ie Diagnose einer juveni- len „rheumatoiden“ Arthritis kann bei Gelenkschwellun- gen, die länger als sechs Wochen be- stehen, mit Hilfe von Antikörpern un- terstützt werden. Weitere Gesichts- punkte der Diagnostik sind das Alter der Patienten und das Muster der be- troffenen Gelenke.
Der Rheumafaktor (RF ) ist nur bei fünf Prozent aller kindlichen Ar- thritiden positiv. Diese Patienten sind bei Krankheitsbeginn meistens über zehn Jahre alt, haben eine polyartiku- läre Erkrankung (mehr als fünf Gelen- ke in den ersten sechs Monaten des Krankheitsverlaufes), und häufig sind die kleinen Fingergelenke symmetrisch an beiden Händen betroffen. Diese Art von Gelenkbefall ist dem Muster ähn- lich, das man bei der rheumatoiden Arthritis der Erwachsenen sieht.
Der Krankheitsverlauf bei Patien- ten mit RF-positiver juveniler polyarti- kulärer rheumatoider Arthritis ist ag- gressiver, auf dem Röntgenbild der Gelenke sieht man häufig Erosionen der Gelenkflächen. Der klassische RF ist ein Antikörper der Klasse IgM, der gegen vier antigene Determinanten des Fc-Teils am IgG-Molekül gerichtet ist. RF wird als Suchtest durch einen Agglutinationstest bestimmt, in dem der RF mit IgG-sensibilisierten Schaf- erythrozyten (Waaler-Rose-Test) oder Latexpartikeln (Latex-Agglutination) agglutiniert. RF-Positivität kann auch im Rahmen von Infektionen auftre- ten, weswegen ein positiver Befund nur bei passendem klinischem Bild auswertbar ist.
Bei den anderen „juvenilen Ar- thritiden“ ist der RF negativ, daher lohnt sich hier keine Bestimmung.
Die wichtigste Antikörperbestimmung bei diesen Arthritiden ist der antinu- kleäre Antikörper (ANA). ANA sind in bis zu 75 bis 85 Prozent bei oligoar- tikulären (weniger als fünf Gelenke
betroffen in den ersten sechs Monaten des Krankheitsverlaufes) und in bis zu 40 bis 50 Prozent beim polyarti- kulären Typ positiv. Das Nichtvorhan- densein von ANA schließt die Er- krankung nicht aus.
ANA ist ein Marker für eine eventuell auftretende Uveitis. Eine chronische Uveitis tritt bis zu 20 Pro- zent in der oligoartikulären und bis zu fünf Prozent in der polyartikulären RF-negativen Gruppe auf. Bei bis zu zehn Prozent kann eine Uveitis auch vor dem Auftreten der Arthritis vor- kommen. Patienten mit Uveitis und oligoartikulärer Form sind in bis zu 85 Prozent ANA-positiv.
Drei Formen der juvenilen rheumatoiden Arthritis
Die oligoartikuläre JRA (Oligo- arthritis Typ 1 früh) tritt am häufigsten bei Mädchen und im Alter von ein bis zwei Jahren auf. Es sind meistens die großen Gelenke befallen, typischer-
weise die Knie. Die RF-negative po- lyartikuläre JRA (Juvenile Polyar- thritis sero-negativ) tritt am häufig- sten im Alter von ein bis drei Jahren auf, kann aber auch später auftreten, charakteristischerweise sind hier die großen wie auch die peripheren klei- nen Gelenke betroffen (Tabelle).
Außerdem existiert eine dritte Form der juvenilen rheumatoiden Ar- thritis, die systemische Form. Hier sind ANA und Rheumafaktor negativ.
Am Anfang der Erkrankung dominie- ren die systemischen Symptome mit hohen Fieberspitzen (quotidianes Fie- bermuster), Milz- und Lebervergröße- rung und Leukozytose. Später geht diese Form häufiger in eine polyarti- kuläre Verlaufsform über (Tabelle).
