DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
KURZBERICHT
Östrogen/Gestagen-
Substitution während und nach den Wechseljahren
ten bei der primären Osteoporose und der senilen Osteopenie er- scheint bemerkenswert. Welche Rolle sie in der Pathogenese dieser Störungen spielt und an welcher Stelle der Pathogenese dieser Kapil- larschwund steht, ist damit natürlich noch nicht gesagt. Man könnte an ei- ne direkte nutritive Abhängigkeit denken; nachdem wir aus experi- mentellen Untersuchungen aber im- mer mehr über örtliche Gewebsfak- toren erfahren, die die Knochenbil- dung beeinflussen, muß natürlich auch an die Möglichkeit gedacht werden, daß solche Faktoren Kapil- laren, Mark- und Knochengewebe gemeinsam beeinflussen oder auch, daß humorale Wirkungen auf die ge- nannten Gewebe von Kapillarendo- thelzellen selbst ausgehen.
Die Veränderungen der aplasti- schen Anämie bestätigen, daß für die Erhaltung der Hämatopoiese vor allem die zentralen Marksinus ver- antwortlich sind. Was die überwie- gende Arterialisierung der gesamten Markräume bei dieser Störung mit dem auch hier gegebenen Bälkchen- schwund zu tun hat, ist noch unbe- kannt Vielleicht wird dieses Rätsel durch die nähere Kenntnis der eben angesprochenen Regulatoren lös- bar. Vielleicht gilt dies auch für noch ungelöste Probleme der Osteoporo- se, die bisher noch kaum von dieser Seite angegangen worden sind.
(Literatur beim Verfasser)
Der Aufsatz entstand nach einem Vortrag anläßlich des gemeinsamen Kolloquiums der Medizinischen Klinik II und der Ortho- pädischen Klinik des Klinikums Großha- dem der Universität München
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med. Rolf Burkhardt Abteilung für
Knochenmarksdiagnostik Medizinische Klinik Innenstadt der Universität München Ziemssenstraße 1
8000 München 2
r Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie*)
Präambel
Die Sexualhormone dienen nicht ausschließlich der Fortpflan- zung, sondern tragen auch zum Er- halt des allgemeinen Wohlbefindens bei. Im Gegensatz zur Situation beim Manne geht die gonadale Se- kretion von Sexualhormonen bei der Frau im mittleren Lebensalter dra- stisch zurück. Dies führt zu Klimak- terium und Menopause. Zur Frage der Substitution mit Sexualhormo- nen von Frauen im Klimakterium und danach haben sich in den ver- gangenen Jahren neue Erkenntnisse ergeben. Die vorliegende Stellung- nahme soll den aktuellen Stand des Wissens zusammenfassen und dem in der Praxis tätigen Arzt als Grund- lage für die Beratung von Patientin- nen dienlich sein.
Definition
Klimakterium: Der über viele Jahre sich erstreckende Zeitraum, während dessen es zu Östrogenman- gel-bedingten Zyklusstörungen so- wie subjektiven Beschwerden kom- men kann. In diesen Zeitraum fällt die Menopause als letzte vom Ovar gesteuerte Regelblutung. Das Kli- makterium unterteilt sich demnach in einen prä- und postmenopausalen Anteil. Letzterer geht fließend in das Senium über.
*) Die Liste der an der Erarbeitung dieser Stellungnahme beteiligten Experten befindet sich am Schluß des Beitrags
Mögliche Symptome des Klimakteriums
Psychische Symptome:
■
Antriebsarmut, Konzentrations- schwäche, Erinnerungsschwäche■ Depressive Verstimmung, Schlaf- störungen
■ Zunehmende Nervosität Vegetative Störungen:
■ Hitzewallungen, Schweißausbrü- che, Kreislaufinstabilität
Allgemeinerscheinungen:
■ Mißempfindungen mit allgemei- nen Beschwerden im Bewegungsap- parat (Gelenkbeschwerden, Muskel- schmerzen)
Somatische Störungen:
■ Lokale Atrophie im Bereich des Urogenitaltraktes (Vulva, Vagina, Urethra, Blasenepithel) mit atrophi- scher Kolpitis und Urethritis sowie Belastungsinkontinenz, Drangin- kontinenz-, Fluor sowie (durch Aus- trocknung des Genitale) Kohabita- tionsbeschwerden als Folge
■ Generalisierte Atrophie der Haut mit Austrocknung und Faltenbil- dung
■ Veränderung der Körperbehaa- rung• Haarausfall (Kopf- Achsel- Schamhaar), Hirsutismus (beson- ders auffällig im Gesicht)
Metabolische Störungen:
■ Fettstoffwechsel: Abfall des HDL-Cholesterins und Anstieg des LDL-Cholesterins, hierdurch Förde- rung der Arteriosklerose-Ausbil- dung mit gesteigertem Herzinfarkt- und Apoplexrisiko
■ Vorübergehende Steigerung des Knochenumsatzes (high-turnover) mit gesteigertem Verlust an trabeku- lärem Knochen. Hierdurch drohen- de Instabilität der Wirbelkörper mit gesteigertem Bruchrisiko (Typ-I- Osteoporose).
