ORIGINALARBEIT
Einfluss von onkologischen
Behandlungszentren auf den Therapieerfolg beim Hodgkin-Lymphom
Beate Klimm, Corinne Brillant, Nicole Skoetz, Horst Müller, Andreas Engert, Peter Borchmann
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Zentrumseffekte und Mindestmengen sind oftmals Grundlage ge- sundheitspolitischer Entscheidungen, die Datenlage diesbezüglich ist jedoch insbesondere in der Onkologie unzureichend. Ziel der vorliegenden Auswertung ist es, am Beispiel des Hodgkin-Lymphoms einen möglichen Einfluss der Zen- trumsart oder der Patientenzahl auf den Therapieerfolg zu analysieren.
Methoden: Von 1988 bis 2002 wurden in Deutschland 8 121 Patienten mit neu diagnostiziertem Hodgkin-Lymphom in multizentrischen randomisierten kon- trollierten Studien der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) behandelt und die Krankheitsverläufe dokumentiert. Der Einfluss der Zentrumseffekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde univariat mittels Kaplan-Meier- Analyse und Log-Rang-Test sowie multivariat mittels Cox-Regression analy- siert.
Ergebnisse: Unter 500 rekrutierenden deutschen Zentren befanden sich 52 Universitätskliniken, 304 nichtuniversitäre Kliniken und 144 hämatologisch- onkologische Praxen. Es zeigten sich keine statistisch auffälligen Unterschiede im 5-Jahres-PFS zwischen Patienten (n = 2 223) aus Zentren mit geringer (< 50 Patienten) oder hoher Rekrutierungszahl (> 50 Patienten) (78,7 % und 78,6 %), beziehungsweise aus verschiedenen Zentrumstypen (Universitäts - kliniken 77,7 %; andere Kliniken 79,4 %; Praxen 79,8 %). Auch unter Berück- sichtigung anderer bekannter und unbekannter prognostischer Faktoren und nach Validierung in weiteren Datensets zeigten sich keinerlei Zentrumseffekte in Bezug auf die geprüften Parameter.
Schlussfolgerungen: Zentrumsart und Mindestmengen spielen für den Thera- pieerfolg beim Hodgkin-Lymphom in Deutschland keine Rolle. Innerhalb der GHSG-Zentren sind die notwendigen Qualitätsstandards zur Durchführung einer erfolgreichen Therapie offenbar auf allen Versorgungsebenen gleichermaßen gewährleistet.
►Zitierweise
Klimm B, Brillant C, Skoetz N, Müller H, Engert A, Borchmann P:
The effect of specialized cancer treatment centers on treatment efficacy in Hodgkin’s lymphoma. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(51−52): 893−9.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0893
D
ie Therapie und Prognose des Hodgkin-Lym- phoms hat sich im Laufe der letzten Jahrzehnte erheblich verbessert, wodurch diese Tumorentität in- zwischen zu den am besten heilbaren Krebserkran- kungen des Menschen zählt. Heutzutage erreicht die Mehrheit der Patienten ein langfristiges tumorfreies Überleben (1, 2). Aufgrund der niedrigen Inzidenz der Erkrankung (circa 2–3/100 000 Patienten pro Jahr) beruht dieser Erfolg zu großen Teilen auf der konse- quenten Planung und Durchführung von multizentri- schen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs).Ziel dieser Studien ist es, jeweils ausgehend vom Stadium der Erkrankung und im randomisierten Vergleich die Wirksamkeit und Sicherheit unter- schiedlicher Chemotherapie-Schemata und Strahlen- therapieverfahren gegeneinander zu prüfen. Die Deut- sche Hodgkin-Studiengruppe (GHSG; www.ghsg.org) ist seit mehr als 25 Jahren mit der Optimierung von Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Hodgkin- Patienten befasst und mit inzwischen über 15 000 randomisierten Patienten auch international für die Weiterentwicklung der Primärtherapie anerkannt (3–11). Die Rekrutierung der Patienten erfolgt aus über 500 Zentren unterschiedlichster Größe, zu denen sowohl Universitätskliniken und nichtuniversitäre Kliniken gehören als auch hämatologisch-onkologisch spezialisierte Facharztpraxen.
