Geringer Nutzen, viele Kontraindikationen
Wenzel et al. formulieren: „Eine Blok- kade des Renin-Angiotensin-Systems darf Patienten mit chronischen Nieren- erkrankungen nicht vorenthalten wer- den“. Diese sehr pauschale Schlussfol- gerung sollte jedoch kommentiert wer- den, damit erkennbar wird, wie relativ gering der Nutzen selbst bei einer kon- sequenten Therapie ist.
Die Verzögerung der Progression einer diabetischen Nephropathie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus wird durch Captopril im Vergleich zu Placebo nur bei jedem zehnten Patien- ten erreicht, konkret: Serumkreatinin- Verdoppelung (NNT = 11); Tod, Dialy- se und/oder Transplantation (NNT = 10) (1). NNT (number needed to treat) zeigt an, wie viele Patienten be- handelt werden müssten, um ein Er- eignis zu vermeiden.
In der gleichen Größenordnung (NNT = 10) lag der Effekt von Bena- zepril im Vergleich zu einem Placebo bei Patienten mit chronischen Nieren- erkrankungen unterschiedlicher Ätio- logie. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt umfasste die Serumkreati- nin-Verdoppelung und/oder Dialyse.
Immerhin waren aber in der Benazepril-
gruppe acht Patienten verstorben (2,7 Prozent), in der Placebogruppe jedoch nur ein Patient (0,4 Prozent) (2). So et- was wird in der Sekundärliteratur nur selten erwähnt. Auch in der REIN (Ra- mipril Efficacy in Nephropathy-) Studie wird durch Ramipril im Vergleich zur konventionellen Therapie im Hinblick auf den primären Endpunkt nur ein NNT-Wert = 9 erreicht (5).
Die nephroprotektive Wirkung der AT1-Rezeptorenblocker (Sartane) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist eher noch geringer. Die NNT-Werte für Nephropathie (im Vergleich zu Place- bo) betragen in IRMA (irbesartan in patients with type 2 diabetes and micro-albuminuria) nach zwei Jahren NNT = 10, in IDNT (irbesartan dia- betic nephropathy trial) nach 2,6 Jahren NNT = 16 und in RENAAL (reduction of endpoints in NIDDM with angiotensin II antagonist losar- tan) nach 3,4 Jahren NNT = 28 (3).
In COOPERATE (4) wird bei 263 Ja- panern mit nichtdiabetischer Nephro- pathie in Kombination Trandolapril plus Losartan gegen die Monotherapi- en Trandolapril beziehungsweise Lo- sartan verglichen. Die Kombination scheint gegenüber den Einzelsubstan- zen einen gewissen Vorteil zu bringen.
Der Versuch sollte allerdings an einer größeren Patientenzahl und an ande- ren Ethnien wiederholt werden. Beson- ders ungünstig ist, dass 21,7 Prozent (57 von 263) der Patienten nicht bis zum Studienabschluss bewertet werden konnten. Die Autoren (4) sprechen von
„censored cases“.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass etwa jeder zehnte Patient mit chro- nischem Nierenversagen durch ACE- Hemmer einen Nutzen hat (NNT = 10).
Die Wirkung der Sartane ist schwächer (NNT = 10 bis 28). Mit anderen Worten:
9 beziehungsweise 9 bis 27 Patienten werden vergeblich mit Arzneimitteln behandelt.
Dringend notwendige Vergleiche zwi- schen ACE-Hemmern und Sartanen fehlen aus kommerziellen Gründen.
Wenn überhaupt, sollten also ACE- Hemmer-Generika bevorzugt werden.
Eine bessere Wirksamkeit der Kom- bination von ACE-Hemmern und Sar- tanen konnte bislang nicht eindeutig belegt werden.
Zu berücksichtigen sind bei einer möglichen Therapie auch die umfang- reichen Ausschlusskriterien in den großen Studien: Allergien, bevorste- hende Nierentransplantation, thera- pieresistente Ödeme, Behandlung mit Corticosteroiden, NSAR oder Im- munsuppressiva, renovaskuläre oder maligne Hypertonie, Herzinfarkt, ze- rebrovaskuläre Ereignisse, schwere periphere Gefäßerkrankungen, Herz- insuffizienz (NYHA III bis IV), chro- nische Leberkrankheiten, chronische Lungenkrankheiten und so weiter.
Unter den beiden Aspekten, einerseits der relativ geringe Nutzen und anderer- seits das umfangreiche Spektrum von Kontraindikationen, sollte die Blocka- de des Renin-Angiotensin-Systems bei Patienten mit chronischen Nierener- krankungen nur unter Berücksichtigung umfassender differenzial-diagnostischer und -therapeutischer Erwägungen erfol- gen.