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Ziele einer Östrogen/
Gestagen-Substitution
Neben der kurativen Therapie zur Behebung klimakterischer Be- schwerden steht der prophylaktische Wert einer langjährigen Anwendung zunehmend im Vordergrund. Ziele sind also:
■ Regulierung des Zyklus,
■ Linderung der psychischen und vegetativen Symptome,
■ Verhinderung des Eintretens so- matischer Störungen,
■ Minderung des Osteoporose- und Arteriosklerose-Risikos.
Nutzen und Risiko
einer Östrogen-Substitution
Vorbemerkungen:
Epidemiologische Untersuchun- gen zum Nutzen und Risiko einer substituierenden Behandlung mit Sexualhormonen im Klimakterium liegen für bisher längstens 20 Jahre vor. Die meisten Erfahrungen wur- den durch Studien mit konjugierten Östrogenen gesammelt Im begrenz- ten Umfange liegen auch Erfahrun- gen unter Therapie mit kombinierter Gabe von konjugierten Östrogenen mit Gestagen vor. Die hier vorge- stellten Nutzen/Risiko-Abwägungen stützen sich auf Studien mit diesen Präparaten. Hierbei handelt es sich ausschließlich um Untersuchungen, bei denen Östrogene mit dem Ziel der Hormonsubstitution gegeben wurden und nicht um Studien, bei denen Östrogene mit dem Ziel der Kontrazeption gegeben wurden.
Wirksamkeit und Nutzen einer Behandlung:
■ Östrogen-Substitution behebt mit hoher Zuverlässigkeit psychische und vegetative Symptome des Kli- makteriums.
■ Klimakterische somatische Sym- ptome werden durch Behandlung verhindert, bereits eingetretene Stö- rungen können behoben werden.
■ Bei einer Behandlung mit Östro- gen-Monopräparaten (wie sie bei ei- ner hysterektomierten Patientin denkbar ist) werden die Klimakteri- ums-bedingten Fettstoffwechselstö- rungen verhindert. Östrogen-Be-
handlung in Kombination mit einem Testosteronabkömmling als gestage- ner Komponente kann diesen Effekt aufheben. Dies kommt bei Östro- gen-Behandlung in Kombination mit einem Progesteronabkömmling als gestagener Komponente nicht in vollem Umfange zum Tragen.
■ Klimakteriums-bedingt gesteiger- te Knochenmassenverlust kann durch Östrogen-Substitution voll- ständig verhindert werden. Hier wirkt sich auch der zyklische Gesta- genzusatz nicht einschränkend aus.
Mögliche Risiken/Nebenwirkun- gen durch Ostrogen-Substitution:
■ Endometriumkarzinom: Konti- nuierliche Östrogen-Monotherapie führt dosis- und zeitabhängig zur Endometriumhyperplasie als mög- licher Präkanzerose des Endometri- umkarzinoms. Zyklische Östrogen- Behandlung in Kombination mit ei- nem Gestagen über mindestens zehn Tage/Zyklus führt durch die antipro- liferative Wirkung des Gestagens am Endometrium zu einer Minderung des Karzinomrisikos im Vergleich zu unbehandelten Frauen.
■ Mammakarzinom: Eine Zunah- me der Inzidenz wurde unter Östro- gen-Substitution nicht gefunden.
Zyklische Therapie mit Gestagenzu- satz führt eher zu einer Reduktion des Mammakarzinomrisikos.
■ Malignome im Bereich anderer Organe: Eine Steigerung der Inzi- denz durch Östrogen-Substitution wurde bisher nicht beschrieben.
■ Hypertonie-Entwicklung: Bei re- gelrechter Dosierung wirken Östro- gene nicht blutdrucksteigernd. Prä- existente Hypertonie wird durch Östrogen-Substitution nicht ver- schlechtert. Im statistischen Mittel kommt es sogar zu einer Abnahme des systolischen Blutdrucks.