Im Zuge der zunehmenden Ökonomisierung der Medizin sind sogenannte Zentrumseffekte vermehrt in den Fokus des Forschungsinteresses gerückt. Ne- ben Merkmalen des behandelnden Arztes wie bei- spielsweise persönlicher Erfahrung und Qualifikati- on, gelten auch Merkmale wie Größe, Ausstattung und Patientenzahl des Behandlungszentrums als Ein- flussgrößen für Zentrumseffekte. In diesem Zusam- menhang ist es von besonderem Interesse, ob die Art und Größe eines beteiligten Zentrums oder die An- zahl der dort rekrutierten Patienten möglicherweise mit der Versorgungsqualität der Studienpatienten korreliert. Während in chirurgischen Disziplinen oder in der Versorgung von Frühgeborenen bereits seit längerer Zeit Diskussionen zu Zentrumsgröße oder Mindestfallzahlen geführt werden, gibt es in der Onkologie nur sehr wenige Daten dazu.
Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln: Dr. med. Klimm, Dr. rer. medic. Brillant, Dr. med. Skoetz, Dr. phil. Müller, Prof. Dr. med. Engert, Prof. Dr. med. Borchmann
Ziel der vorliegenden Auswertung ist es, einen möglichen Einfluss der Art des behandelnden onko- logischen Zentrums oder der Rekrutierungszahl auf den Therapieerfolg und die Prognose der Hodgkin- Patienten zu eruieren. Das Versorgungsforschungs- projekt wurde mit vorab definiertem Analyseplan bei der Deutschen Krebshilfe beantragt und finanziell gefördert (Deutsche Krebshilfe e.V., Nr. 109273).
Methoden
Zwischen den Jahren 1988 und 2002 wurden 9 150 Patienten mit neu diagnostiziertem Hodgkin-Lym- phom in drei aufeinanderfolgenden Studiengenera- tionen (G2, G3 und G4) der GHSG behandelt. Die Endauswertungen dieser Studien mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,7 Jahren stellen die Datenbasis für die vorliegende Auswertung (Tabelle 1).
Die Auswertungen späterer Studiengenerationen sind aufgrund zu geringer Nachbeobachtungzeit beziehungsweise Ereigniszahl noch nicht abge- schlossen. Abhängig vom Erkrankungsstadium und inzwischen etablierten Risikofaktoren bei Erstdiag- nose erfolgte die Zuordnung der Patienten zu frühen, intermediären oder fortgeschrittenen Stadien und die entsprechende Therapie innerhalb der Studien HD4 bis HD12. Bei Studieneinschluss wurden die Patien- ten randomisiert und erhielten die entsprechend vor- gegebene Therapie. Um für die Teilnahme an den Studien zu qualifizieren, mussten zentrumsunabhän- gig bestimmte Kriterien erfüllt sein, wie eine schrift- liche Einverständniserklärung zur Studie nach Pa- tientenaufklärung, die histologische Sicherung durch Biopsie, ein vollständiges Staging, die Erfüllung aller Einschlusskriterien wie zum Beispiel adäquate Organfunktionen und das Nichtvorliegen bestimmter Ausschlusskriterien, die eine protokollgerechte The- rapie verhindern. Die Therapien bestanden in der Re- gel aus einer Kombination von Polychemotherapie
und nachfolgender Strahlentherapie. Die genauen Therapiestrategien der einzelnen Studien HD4 bis HD12 sowie die Ergebnisse der Endauswertungen sind in den jeweiligen Abschlusspublikationen de- tailliert beschrieben (3–11).
Von 9 150 Patienten wurden 8 121 aus deutschen Zentren und 1 029 aus kooperierenden ausländischen Zentren rekrutiert. Informationen über die Art, Grö- ße, Lokalisation und Rekrutierung eines Zentrums waren ebenso über die GHSG-Datenbank verfügbar, wie Informationen über Patientencharakteristika, Therapie, Ansprechraten, Rezidive, Todesursachen und Nachsorge.
