch bedingte Dysli- poproteinämien herausfinden soll, ist nach Frau Dr. Rosseneu (Belgien) das Alter von sechs bis acht Mona- ten. Neben Lp(a) sei das Verhältnis zwischen Apo A 1 und Apo B ein gu- ter Marker.
In einer Teilveranstaltung über den reversen Cholesterintransport wurden Ergebnisse auf molekular- biologischer Ebene mit einer diffe- renzierten Darstellung der Bedeu- tung des HDL und seiner Unterfrak- tionen erläutert. Dr. von Eckardstein (Münster) stellte den Einfluß ver- schiedener Varianten des Apoprote- ins A 1 auf den Cholesterin-Abtrans- port dar. Es stellte sich heraus, daß nicht in jedem Fall ein niedriges HDL mit erhöhtem kardiovaskulä- ren Risiko einhergeht; das gleiche gilt auch für Störungen, die das En- zym Lezithin-Cholesterin-Acyltrans- ferase (LCAT) betreffen. Die Kon- stellation niedriges HDL — erhöhte Triglyzeride, bei der das höchste Ri- siko für kardiovaskuläre Erkrankun- gen ermittelt wurde, muß noch ge- nauer untersucht werden.
1 st International Symposium an Liposomes in
Ophthalmology and
Dermatology, Brüssel 1992
om 23. bis 24. Mai 1992 fand im Rahmen der IX. Tagung der Europäischen Ophtalmo- logischen Gesellschaft in Brüssel das
„Erste Internationale Symposium über Liposomen in Ophthalmologie und Dermatologie" statt. Die Bedeu- tung von Liposomen wurde von in- ternationalen Experten aus Bioche- mie, Pharmazie, Biophysik sowie Ophthalmologie und Dermatologie diskutiert. Liposomen sind Vesikel, die sich spontan bei Dispergierung von Phospholipiden in wäßriger Lö- sung bilden. Sie wurden zunächst als Modelle zum Studium biologischer
In der Zusammenarbeit stellte sich heraus, daß zumindest, was den Lipidmetabolismus und das Gerin- nungssystem angeht, eine differen- ziertere Betrachtungsweise von Risi- kofaktoren notwendig ist — am Bei- spiel des niedrigen HDL die Zusam- mensetzung der Apoproteine. Die neueren Erkenntnisse liegen nicht auf dem Niveau der Blutlipide, son- dern im Bereich der Unterfraktio- nen, der Apolipoproteine und der zugrundeliegenden genetischen Strukturen. Laut Dr. Castelli (USA) ist das Krankheitsbild, auf das in Zu- kunft das Augenmerk verstärkt ge- richtet und das mit dem Namen
„Syndrom X" bezeichnet sein wird, klinisch durch Adipositas, Hyperto- nie und Hyperinsulinismus bei nied- rigem HDL-Spiegel und hohen Tri- glyzeridwerten gekennzeichnet.
Dr. med. Annette Enbergs Assistenzärztin
Medizinische Klinik und Poliklinik Innere Medizin C/Kardiologie und Angiologie
Westfälische Wilhelms-Universität Albert-Schweitzer-Straße 33 W-4400 Münster
Membranen genutzt. In den letzten Jahren jedoch gewannen Liposomen zunehmend Interesse als potentielle Arzneimittelträger mit vielfachen Applikationsformen. Während die bisherigen Anwendungen überwie- gend parenteral erfolgten, stand jetzt im Mittelpunkt der Tagung die Fra- ge, inwieweit eine Lokaltherapie im Rahmen einer klinischen Anwen- dung eingebracht werden kann.
Referate von Scheiphof (Gronin- gen, Niederlande), Margolis (Mos- kau, GUS) und Mezei (Halifax, Ka- nada) nahmen zu den Wechselwir- kungen von Liposomen und Zellen Stellung.
Lipidkomposition, Ladung und Größe von Liposomen können zu unterschiedlichen Interaktionen mit Zellmembranen führen. Bestrebun- gen, eine gezielte Beeinflussung von Zielzellen mit Liposomen zu errei-
Lokaltherapie mit Liposomen
Dt. Ärztebl. 90, Heft 6, 12. Februar 1993 (51) A1-359
chen, befinden sich noch im experi- mentellen Stadium. Durch Integrati- on von Antikörpern in die Lipo- somenmembran („Immunosomen") kann ein gezielter Zellkontakt be- reits erreicht werden. Für die Wech- selwirkung mit Zellen sind ebenfalls kinetische Effekte bedeutsam, das heißt in welchen Zeiträumen Adhä- sion, Fusion, Kontaktlyse oder Endozytose eintreten.