■ Thromboseneigung: Eine Steige- rung des Thromboserisikos durch gesteigerte Synthese von Gerin- nungsfaktoren tritt nicht auf. Auch bei Frauen mit Thrombose in der Anamnese wurde kein gesteigertes Rezidivrisiko durch Östrogen-Sub- stitution beobachtet. Hier sollte jedoch sicherheitshalber die nied- rigst mögliche Dosis verordnet wer- den.
■ Körpergewicht: Durch Östrogen- Substitution wird höchstens eine ge-
ringe Gewichtszunahme (ein bis zwei Kilogramm) durch erwünschte Rehydrierung erzeugt. Darüber hin- ausgehende Gewichtszunahmen sind ernährungsbedingt.
■ Auch die übrigen, durch breite Anwendung von Kontrazeptiva be- kannten Östrogen-Nebenwirkungen (zum Beispiel Gallensteine, Pan- kreatitis) treten unter Östrogen- Substitution nicht auf. Dies geht je- doch aus den Präparaten beiliegen- den Packungsbeilagen in der Regel noch nicht hervor.
■ Subjektive Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten kommen selten vor. Sie können durch Wech- sel des Präparates wieder zum Schwinden gebracht werden und sollten nicht Anlaß zum Absetzen jeglicher Substitution sein.
Möglichkeiten
einer Östrogen-Substitution
Es stehen heute zahlreiche Prä- parate unterschiedlicher Zusam- mensetzung zur Verfügung, so daß die Auswahl unter Berücksichtigung ärztlicher Gesichtspunkte (Indika- tionsstellung, mögliche Kontraindi- kationen, Risikofaktoren, Neben- wirkungen, Akzeptabilität) möglich geworden ist.
■ Orale Östrogen-Monopräparate:
Konjugierte Östrogene; mikroni- siertes Estradiol, auch kombiniert mit Estriol; Estradiol-Valerat; Est- riol.
■ Östrogen-Kombinationspräpara- te: Östrogen-Präparate mit einem Gestagen in Sequenz- oder Einpha- sen-Anordnung
■ Parenterale Östrogen-Verabfol- gung• Depot-Injektion, Implantate, gegebenenfalls in Kombination mit Progesteron, Testosteron oder De- hydroepiandrosteron-Ester.
■ Transdermale Verabfolgung zur systemischen Wirkung - Pflaster und Gele mit Estradiol als Ostrogen.
■ Topische Östrogene zur lokalen Anwendung: Vaginalcreme oder -ovula zur lokalen Behandlung atro- phischer Erscheinungen; hier muß beachtet werden, daß lokal appli- zierte Östrogene zum Teil resorbiert werden und systemisch wirksam werden können.
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Präparate und Dosierungen Die angegebenen Mindestdosen sind zur Osteoporose-Prophylaxe notwendig und sollten nicht unter- schritten werden, wenn auch niedri- gere Dosen zur Behebung vegetati- ver Beschwerden ausreichen wür- den Eine höhere Basis kann im Ein- zelfall notwendig sein, um subjekti- ve Beschwerden zum Schwinden zu bringen. In ihrer Wirksamkeit belegt und empfohlen:
■ Konjugierte Östrogene, 0,6 mg/
Tag
■ Estradiol-Valerat, 2 mg/Tag
■ Mikronisiertes Estradiol-1713, 2 mg/Tag (in Kombination mit Est- riol).
Diese Östrogene werden zyklus- gerecht mit Gestagenen kombiniert;
es liegen für die genannten Östroge- ne fixe Kombinationspräparate vor.
Unter der Behandlung pflegen Ent- zugsblutungen aufzutreten.
In seiner Osteoporose-prophy- laktischen Wirkung noch nicht aus- reichend belegt:
■ Transkutan verabfolgte Estra- dio1-17 [3-Präparate
■ I. m. injizierbare Kombination von Estradiol-Valerat mit Dehydro- epiandrosteron (DHEA) und Testo- steron. Letzteres hat mögliche virili- sierende Nebenwirkungen. Sie ist nur angezeigt, wenn Kontraindika- tionen gegen orale Therapie beste- hen oder die Patientin Tablettenein- nahme ablehnt.
Nicht wirksam zur Osteoporose-Pro- phylaxe:
■ Estriol; das Medikament kann je- doch psycho-vegetative Symptome und lokale Befunde im Genitalbe- reich beheben.
Indikationen
Vorbemerkungen: Zur Zeit werden sogar weniger Frauen durch Östrogen-Substitution behandelt, als Patientinnen mit deutlichen kli- makterischen Beschwerden existie- ren. Eine Östrogen-Substitution ist nicht nur bei diesen Patientinnen an- zuraten.