Drei Kollektive wurden gebildet, um
●
ein Analysemodell zu entwickeln, mit dem die Zentrumseffekte untersucht und geprüft wer- den,●
die Ergebnisse in der gleichen Population zu validieren und●
zu prüfen, ob die Ergebnisse in der nächsten Studiengeneration unter neuen therapeutischen und gesellschaftlichen Rahmenbedingungen be- stätigt werden.Dazu wurden die Patienten aus der 2. und 3. Studi- engeneration (G2 und G3) zufällig auf zwei Gruppen verteilt und bilden das Hauptkollektiv
●
zur ersten Prüfung der Zentrumseffekte (2 223 Patienten, 532 progressionsfreies Überleben [PFS-Ereignisse] und das Kollektiv)●
zur Validierung (2 216 Patienten, 512 PFS-Er- eignisse).●
Zur zweiten Validierung unter geänderten thera- peutischen Bedingungen wurden die Patienten aus der Studiengeneration G4 analysiert (3 682 Patienten, 509 PFS-Ereignisse). Die Ergebnisse in diesem Kollektiv prüfen die Generalisierbar- keit und Stabilität der Ergebnisse unter veränder- ten Therapiebedingungen (Grafik 1).TABELLE 1 Datenbasis
Datenbasis der 9 150 Patienten mit Erstdiagnose Hodgkin-Lymphom, die in 3 Generationen prospektiv randomisierter klinischer Studien der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe behandelt wurden.
GHSG, German Hodgkin Study Group; HD, Hodgkin’s disease; G2, 2. Studiengeneration; G3, 3. Studiengeneration; G4, 4. Studiengeneration;
Ann Oncol, Annals of Oncology; JCO, Journal of Clinical Oncology; NEJM, New England Journal of Medicine Rekrutierung
1988–1994
1994–1998
1998–2002
Generation G2
G3
G4
Studie HD4 HD5 HD6 HD7 HD8 HD9 HD10 HD11 HD12
Stadium früh intermediär fortgeschritten früh intermediär fortgeschritten früh intermediär fortgeschritten
Referenz
(3) Dühmke E; JCO 2001 (4) Sieber M; JCO 2002 (5) Sieber M; Ann Oncol 2004 (6) Engert A; JCO 2007 (7) Engert A; JCO 2003 (8) Diehl V; NEJM 2003 (9) Engert A, NEJM 2010 (10) Eich HT; JCO 2010 (11) Borchmann P; JCO 2011
Die große Anzahl an PFS-Ereignissen innerhalb der verschiedene Kollektive (jeweils > 500) erlaubte es, eine große Anzahl an Prädiktoren in die haupt- sächlich verwendeten Cox-Regressionsmodelle ein- zuschließen.
Als primärer Endpunkt wurde das progressions- freie Überleben (PFS) verwendet, als derzeit interna- tional gebräuchlichstes Maß, um den Therapieerfolg zu messen. PFS wurde ab dem Datum der Randomi- sierung berechnet und als Überleben bis zum ersten auftretenden kritischen Ereignis (Progress, Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache) definiert; Patienten ohne kritisches Ereignis wurden zum Zeitpunkt der letzten Information über den Tumorstatus zensiert. Folgende Arten von Zentrumsvariablen wurden analysiert:
●
die Zentrumsgröße (Anzahl rekrutierter Patien- ten),●
die Zentrumsart (Universitätsklinik, nichtuni- versitäre Klinik, Praxis) und●
ein Zentrumseffekt für unbeobachtete Heteroge- nität im Rahmen eines Shared-frailty-Modells.Die Zentrumsvariablen wurden in Cox-Regressi- onsmodellen mit Adjustierung für relevante Kovaria- te auf einem Signifikanzniveau von alpha = 0,05 ge- prüft.
Ergebnisse
Unter den 500 teilnehmenden deutschen Zentren befanden sich insgesamt 52 Universitätskliniken, 304 nichtuniversitäre Kliniken und 144 hämatolo- gisch-onkologische Praxen; dies entspricht einem re- lativen Anteil von 10 %, 61 % beziehungsweise 29 %. Insgesamt wurden 8 121 Patienten aus diesen deutschen Zentren rekrutiert. Hiervon brachten Uni- versitätskliniken 42 % der Patienten (n = 3 412), an- dere Kliniken 47 % der Patienten (n = 3 842) und Praxen 11 % der Patienten (n = 867) in die GHSG- Studien ein.
Bezüglich der Patientenzahl pro Zentrumsart war zwischen den verschiedenen Studiengenerationen
ein Wandel mit einem relativen Rückgang der aus Universitätskliniken rekrutierten Patienten (G2:
58 %, G3: 41 %, G4: 36 %) und einer relativen Zu- nahme der aus anderen Kliniken (G2: 32 %, G3:
52 %, G4: 50 %) und Praxen (G2: 6 %, G3: 8 %, G4:
15 %) rekrutierten Patienten sichtbar. Der Median (Minimum − Maximum) für die Zentrumsgröße im Gesamtkollektiv betrug 50 Patienten (1–247), unter den Universitätskliniken 103 (1–247), unter den nichtuniversitären Kliniken 33 (1–117) und 12 (1–47) in den Praxen.