In der Gruppe der Spondyloar- thropathien tritt ANA nur bei einem Teil der Patienten mit psoriatischer Arthritis (9) auf. Bei allen anderen Spondyloarthropathien (8, 6) sind ANA und auch RF negativ. Diese Ar- thritiden unterscheiden sich von der JRA durch asymmetrische Beteili-
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P O L I T I K MEDIZINREPORT
Rheumatologische Erkrankungen
Diagnosewege im Kindesalter
Die gezielte Bestimmung von Autoantikörpern ermöglicht eine schnelle Diagnose und ist außerdem kosteneffektiv.
D
Tabelle
Charakterisierung der Formen von juveniler rheumatoider Arthritis
Polyartikulär Oligoartikulär Systemisch
Häufigkeit 40 % 50 % 10 %
Anzahl der betroffenen
Gelenke >5 <4 unterschiedlich
Geschlechtsverhältnis (w/m) 3 : 1 5 : 1 1 : 1 Alter zum Zeitpunkt der
Erkrankung < 16 Jahren frühe Kindheit < 16 Jahren Altersgipfel der Erkrankung zwischen zwischen keine
1–3 Jahre 1–2 Jahre
Uveitis 5 % 20 % selten
Häufigkeit von Positivität
RF 10 % selten selten
ANA 40–50 % 75–85 % 10 %
gung der peripheren kleinen Gelenke, teilweise mit diffuser Schwellung der Finger- oder Zehenglieder zwischen den Gelenken („Wurstfinger“) und durch Schmerzen am Ansatz der Seh- nen (Enthesopathien). Typischerwei- se sind an den unteren Extremitäten die großen Gelenke befallen.
Bestimmung von ANA: ANA wird durch die Immunofluoreszenz- Methode bestimmt, wobei verschie- dene Zellen als Substrat verwendet werden können. Am sensitivsten ist das System, wenn eine humane Tumorzell-Linie (HEp-2-Zellen) als Substrat benutzt wird. In diesem Fall sind 50 bis 70 Prozent der Se- ren ANA-positiv, verglichen mit 38 bis 66 Prozent, wenn man Leber- oder Nierengewebe von Maus oder Ratte als Substrat benutzt. Die Beur- teilung des Immunfluoreszenz-Mu- sters ist sehr subjektiv und spielt bei der Diagnosestellung für Arthritiden keine große Rolle. Wenn man den Verdacht hat, daß die Arthritis im Rahmen einer Kollagenose entstan- den ist, kann man die nachfolgend beschriebenen spezifischen Tests vor- nehmen.
Kollagenosen und Vaskulitiden:
Kollagenosen stellen ungefähr 20 Pro- zent der Patienten einer kinderrheu- matologischen Sprechstunde dar. Am häufigsten tritt systemischer Lupus erythematodes (SLE) auf, wenn man von den akut auftretenden Vaskuliti- den des Kindesalters, wie Kawasaki- Syndrom und Henoch-Schönlein-Pur- pura, absieht. Die Inzidenz für SLE wird auf zirka 0,5 pro 100 000 Kinder unter 14 Jahren und auf fünf pro 100 000 unter 24 Jahren geschätzt.
Diese Erkrankung ist durch die Krite- rien des American College of Rheu- matology definiert (11).
Antigene stellen Zellkomponenten dar
Bei Verdacht auf SLE hilft es am meisten, anti-Doppelstrang-DNS- Antikörper (anti-dsDNS) zu bestim- men, da diese bei 95 Prozent der Pati- enten positiv sind. Es ist wichtig, die ANA-Spezifizität zu differenzieren, die sich in der Immunofluoreszenz durch die unterschiedlichen Muster auszeichnet. In der Praxis ist es effek-
tiver, sofort die Antikörper gegen die einzelnen extrahierbaren nukleären Antigene (ENA) zu bestimmen. Die- se Antigene stellen einzelne Kompo- nenten des Zellkernes dar.
Bei Lupus-Verdacht empfiehlt es sich, anti-SSA(Ro), anti SSA(La), an- ti-RNP und anti-Sm zu bestimmen.