Liposomen in
der Dermatologie
Liposomen verschiedener Größe und Lamellarität können als Vekto- ren durch das Stratum corneum der Haut verwendet werden. Ob liposo- male Vesikel das Stratum corneum intakt penetrieren, wird bisher kon- trovers beurteilt. Es liegen Hinweise dafür vor, daß vesikuläre Strukturen in den tieferen Schichten der Epi- dermis rekonstituiert werden (Jun- ginger, Leiden, Niederlande). Die Vorgänge, die zur Rekonstitution führen, sind bisher nicht aufgeklärt.
Liposomen können als Wirk- stoffträger für die lokale Anwendung in der Dermatologie eingesetzt wer- den. Eine wesentliche Verbesserung des therapeutischen Index für lipo- somal inkorporiertes Hydrokortison konnte Lasch (Halle) in menschli- cher Haut und im Tiermodell im Vergleich zu herkömmlichen Salben- grundlagen nachweisen. Sie fanden bei gleicher Wirkstoffmenge eine wesentlich höhere Konzentration von Hydrokortison in der Epidermis und Dermis bei deutlich geringeren Blutspiegeln. Die Liposomen bewir- ken somit einen Depot- oder „drug localizer"-Effekt. Eine verlängerte und verstärkte Wirkung wurde auch für topisch applizierte Lokalanästhe- tika (Mezei, Halifax, Kanada) und für liposomal inkorporiertes Dithranol (Gehring, Karlsruhe) nachgewiesen.
Jarosh (Freeport, USA) konnte in tierexperimentellen Untersuchun- gen und ersten klinischen Beispielen einen neuen Ansatz zur Behandlung von Patienten mit Xeroderma pig- mentosum vorlegen. Durch topische Anwendung liposomal inkorporier- ter DNA-Repair-Enzyme kann ge- zielt therapiert werden.
Neben der Funktion als Wirk- stoffträger weisen bereits Leerlipo- somen eine therapeutische Wirkung auf. Klinische Erfahrungen zeigen, daß Liposomen mit Betamethason vor allem die antiinflammatorische Wirkung beim endogenen Ekzem verstärken, während die antiprolife- rative Wirkungsverstärkung bei Pso- riasis im Vergleich mit konventionel- len Präparationen gering ist (Korting, München). Liposomen wirken auch auf die Membranhydratation im Stratum corneum und beeinflussen dadurch die Permeabilität für Was- ser, die bei verschiedenen Dermato- sen von großer Bedeutung ist (Geh- ring, Karlsruhe).
Liposomen in der Ophthalmologie
Neue Aspekte des intraokularen Zuganges lokal applizierter Pharma- ka wurden von Lee (Los Angeles, USA) vorgestellt. Neben transkorne- alem Transport ist aus Penetrations- untersuchungen mit liposomeninkor- porierten Wirkstoffen auch ein transkonjunktivaler und transsklera- ler Weg anzunehmen. In einer Über- sichtsdarstellung wurde für eine Vielzahl von Wirkstoffen (Penicillin G, Tobramycin, Ciclosporin A) eine deutlich verbesserte intraokulare Verfügbarkeit herausgestellt.
Die lokale Anwendung liposo- meninkorporierter Wirkstoffe Als wichtige Vorteile der loka- len Anwendung liposomeninkorpo- rierter Wirkstoffe wurden angeführt:
D Verlängerte präkorneale Kontaktzeit bei positiver Oberflä- chenladung der Liposomenmem- bran.
D Schutz des Wirkstoffes vor hydrolytischem und enzymatischem Abbau durch Enzyme in Tränenfilm und Korneaepithel.
D Verminderte Toxizität des inkorporierten Wirkstoffes.
D Reservoirfunktion mit verzö- gerter Freisetzung des Pharmakons.