Die Patientencharakteristika des analysierten Hauptkollektivs (n = 2 223) sind in Tabelle 2 darge- stellt und wurden einerseits nach Rekrutierungszahl eines Zentrums (< oder ≥ 50 Patienten zwischen 1988 und 2002), andererseits nach Zentrumsart (Uni- versitätsklinik, andere Klinik, Praxis) aufgeschlüs- selt. Die Grenze von 50 Patienten entspricht dem
Gesamtpatientenzahl n = 9 150
Patienten aus deutschen Zentren n = 8 121
Patienten ausländischer Zentren n = 1 029 (11 %)
G2/G3 n = 4 439 (1 044 PFS-Ereignisse)
n = 2 223 (532 PFS-Ereignisse) Hauptauswertekollektiv
n = 2 216 (512 PFS-Ereignisse)
G4 n = 3 682 (509 PFS-Ereignisse)
GRAFIK 1 Analysierte
Datensets.
G2, 2. Studien - generation;
G3, 3. Studien - generation;
G4, 4. Studien - generation;
PFS, progressions- freies Überleben
TABELLE 2
Patientencharakteristika nach Rekrutierungsgröße und Zentrumsart Patienten-
charakteristika
Geschlecht (weiblich) Alter (median) Stadium früh intermediär fortgeschritten B-Symptome Generation G2
Rekrutierung
< 50 Patienten (n = 870)
43 % 38 Jahre
22 % 38 % 39 % 39 % 26 %
Rekrutierung
≥ 50 Patienten (n = 1 353)
44 % 35 J.
17 % 43 % 39 % 41 % 47 %
Universitätskliniken (n = 1 060)
41 % 35 J.
18 % 43 % 38 % 40 % 48 %
andere Kliniken n = 1 000)
47 % 37 J.
20 % 39 % 41 % 41 % 31 %
Praxen (n = 163)
39 % 36 J.
26 % 40 % 34 % 36 % 34 %
Median der Zentrumsgröße. Nicht alle demografi- schen Parameter waren ausbalanciert. In Zentren mit einer geringen Rekrutierung (weniger als 50 Patien- ten rekrutiert zwischen 1988–2002) waren die Pa- tienten im Schnitt etwas älter. Außerdem wurden dort mehr Patienten mit frühen Stadien und weniger Patienten aus der 2. im Vergleich zur 3. Studiengene- ration behandelt. Bei Betrachtung der Patienten nach Zentrumsart fällt ebenfalls auf, dass in Praxen mehr Patienten mit frühen Stadien im Vergleich zu Univer- sitätskliniken oder anderen Kliniken behandelt wur- den.
Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (PFS) sind in Grafik 2 abgebildet. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 6,7 Jahren zeigten sich keine statistisch signifikanten Unter- schiede im PFS zwischen Patienten, die aus Zentren mit geringer beziehungsweise hoher Rekrutierungs- zahl kamen (5-Jahres-PFS: 78,7 % und 78,6 % für
Zentren < 50 beziehungsweise ≥ 50 Patienten;
p = 0,614). Ebenso bestanden keine statistisch signi- fikanten Unterschiede bezüglich des PFS von Patien- ten aus verschiedenen Zentrumstypen (5-Jahres-PFS für Universitätskliniken 77,7 %, für andere Kliniken 79,4 %, und für Praxen 79,8 %; p = 0,655).
Der Einfluss der Rekrutierungsgröße und der Zen- trumsart auf das PFS wurde zusätzlich in multivaria- ten Analysen mit relevanten Confoundern geprüft.