Literatur
1. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP et al.: The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:
1456–1462.
2. Maschio G, Alberti D, Janin G et al. and the Angio- tensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group: Effect of the angio- tensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334: 939–945.
3. Meyer FP: Sartane in der Therpie. Wird die Euphorie vom Realismus eingeholt? BDI aktuell 2002; 2:
24–27.
4. Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al.: Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and an- giotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabe- tic renal disease (COOPERATE): a randomised con- trolled trial. Lancet 2003; 361: 117–124.
5. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al.: Renopro- tective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 354: 359–364.
MR Prof. em. Dr. med. Frank P. Meyer Magdeburger Straße 29
39167 Groß Rodensleben
Gegenteilige Publikationen
Der von den Autoren geäußersten Schlussfolgerung: „ACE-Hemmer ver- langsamen die Progression von Nie- renerkrankungen bei Typ-1-Diabetes- mellitus“ stehen Mitteilungen entge- gen, die aktuell in der Fachzeitschrift M E D I Z I N
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A52 Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 1–25. Januar 2004
zu dem Beitrag
Hemmung der Progression von chronischen
Nierenerkrankungen
Therapie durch Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems von
Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich Wenzel
Prof. Dr. med. Peter Dominiak Prof. Dr. med. Hans-Hellmut Neumayer
Prof. Dr. med. Gunter Wolf in Heft 31–32/2003
DISKUSSION
New England Journal of Medicine pu- bliziert wurden. Von der Havard Me- dical School und dem Massachusetts General Hospital Biostatistics Center wird bestritten, dass ACE-Hemmer auf die Regression einer diabetischen Mikroalburinämie einen Einfluss ha- ben. Ebenso wird die unausweichliche Progression einer Mikroalburinurie bis zur schweren Nephropathie als nicht belegbar beschrieben.
Diese Feststellungen stehen dem Fa- zit der Verfasser einer Nephroprotekti- on durch ACE-Hemmer beim Diabetes mellitus Typ 1 entgegen und würden der Leserschaft des Deutschen Ärzte- blattes diese Therapie wieder ausreden wollen.
Dr. med. Volker Traut Am Himmelreich 1 79312 Emmendingen
Prävention sinnvoller
Dieser Artikel ist typisch für die heu- tige Zeit und für die Explosion unse- res Gesundheitswesens. Im ersten Ab- schnitt dieses Artikels wird konstatiert, dass die Anzahl der terminal nierenin- suffizienten Patienten in Deutschland stetig ansteigt und die Anzahl der Spendernieren nicht im gleichen Maße.
Viel sinnvoller wäre es, sich einmal Ge- danken darüber zu machen, warum die Anzahl der dialysepflichtigen Patien- ten bei uns stetig ansteigt. Die Niere ist nämlich ein Ausscheidungsorgan und eines der am meisten toxisch belasteten Organe im Körper.
Würden wir mehr Geld für die Prävention ausgeben und die toxi- schen Belastungen reduzieren, hätten wir auch nicht das Problem mit den fehlenden Spendernieren. Auch der Diabetes mellitus als Haupterkran- kung der Dialysepatienten ist hausge- macht. Immer mehr übergewichtige Kinder bekommen zum Beispiel Typ- 2-Diabetes. Würden wir sinnvolle Prävention betreiben anstatt kaputte Organe zu ersetzen, könnte man im Gesundheitswesen eine Menge Geld einsparen.
Dr. med. Barbara Würschnitzer-Hünig Bahnstraße 18
87435 Kempten
Schlusswort
Der Kollege Meyer kritisiert die NNT (number needed to treat) der zitierten Nephroprotektionsstudien, die in den meisten ACE-Hemmerstudien um die 10 betrug. Das heißt, es müssen zehn Patienten mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, um einen End- punkt, zum Beispiel Dialysepflichtig- keit, zu verhindern. In Anbetracht des individuellen Schicksals und der er- heblichen Kosten für das Gesund- heitswesen ist jede verhinderte Dialy- se ein Gewinn für den Patienten und die Gesellschaft.
Eine NNT von 10 ist für kardiovas- kuläre Studien als sehr gut zu be- zeichnen. So betrug die NNT in der kürzlich erschienen ASCOT-Studie mit einer Statintherapie 90. Darüber hinaus unterschätzen kurze Studien den Langzeiteffekt der eingesetzten Medikamente. So konnte in Nachfol- gestudien der REIN-Studie gezeigt werden, dass bei ausreichend langer Therapie (> 36 Monate) mit dem ACE-Hemmer Ramipril keine termi- nalen Niereninsuffizienzen mehr auf- traten, also Remission eintrat (3, 4). Bei einigen Patienten trat sogar eine Ver- besserung der Nierenfunktion ein, al- so eine echte Regression. Die Stärken und Schwächen der COOPERATE- Studie sind bereits ausführlich disku- tiert worden (1). Wir sehen daher die Anmerkungen des Kollegen zur Un- terstützung unserer Schlussfolgerung:
„Der interessante Ansatz einer Dop- pelblockade kann zurzeit noch nicht allgemein empfohlen werden, sollte aber im Weiteren sicherlich klinisch überprüft werden.“ Dass alle klini- schen Studien Einschluss- und Aus- schlusskriterien haben, ist kein Grund, die geprüften Medikamente im kli- nischen Alltag nicht zu verwenden.