Unter Anwendung temperatur- sensibler Liposomen können sich für die Augenheilkunde durch gezielte Freisetzung des Inhaltsstoffes neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten ergeben. In einer ein-
drucksvollen Videodokumentation konnte Zeimer (Chicago, USA) an Primaten nach intravenöser Injekti- on liposomeninkorporierten Fluo- reszeins durch Laserkoagulation ei- ne gezielte, pulsartige Freisetzung des Farbstoffes demonstrieren. Un- ter unmittelbarer optischer Kontrol- le könnte somit eine lokalisierte, hochdosierte Behandlung von Er- krankungen des hinteren Augenab- schnittes ermöglicht werden. Weiter- hin problematisch bleiben jedoch das rasche Abfluten des freigesetzten Wirkstoffes sowie die Risiken der sy- stemischen Liposomenanwendung.
Die Arbeitsgruppe Grammer, Pleyer, Rackert (Tübingen) stellte Ar- beiten zur Frage der Wechselwir- kung von Liposomen mit kultivierten Korneaepithelien vor. Diesen In-vitro-Ergebnissen zufolge, die mit fluoreszenzmarkierten Liposomen gewonnen wurden, ist keine intakte Passage der Phospholipidvesikel an- zunehmen. Ein sichtbarer intrazellu- lärer Nachweis des Markers belegt jedoch den begünstigten Transport der liposomal eingeschlossenen Sub- stanz. Die lokale Anwendung mono- klonaler Antikörper (mAK) als neu- en, spezifischen Behandlungsansatz in der Augenheilkunde wurde in zwei Beiträgen geprüft.
Pharmakokinetische Untersu- chungen belegen nach lokaler An- wendung allein für den liposomenin- korporierten mAK eine intraokulare Verfügbarkeit (Rackert, Tübingen).
Die in vivo gewonnenen Ergebnisse wurden mit einem bereits zur Be- handlung von Transplantatabstoßun- gen klinisch eingesetzten mAK durchgeführt. Ergänzt wurden diese Ergebnisse durch die lokale Anwen- dung einer Liposomen-mAK-Präpa- ration nach experimenteller Horn- hauttransplantation (Pleyer, Los An- geles/Tübingen). Nach Tropfanwen- dung von anti-T-Lymphozyten-mAK (W3/25) konnte die Inzidenz von Transplantatabstoßungen durch li- posomeninkorporierten mAK, nicht jedoch durch den freien mAK, signi- fikant vermindert werden.
Beiträge zur Behandlung der CMV-Retinitis als häufige, bis zur Erblindung führende Komplikation nach HIV-Infektion wurden von Gümbel (Frankfurt) sowie Diaz-Llo- A1 -360 (52) Dt. Ärztebl. 90, Heft 6, 12. Februar 1993
pis (Valencia, Spanien) geliefert. In- vitro-Versuche weisen auf eine ver- besserte virostatische Therapie mit liposomal eingeschlossenem Foscar- net hin (Gömbel). Ergebnisse klini- scher Anwendung von Ganciclovir in multilamellaren Liposomen belegen eine deutlich verbesserte Pharmako- kinetik sowie verminderte Toxizität des Pharmakons nach intravitrealer Injektion (Diaz-Llopis).
Ebenfalls Daten klinischer An- wendung multilamellarer Liposomen legten Bähr/Weber (Braunschweig) vor. Die Tropfapplikation von Carte- olol in Liposomen ermöglichte bei Patienten nach Kataraktextraktion
sowohl eine signifikante Senkung des Intraokulardruckes als auch verlän- gerte Wirkung der Therapie.
Als bleibender Eindruck der Ta- gung ist ein bemerkenswerter Schritt der Liposomenanwendung, insbeson- dere nach lokaler Anwendung, zu nen- nen. Liposomen können sich zu in- teressanten, auch industriell verfüg- baren Wirkstoffträgern entwickeln.
Wesentliche Vorteile gegenüber bis- herigen Darreichungsformen sind im Erreichen hoher Konzentrationen am Zielorgan, verminderter Toxizi- tät und der Möglichkeit einer geziel- ten Freisetzung des Wirkstoffes ge- geben.
Nachdem monographierte Lipi- de nach DAB 10 zur Verfügung ste- hen und damit eine pharmazeutische Qualität liposomaler Pharmaka bes- ser gewährleistet werden kann, ist ei- ne klinische Anwendung näherge- rückt.
Prof. Dr. med.
Hans-Jürgen Thiel Prof. Dr. Dr.