Hierdurch wurden die teilweise nicht ausbalan - cierten demografischen Parameter bestmöglich mit- berücksichtigt. Im Cox-Regressionsmodell waren folgende Faktoren wie erwartet mit einem signi - fikant schlechteren PFS assoziiert: männliches Geschlecht, höheres Alter, fortgeschrittenere Er - krankungsstadien, Vorliegen von B-Symptomen, Be- handlung in einer früheren Studiengeneration (G2) beziehungsweise mit einem weniger zeitgemäßen Therapieschema (ohne Bleomycin, Etoposid, Adria- mycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison [BEACOPP] beziehungsweise nur Strah- lentherapie). Auch mit Adjustierung für diese Faktoren konnte kein unabhängiger prognostischer Einfluss des Zentrums entdeckt werden: Weder die Rekrutierungsgröße, noch die Zentrumsart, wiesen einen signifikanten Zusammenhang mit PFS auf. Die gleichen Analysen wurden zur Validierung der Ergebnisse mit weiteren unabhängigen Datensets durchgeführt, einerseits mit dem zweiten Patienten- kollektiv aus G2 und G3 (n = 2 216), andererseits mit Patienten aus G4 (n = 3 682; Grafik 1). Weder in diesen beiden Kollektiven, noch bei gemeinsamer Be- trachtung aller Patienten aus G2 und G3 (n = 4 439) oder aller Patienten insgesamt (G2 + G3 + G4;
n = 8 121) zeigte sich in der multivariaten Analyse ein signifikanter Zusammenhang zwischen Rekrutie- rungsgröße oder Art des Zentrums und PFS.
Tabelle 3 zeigt die Hazard Ratios und 95-%-Kon- fidenzintervalle aller geprüfter Parameter für die Pa- tienten von G2 + G3 (n = 4 439). Da sich die Zentren theoretisch auch in anderer Hinsicht relevant unter- scheiden könnten, wurde zusätzlich ein Parameter für unbeobachtete Heterogenität in einem sogenann- ten Shared-frailty-Modell geschätzt. Ebenso wie bei Rekrutierungsgröße und Zentrumsart zeigten sich in dieser Hinsicht keine signifikanten Unterschiede zwischen den Zentren (p = 0,38).
Diskussion
In der vorliegenden Auswertung wurde der Ein - fluss von onkologischen Behandlungseinrichtungen auf den Therapieerfolg bei Studienpatienten mit Hodgkin-Lymphom analysiert. Auch unter Berück- sichtigung bestimmter prognostisch ungünstiger Faktoren, konnte kein Zusammenhang zwischen der Anzahl der in einem Zentrum behandelten Patienten und dem progressionsfreien Überleben (PFS) nach- gewiesen werden. Ebenso wurde keine signifikante Korrelation zwischen Art des Zentrums (Universi- tätsklinik, andere Klinik oder Praxis) und PFS ge- 1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
0,0 0 5 10 15
PFS (Jahre)
Wahrscheinlichkeit a
b
< 50 Patienten
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
0,0 0 5 10 15
PFS (Jahre) Wahrscheinlichkeit
Universitätsklinik Krankenhaus Praxis GRAFIK 2
Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben (PFS) nach Rekrutierungsgröße und Zentrumsart. Mediane Beobachtungszeit 6,7 Jahre.
a) PFS nach Rekrutierungsgröße (nach 5 Jahren). Zentren < 50 Pat.: 78,7 %, 95-%-Konfidenz- intervall (KI): 76−81; n = 870; Zentren ≥ 50 Pat.: 78,6 %, 95-%-KI: 76−81; n = 1 353 b) PFS nach Zentrumsart (nach 5 Jahren). Universitätsklinik: 77,7 %, 95-%-KI: 75−80;
n = 1 060. Krankenhaus: 79,4 %, 95-%-KI: 77–82; n = 1 000. Praxis: 79,8 %, 95-%-KI:
72−85; n = 163
funden. Selbst unbeobachtete Heterogenität der Zen- tren spielte keine signifikante Rolle für PFS. Die große Stichprobe und die hohe Anzahl an PFS-Ereig- nissen erlauben auch bei nichtsignifikanten Ergeb- nissen valide Schlussfolgerungen. Generell ist die Datenqualität der zugrundeliegenden Patientenkol- lektive, die aus prospektiv randomisierten Studien der GHSG stammen, als sehr hoch einzustufen. Des Weiteren ist eine Verzerrung durch Einflussnahme anderer (zum Beispiel pharmazeutischer) Interessen auf die Datenanalyse und Publikationen der zu - grundeliegenden Studienergebnisse ausgeschlossen (12, 13).