Zusammenfassend stimmen wir also dem Kollegen Meyer zu, dass „die Blockade des Renin-Angiotensin-Sy- stems bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen unter Berück- sichtigung umfassender differenzial- diagnostischer und -therapeutischer Er- wägungen erfolgen sollte“ – und zwar bei jedem Patienten.
Die kürzlich im NEJM erschienene Joslin Study of the Natural History of
Microalbuminuria beschreibt, dass es bei Typ-1-Diabetikern mit Mikroalbu- minurie unter optimaler Therapie zu einer Regression der Mikroalbuminu- rie kommen kann. Bei den Patienten, bei denen es zu einer Regression der Mikroalbuminurie kam, war der Blut- druck niedriger (unter 115 mm Hg systolisch!), und es lagen bessere Blut- zuckerwerte und niedrigere Blutfette vor als bei Patienten, bei denen die Mi- kroalbuminurie persistierte.
Der Beoachtungszeitraum begann 1991, also zu einem Zeitpunkt, als die Studien zur Nephroprotektion mit ACE-Hemmern bei Typ-1-Diabetes noch nicht vorlagen. Folglich war zu Beginn der Studie der Prozentsatz der mit ACE-Hemmern therapierten Pati- enten mit jeweils 23 und 28 Prozent in beiden Gruppen niedrig und nicht sig- nifikant unterschiedlich. Diese Fall- Beobachtungs-Studie stellt also nicht infrage, dass ACE-Hemmer die Pro- gression der Mikroalbuminurie zur Albuminurie sowie das Voranschrei- ten der diabetischen Nephropathie bei Typ-1-Diabetikern verlangsamen oder hemmen. Vielmehr zeigt sie, dass das Voranschreiten der Mikroalbuminurie zur Proteinurie nicht ein unvermeid- bares Schicksal bei Typ-1-Diabetes ist, sondern dass es unter guter Therapie zu einer Regression der Mikroalbu- minurie kommen kann (2).
Im dritten Leserbrief wird beklagt, dass man sich zu viel um nierenkranke Patienten kümmert („kranke Organe ersetzt“) und zu wenig für die Präven- tion getan wird. Wir stimmen der Kol- legin Würschnitzer-Hünig voll und ganz zu, dass der Prävention leider im- mer noch zu wenig Beachtung ge- schenkt wird. Adipositas, metaboli- sches Syndrom und Typ-2-Diabetes sind Ausdruck unserer Wohlstandsge- sellschaft mit Bewegungsarmut und hyperkalorischer Ernährung.
Ob ein Verbot von Fastfood-Re- staurants – wie kürzlich von uns vorge- schlagen (6) – die Inzidenz des Typ-2- Diabetes vermindern würde, bleibt aber ungeprüft. Zumal der Typ-2- Diabetes eine genetische Komponen- te hat. Körperliche Bewegung, Sport und gesunde Ernährung sollten, schon im Kindesalter beginnend, deutlich mehr gefördert werden. Das wider- M E D I Z I N
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spricht aber nicht unserer Forderung, dass bereits manifest kranke Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen konsequent eine Blockade des Renin- Angiotensin-Systems erhalten sollten.
Ganz im Sinne der Kollegin bleibt zu erwähnen, dass die Prävention von terminalen Niereninsuffizienzen durch Therapie mit ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern kosteneffektiv ist (5). Darüber konnte in randomi- sierten Studien wie HOPE, ALLHAT und LIFE gezeigt werden, dass bei Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorblockern das Neuauf- treten eines Diabetes mellitus signifi- kant reduziert wird.
Literatur
1. ACE-Hemmer plus Angiotensin II Antagonist bei Nephropathie. Arzneitelegramm 2003; 34: 22.
2. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH et al.: Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 2258–2293.
3. Ruggenenti P, Perna A, Benini R et al.: In chronic nephropathies prolonged ACE inhibition can induce remission: dynamics of time-dependent changes in GFR. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 997–1006.
4. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al.: Renal func- tion and requirement for dialysis in chronic nephro- pathy patients on long-term ramipril: REIN follow- up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy.
Lancet 1998; 352: 1252–1256.