Karlheinz Schmidt Dr. med. Uwe Pleyer Universitäts-Augenklinik Schleichstraße 1
W-7400 Tübingen
Niedermolekulares Heparin bei tiefer Beinvenenthrombose
Niedermolekulares Heparin weist im Vergleich zu konventionel- len, nicht fraktionierten Heparin- Präparationen eine hohe Bioverfüg- barkeit und eine verlängerte Halb- wertszeit auf.
In einer Multicenter-Studie er- wies sich niedermolekulares Hepa- rin, subkutan appliziert, als genau so effektiv wie die kontinuierliche intra- venöse Heparin-Gabe bei der Be- handlung der tiefen Beinvenen- thrombose. In einer Multicenter- Studie war die einmalige Gabe nie- dermolekularen Heparins s. c. mit der kontinuierlichen Infusionsbe- handlung adjustierter Heparindosen bei Patienten mit proximaler Beinve- nenthrombose untersucht worden. 6 von 213 Patienten (2,8 Prozent) und 15 von 219 (6,9 Prozent) Patienten unter intravenösem Heparin boten neue Episoden einer Lungenembo- lie. Größere Blutungskomplikatio- nen traten in 0,5 Prozent unter dem niedermolekularen und in 5,0 Pro- zent unter dem intravenösen Hepa- rin auf. Auch was die Todesfälle an- langt, erwies sich der Einsatz des niedermolekularen Heparins der in- travenösen Gabe als signifikant überlegen.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß niedermolekulare Hepa-
rine mindestens ebenso effektiv und sicher wie die klassische intravenöse Gabe von Heparin sind. Die subku- tane Applikation bietet den Vorteil, daß sie bei Patienten mit unkompli- zierter proximaler tiefer Beinve- nenthrombose ambulant angewandt werden kann.
Hull, R. D., G. E. Raskob, G. F. Pineo et al.: Subcutaneous Low-Molecular-Weight Heparin Compared with Continous Intra- venous Heparin in the Treatment of Proxi- mal-Vein Thrombosis. N Engl J Med 326:
975-982, 1992.
Clinical Trials Unit, Division of General Internal Medicine, University of Calgary, Alberta, Canada.
Portale hypertensive Gastropathie
1985 wurde von McCormack und Mitarbeitern der Begriff der kongestiven Gastropathie bei Patien- ten mit Leberzirrhose und portaler Hypertension eingeführt, da sich bei diesen Patienten relativ häufig Schleimhautveränderungen nach- weisen lassen, die früher als leichte und schwere Gastritis klassifiziert wurden. Die portale Gastropathie wird heute in zwei Schweregrade eingeteilt; von einer leichten Form wird dann gesprochen, wenn sich ei- ne feine rosarote Sprenkelung der Mucosa und/oder eine oberflächli- che Rötung und/oder ein Bild findet,
FÜR SIE REFERIERT
das an eine Schlangenhaut erinnert.
Die schwere portale Gastropathie ist durch diffuse dunkelrote Flecken ge- kennzeichnet, oder es liegt eine dif- fuse hämorrhagische Gastritis vor.
Die Autoren führten bei 47 Pa- tienten mit Leberzirrhose eine endo- skopische Untersuchung durch und nahmen gleichzeitig Messungen des Pfortaderdruckes vor. Bei 15 Patien- ten (32 Prozent) fand sich eine leich- te portale Gastropathie, bei 17 Pa- tienten (36 Prozent) eine schwere hypertensive Gastropathie, wobei die Schwere der Gastropathie mit der Höhe des Pfortaderdruckes kor- reliert war. Ein Zusammenhang mit dem Grad der Ösophagus- oder Ma- genvarizen fand sich jedoch nicht.
Patienten mit einer schweren porta- len Gastropathie zeigen nicht nur ei- ne signifikante Abnahme der Leber- durchblutung, sondern auch deutli- che Einschränkungen der metaboli- schen Aktivität der Leber, zum Bei- spiel beim Indozyaningrün-Test. W
Iwao, T., A. Toyonaga, M. Sumino et al.:
Portal Hypertensive Gastropathy in Pa- tients with Cirrhosis. Gastroenterology 102: 2060-2065, 1992.
Second Department of Medicine, Kurume University School of Medicine, Kurume, Japan.
Dt. Ärztebl. 90, Heft 6, 12. Februar 1993 (55) A1-361