Ein Großteil der Patienten mit einem Hodgkin- Lymphom in Deutschland wird innerhalb der RCTs der GHSG behandelt. Sie sind vermutlich für das Kollektiv aller therapiefähigen Patienten weitgehend repräsentativ. Jedoch können Patienten, die zum Bei- spiel aufgrund von hohem Alter, schlechten Organ- funktionen oder schweren Begleiterkrankungen die Einschlusskriterien zur Studie und somit zur Stan- dardtherapie nicht erfüllen, deutlich schlechtere Überlebensraten aufweisen, so dass es sich bei Stu- dienpatienten trotzdem um eine gewisse Positivse- lektion handelt (14). Bei einer früheren Analyse mit Hodgkin-Patienten konnte gezeigt werden, dass Pa- tienten, die innerhalb von GHSG-Studien behandelt wurden, selbst unter Berücksichtigung bekannter prognostischer Faktoren, ein längeres PFS hatten als Patienten, die außerhalb von Studien therapiert wur- den (15). Auch innerhalb eines Studienkollektivs kann es zu Unterschieden kommen, so dass Studien- patienten, die nicht protokollgerecht therapiert wur- den, ein signifikant schlechteres rezidivfreies Über- leben aufweisen können (3).
In der hier vorliegenden Auswertung zeigen sich keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Be- handlungseinrichtungen im Sinne von Zentrumeffek- ten. Dies spricht dafür, dass Patienten auch in Zen- tren mit geringer Rekrutierungsrate und mit unter- schiedlicher Struktur (Klinik oder Praxis) in der Re- gel gut und protokollgerecht behandelt wurden. Für dieses erfreuliche Ergebnis der Untersuchung bei ei- ner so seltenen Entität sind aus klinischer Experten- sicht insbesondere folgende von der GHSG etablier- te Qualitätssicherungsmaßnahmen verantwortlich:
Erstens liegen detaillierte Studienprotokolle vor und es besteht die tägliche Möglichkeit der telefoni- schen Beratung durch einen ärztlichen Konsiliar- dienst in der Studienzentrale bei Fragen zu Therapie- strategien, Nebenwirkungen oder anderen Problemen.
Zweitens wurde ein Qualitätssicherungsprogramm in der Diagnostik und in der Strahlentherapie etab- liert mit Referenzbegutachtung bildgebender Befun- de und Ausarbeitung und Übermittlung von Strahlen- plänen.
Des Weiteren besteht ein enger Kontakt zwischen Kollegen der Zentrale und der Einrichtungen sowie eine hohe Qualifikation der Kollegen in den Zentren.
Jährliche Studientreffen und Schulungen bezie-
TABELLE 3 Multivariate Analyse
* das Hazard Ratio beschreibt das Risikoverhältnis bei jeweils 100 mehr behandelten Patienten.
Multivariate Analyse von G2 und G3 insgesamt mit Schätzung unbeobachteter Heterogenität der Zentren;
Prüfung des Einflusses der Rekrutierungsgröße (A) und der Zentrumsart (B) auf das progressionsfreie Über- leben (PFS) mit relevanten Confoundern. Erwartete Faktoren, die mit einem signifikant schlechteren PFS assoziiert sind: männliches Geschlecht, höheres Alter, fortgeschrittenere Erkrankungsstadien, Vorliegen von B-Symptomen, Behandlung in früherer Studiengeneration (G2) bzw. mit einem weniger zeitgemäßen Thera- pieschema (ohne BEACOPP-Chemotherapie-Schema beziehungsweise nur Strahlentherapie).
Kein unabhängiger prognostischer Einfluss des Zentrums unter Adjustierung für diese Faktoren. Auch unbe- obachtete Heterogenität der Zentren spielte keine signifikante Rolle für PFS.