5. Schädlich PK, Brecht JG, Brunetti M et al.: Cost effec- tiveness of ramipril in patients with non-diabetic nephropathy and hypertension: economic evalua- tion of Ramipril Efficacy in Nephropathy (REIN). Stu- dy for Germany from the perspective of statutory health insurance. Pharmacoeconomics 2001; 19:
497–512.
6. Wolf G, Ritz E: Diabetic nephropathy in type 2 diabe- tes. Prevention and management. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1396–1405.
Für die Autoren:
Prof. Dr. med. Gunter Wolf Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich O. Wenzel Zentrum Innere Medizin
Medizinische Klinik IV Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52, N 26 20246 Hamburg
Britische Wissenschaftler empfehlen eine neue Vorgehensweise für ein Screening auf Gebärmutterhalskrebs.
Anhand eines Tests zum Nachweis des humanen Papillomavirus (HPV) in Abstrichen vom Gebärmutterhals sol- len in einem ersten Schritt Frauen identifiziert werden, die bei einem po- sitiven Testergebnis weiteren zytologi- schen Untersuchungen zugeführt wer- den.
Das humane Papillomavirus gilt als hauptsächlicher Auslöser von Gebär- mutterhalskrebs. Der auf einer geneti- schen Analyse basierte HPV-
Test, erklären die Autoren, ist für die Entdeckung präma- ligner Gebärmutterhalszellen (hochgradige zervikale intra- epitheliale Neoplasien am Ge- bärmutterhals [CIN2/CIN3]) deutlich sensitiver als kon- ventionelle zytologische Ver- fahren. Die Methode ist je- doch auch weniger spezifisch und führt daher häufiger zu falschpositven Ergebnissen.
Ein HPV-Test als erster Dia- gnoseschritt ist nach Ansicht der Forscher daher nur prak- tikabel, wenn Frauen mit ei- nem positiven HPV-Tester- gebnis, deren zytologischen
Befunde negativ oder grenzwertig sind, angemessen betreut werden.
Etwa 11 000 Frauen im Alter zwi- schen 30 und 60 Jahren nahmen in der Zeit von 1998 bis 2001 an der multizen- trischen HART-Studie (HART, HPV in addition to routine testing) teil. Frauen mit uneindeutigen zytologischen Be- funden oder einem positiven HPV-Test- ergebnis bei negativen zytologischen Resultaten wurden randomisiert ent- weder einer sofortigen Kolposkopie un- terzogen oder anhand weiterer HPV- Tests, zytologischer Untersuchungen und einer Kolposkopie zwölf Monate lang weiter beobachtet.
In der Detektion maligner Zellen zeigte der HPV-Test eine stärkere Sen- sitivität (97 Prozent verglichen mit 77 Prozent), aber eine geringere Spezi- fität (93 Prozent gegenüber 96 Pro-
zent) als die zytologischen Untersu- chungen. Hinsichtlich des prognosti- schen Aussagewertes war bei Frauen mit geringfügigen Abweichungen, das heißt bei grenzwertigem zytologischen Befund oder negativem zytologischen Befund aber vorhandener HPV-Infek- tion, die zwölfmonatige Nachbeobach- tung genauso effektiv wie die sofortige Kolposkopie.
Nach Ansicht der Autoren könnten HPV-Tests als erstes Screening bei Frauen im Alter über 30 Jahren ange- wendet werden, wobei HPV-positive
Frauen dann zytologisch weiterunter- sucht werden sollten. HPV-positive Frauen mit normalen oder uneindeuti- gen zytologischen Befunden (etwa sechs Prozent der untersuchten Frau- en) sollten zwölf Monate später erneut getestet werden. Der Nachweis von CIN2/CIN3 könnte anhand dieser Vor- gehensweise verbessert werden, ohne die Überweisungsrate zu einer Kolo-
skopie zu steigern. Se
Cuzick J, Szarewski A, Cubie H et al.: Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet: 2003; 362: 1866, 1871–1876.
Prof. J. Cuzick, Cancer Research UK, Department of Epi- demiology, Mathematics, and Statistics, Wolfson Insti- tute of Preventive Medicine, Queen Mary´s School of Medicine and Denistry, Charterhouse Square, London, Großbritannien, E-Mail: jack.cuzick@cancer.org.uk
Neue Strategie für Screening auf Gebärmutterhalskrebs
Referiert
Die Folge einer genitalen Virusinfektion mit humanen Papillomaviren: ein Zervixkarzinom im fortgeschritte- nen Stadium. Aus: Bördlein I: Viren und Krebserkrankun- gen: „Das dümmste Virus ist gescheiter als der klügste Virologe.“ Dtsch Arztebl 2000; 97: A-1574–1575 [Heft 23].
Foto:Digene