Die zur Zeit zur Verfügung ste- henden Erkenntnisse sprechen da- für, daß die Gesamtheit der Frauen
von einer solchen Östrogen-Substi- tution profitieren kann. Inwieweit hieraus eine Empfehlung für eine allgemeine und zeitlich unbegrenzte Östrogen-Substitution bis ins hohe Alter und für alle Frauen abgeleitet werden soll, wird uneinheitlich dis- kutiert.
Absolute Indikation:
■ Auftreten primärer Ovarialinsuf- fizienz durch vorzeitiges Erlöschen der Ovarialfunktion oder Ausschal- ten der Eierstöcke vor dem Eintritt des 50. Lebensjahres
■ Osteoporose zum Zeitpunkt der Menopause
■ Urogenital-Atrophie mit entspre- chenden Beschwerden zum Zeit- punkt der Menopause
■ Menopause-typische reaktive Dysphorien (Verstimmungen).
Relative Indikation:
■ Familiäre Osteoporosehäufung:
Da bei der einzelnen Patientin das Risiko der Entstehung einer Osteo- porose im Klimakterium durch la- borchemische Analysen oder bildge- bende Verfahren zur Zeit nicht mit hinreichender Sicherheit vorher- gesagt werden kann, ist von groß- zügiger Indikationsstellung auszu- gehen.
■ Haut- und Schleimhautatrophie.
Kontraindikationen:
■ Schwere Leberschädigung, bei der auch sonstige lebergängige Me- dikamente nicht oder nur mit Zu- rückhaltung verordnet werden.
■ Bestehendes thrombo-emboli- sches Krankheitsbild; eine länger zu- rückliegende Thrombophlebitis oder Phlebothrombose ist keine Kon- traindikation.
■ Mammakarzinom und Korpus- karzinom (Ausnahmen können kli- nisch begründet sein).
■ Die übrigen, potentiell Östrogen- abhängig wachsenden Tumoren des Genitaltraktes sowie die Endome- triose.
Keine Kontraindikation besteht beim Plattenepithel-Karzinom der Zervix, beim Ovarial- und beim Vul- vakarzinom.
Keine Kontraindikation besteht bei Hypertonus, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Varikosis.
Besonderheiten: Bei hysterek- tomierten Frauen gelten grundsätz- lich die gleichen Regeln. Ob Ver-
zicht auf Gestagene Vor- oder/und Nachteile bringt, ist noch nicht be- wertbar.
Dauer einer Östrogen-Substitu- tion: Die Dauer der Behandlung muß, damit auch eine wirksame Pro- phylaxe der Osteoporose resultiert, mindestens zehn Jahre erreichen.
Darüber hinausgehend ist individu- ell zu entscheiden. Eine längere Be- handlung ist vertretbar.
Gynäkologische Kontrollen un- ter der Behandlung: Regelmäßige gynäkologische Kontrollen unter Einschluß der Brustuntersuchung und von zytologischem Krebsab- strich von der Zervix, sind, wie üb- lich, in mindestens jährlichen Ab- ständen vorzunehmen.
Zur weiteren Diskussion: Der Nutzen einer Behandlung ist im Hin- blick auf eine Osteoprotektion für eine mindestens zehnjährige Thera- piedauer gesichert. Der metaboli- sche Effekt des Rauchens kann den Nutzen einer Östrogen-Substitution jedoch teilweise aufheben. Über zehn Jahre hinausgehende Verläufe sollten von den hiermit betrauten Ärzten dokumentiert werden. Die entsprechenden Institutionen sind aufgerufen, an der Schließung der noch vorhandenen Wissenslücken mitzuarbeiten.
Mitarbeiter des Expertengremiums:
Breckwoldt, Freiburg; Hammerstein, Berlin;
Hesch, Hannover (federführend); Hoffmann, Gießen; Knorr, München; Köbberling, Wup- pertal; Lauritzen, Ulm; Matthias, Köln; Minne, Heidelberg (federführend); Müller, München;
Neumann, Berlin; Nieschlag, Münster; Nocke, Bonn; Ringe, Hamburg; Rittinghaus, Hanno- ver; Sack, Heidelberg; Schneider, Münster; von Eickstedt, Hannover; von zur Mühlen, Hanno- ver; Weber, Heidelberg; Wenzel, Berlin; Zieg- ler, Heidelberg
Korrespondenzanschrift:
Professor Dr. med.
Reinhard Ziegler
Vorsitzender der Kommission Hormontoxikologie
der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
Medizinische Universitätsklinik Bergheimer Straße 58
6900 Heidelberg 1 A-1930 (62) Dt. Ärztebl. 85, Heft 25/26, 27. Juni 1988