A) Einfluss der Rekrutierungsgröße auf das progressionsfreie Überleben (PFS) Faktor
Rekrutierungsgröße Geschlecht Alter bei Diagnose Stadium (German Hodgkin Study Group [GHSG])
Therapie
B-Symptome Generation
unbeobachtete Heterogenität der Zentren (frailty)
B) Einfluss der Zentrumsart auf das progressionsfreie Überleben (PFS) Faktor
Zentrumsart
Geschlecht Alter bei Diagnose Stadium (German Hodgkin Study Group [GHSG])
Therapie
B-Symptome Generation
unbeobachtete Heterogenität der Zentren (frailty) kontinuierlich (pro 100 Pat.)*
männlich
kontinuierlich (pro Jahr älter) intermediär + fortgeschritten nur fortgeschritten ohne BEACOPP-Chemothe- rapie-Schema
nur Strahlentherapie vorhanden G2
nichtuniversitäre Klinik Praxis
männlich
kontinuierlich (pro Jahr älter) intermediär + fortgeschritten nur fortgeschritten ohne BEACOPP-Chemothe- rapie-Schema
nur Strahlentherapie vorhanden G2
P-Wert 0,176
< ,0001
< ,0001 0,0003
< ,0001
< ,0001
< ,0001 0,0003 0,200 0,380
P-Wert 0,194 0,283
< ,0001
< ,0001 0,0004
< ,0001
< ,0001
< ,0001 0,0003 0,236 0,380
Hazard Ratio (95-%-KI)
0,93 (0,84–1,04)
1,29 (1,14–1,46)
1,03 (1,02–1,03)
2,11 (1,40–3,17)
1,95 (1,64–2,31)
1,98 (1,62–2,41)
3,12 (2,05–4,75)
1,32 (1,13–1,53)
1,10 (0,95–1,27)
Hazard Ratio (95-%-KI)
0,92 (0,81–1,05)
1,16 (0,89–1,51)
1,29 (1,14–1,47)
1,03 (1,02–1,03]
2,09 (1,39–3,14)
1,95 (1,64–2,31)
1,98 (1,62–2,41)
3,01 (2,03–4,73)
1,32 (1,14–1,53)
1,09 (0,94–1,26)
hungsweise von der GHSG organisierte internationa- le Fachkongresse tragen zum Informationsaustausch und zur Fortbildung der beteiligten Onkologen und Strahlentherapeuten bei. Für die Patienten besteht bei einer größeren Zahl an Behandlungszentren der Vorteil, dass sie nach etablierten Standards oftmals wohnortnah behandelt oder nach stationärer Thera- pieeinleitung ambulant weiterbehandelt werden können. Außerdem ist nicht nur die fachliche Qua - lifikation, sondern bekanntermaßen auch die Pa - tientenzufriedenheit in hämatologisch-onkologisch spezialisierten Facharztpraxen in Deutschland sehr hoch, sofern die Erreichbarkeit beziehungsweise die Kooperation mit der nächstgelegenen Klinik im Notfall gut funktioniert (16).
Während in anderen Disziplinen, wie zum Bei- spiel in der Chirurgie, in der interventionellen Kar- diologie oder in der Versorgung von Frühgeborenen, bereits seit längerer Zeit gesundheitspolitische Dis- kussionen zu Zentrumsgröße oder Mindestfallzahlen geführt werden, gibt es in der Onkologie nur wenige meist retrospektive Auswertungen. Diese beziehen sich oftmals unmittelbar auf den Beobachtungszeit- raum nach einem onkologisch-chirurgischen Ein- griff, wobei gezeigt wurde, dass das Gewicht und die Nachweisbarkeit des Zentrumseffektes mit dem Ein- griffsrisiko zunimmt (17, 18). Bei komplexen häma- tologischen Therapieverfahren wie der allogenen Stammzelltransplantation von Leukämiepatienten konnten zentrumsabhängige Unterschiede in der 100-Tage-Letalität von bis zu 15 % aufgezeigt wer- den, bei der weniger riskanten autologen Stammzell- transplantation von 4 % (19). Neben der Patienten- zahl, die ein Arzt oder Zentrum behandelt, wurden Qualitätsfaktoren wie die Organisation der Rufbe- reitschaft als signifikante Einflussgrößen für das Überleben der Patienten identifiziert (19). Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass der Einfluss etablierter Prognosefaktoren, wie zum Beispiel Alter des Patienten, abhängig von der Erfahrung des je- weiligen Zentrums ist (20). Bei hämatologischen En- titäten, die in kurativer Intention eine Erstlinienthe- rapie erhalten, sind solche Zentrumseffekte bisher nur unzureichend analysiert worden (17). Lediglich eine größere Analyse zeigte, dass Patienten mit Hodgkin-Lymphomen, die in den USA zwischen 1977 und 1982 in Kompetenzzentren („Comprehen- sive Cancer Centers“) behandelt wurden (n = 2 278), signifikant länger lebten als Patienten, die man au- ßerhalb dieser Zentren („Community Care“) behan- delte (n = 3 607). Dies war auch nach multivariater Analyse unter Berücksichtigung anderer Faktoren wie Stadien, Histologien und Altersklassen konsis- tent (21).
Im Gegensatz zu den hier vorliegenden Ergebnis- sen beim Hodgkin-Lymphom, können bei anderen Erkrankungen durchaus über Zentrumsgröße und Mindestmengen hinausgehende Faktoren den Be- handlungsverlauf günstig oder ungünstig beeinflus- sen, zum Beispiel Art und Grad der Spezialisierung
des Chirurgen beim Ovarialkarzinom (22, 23). Die Vorhersagekraft solcher „Volumendaten“ kann aber multifaktoriell verzerrt sein, zum Beispiel durch Vor- selektion verschiedener Patientenkollektive (24).
Viele Erhebungen zur Identifikation von relevanten Zentrumseffekten sind problematisch, da die Daten retrospektiv aus Registern erhoben werden, die eine statistische Berücksichtigung von konfundierenden Faktoren allenfalls begrenzt zulassen (25). Auch bei retrospektiven Datensätzen mit hoher Fallzahl sind Zentrumseffekte ohne die Berücksichtigung weiterer Zentrums- und Patientencharakteristika schwer zu interpretieren (26). Bei der Evaluierung von Min- destmengen kommt hinzu, dass eine Gruppeneintei- lung mit willkürlich definierten Hoch- und Niedrig- bereichen irreführend sein kann, da das Ergebnis auch von den vorherigen Grenzen zur Gruppenein- teilung abhängt (27, 28).
Zusammenfassend lässt sich aus der vorliegenden Auswertung schlussfolgern, dass objektivierbare Zentrumseffekte wie Mindestmengen oder Zen- trumsart für den Therapieerfolg beim Hodgkin-Lym- phom in entsprechend qualifizierten GHSG-Zentren keine Rolle spielen.
KERNAUSSAGEN
●
In der hier vorliegenden Auswertung von 500 an den GHSG-Studien teilnehmenden deutschen Zentren konnte keine Korrelation zwischen der Zentrumsart (Universitätsklinik, nichtuniversitäre Klinik oder hämato- logisch-onkologische Facharztpraxis) und dem progres- sionsfreien Überleben der Hodgkin-Patienten nachge- wiesen werden.●
Ebenso konnten die Autoren keine Korrelation zwischen der von einem Zentrum behandelten Patientenzahl und dem progressionsfreien Überleben der Hodgkin-Patien- ten nachweisen.●
Die Ergebnisse wurden in einem großen (N = 8 121) und homogenen Patientenkollektiv und unter bestmögli- cher Berücksichtigung anderer bekannter und unbe- kannter Prognosefaktoren ermittelt.●
Objektivierbare Mindestmengen oder die Zentrumsart spielen in Deutschland für den Therapieerfolg beim Hodgkin-Lymphom demnach keine Rolle. Die notwendi- gen Qualitätsstandards zur Durchführung einer erfolg- reichen Chemo- und Strahlentherapie sind offenbar auf allen Versorgungsebenen in Deutschland gleicherma- ßen gewährleistet, so dass Mindestmengen zur Patien- tenallokation in diesem Feld nicht geeignet sind.●
Aufgrund gesundheitspolitischer Diskussionen und Ent- scheidungen über Mindestmengen ist wissenschaftlich fundierte Versorgungsforschung in der Hämatologie und Onkologie sowie in anderen klinischen Disziplinen wei- ter erstrebenswert.Interessenkonflikt
Dr. Brillant ist Mitarbeiterin der Aptiv Solutions GmbH. Dr. Klimm wurden Reisekosten von HEXAL erstattet. Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Das Projekt wurde durch die Deutsche Krebshilfe (Nr. 109273) gefördert.
Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 4. 2012, revidierte Fassung angenommen: 4. 10. 2012
LITERATUR
1. Diehl V: Therapie des Morbus Hodgkin: Erfahrungen der Deut- schen Hodgkin-Studiengruppe über vier Studiengenerationen.
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Beate Klimm
FÄ für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie Deutsche Hodgkin Studiengruppe (GHSG), Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln Kerpener Straße 62, 50924 Köln
beate.klimm@uk-koeln.de
Zitierweise
Klimm B, Brillant C, Skoetz N, Müller H, Engert A, Borchmann P:
The effect of specialized cancer treatment centers on treatment efficacy in Hodgkin’s lymphoma. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(51−52): 893−9.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0893
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The English version of this article is available online:www.aerzteblatt-international.de