Anti-Scl70-, anti-Centromer- und die anti-Jo-1-Antikörper gehören eben- falls in die Gruppe der ENA. Das Vorhandensein der einzelnen Anti- körper kann helfen, Organbeteiligun- gen (zum Beispiel Nephritis, Paroti- tis) oder das Vorliegen von Unter- gruppen besser abschätzen zu kön- nen. Bei Lupus-Patienten ist es zudem unerläßlich, die anti-Cardiolipin-An- tikörper (aCl) und das Lupus-Antiko- agulans zu bestimmen.
Im Rahmen der Erkrankung kann es nämlich zum Auftreten ei- nes sekundären Antiphospholipidsyn- droms (1) kommen, das sich meistens durch arterielle oder venöse Throm- bosen auszeichnet. In der pädiatri- schen SLE-Population sind ungefähr 40 bis 80 Prozent der Patienten aCl- positiv, und ungefähr zehn Prozent entwickeln eine Thrombose. Interes- santerweise ist der Rheumafaktor bei SLE häufig positiv (Grafik).
Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) ist eine Untergruppe der Kollagenosen, die sich klinisch da- durch auszeichnet, daß eine Überlap- pung der Symptome von SLE, Der- matomyositis, Sklerodermie und rheu- matoider Arthritis besteht. Bei diesen
Patienten ist der anti-RNP-Antikör- per hochtitrig positiv (Grafik).
Die Dermatomyositis im Kindes- und Jugendalter hat eine Inzidenz von zirka eine pro 100 000. Die Diagnose wird aufgrund des klinischen Bildes gestellt. Anti-dsDNA und Rheuma- faktor sind immer negativ. ANA-Po-
sitivität ist bei zehn bis 80 Prozent der Patienten beschrieben. Es wurden auch spezifische extrahierbare nu- kleäre Antigene festgestellt (anti-Jo- 1-, anti-Ku-, anti-PM-1-Antikörper).
Die Bestimmung dieser Antikörper ist in der klinischen Praxis nicht nötig.
Diese Antikörper treten häufig bei Polymyositis auf, die im Kindesal- ter extrem selten ist. Die Skleroder- mie tritt in zwei Formen auf, lokali- siert und systemisch. Für das Kindes- alter liegen keine genauen Daten zur Inzidenz und Prävalenz vor. Bei der lokalisierten Form ist ANA bei 37 bis 67 Prozent der Patienten positiv.
ENA, Rheumafaktor und anti-dsDNS sind negativ. Bei der systemischen Form (10), die sich durch die typische Hautbeteiligung (am häufigsten pro- ximal der Fingergrundgelenke begin- nend, symmetrisch beide Extremitä- ten betreffend) klar von der lokalen Form unterscheidet, ist ANA in bis zu 95 Prozent positiv. ENA-s, anti-Scl70- und anti-Centromer-Antikörper kön- nen ebenfalls positiv sein.
Das Vorhandensein von anti-Cen- tromer-Antikörpern weist auf das CREST-Syndrom hin (Calcinosis, Ray- naud-Phenomenon, Ösophagus-Dys- A-3289
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Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 51–52, 27. Dezember 1999 (21) MEDIZINREPORT
Grafik
Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf eine Kollagenose im Kindes- und Jugendalter ANA-Immunofluoreszenztest
SLE
MCTD
Sklerodermie Dermatomyositis/
Polymyositis
negativ positiv
anti-SSA(Ro)?
anti-Jo1-Antikörper?
Anticardiolipin-Antikörper/ ENA:
Lupus-Antikoagulans?
anti-dsDNS
anti-Sm anti-SSA(Ro) anti-SSB(La) anti-RNP anti-Scl70 anti-Centromer anti-Jo1. . .
motilität, Teleangiekatasien, Sklero- daktilie). Diese Erkrankung tritt im Kindesalter sehr selten auf. Anti-Scl70- Antikörper wurden bei Erwachsenen mit schweren Verläufen beschrieben.
Das Vorhandensein von Anti-Scl70- schließt meistens dasjenige von Anti- Centromer-Antikörpern aus .
Vaskulitiden im Kindesalter sind – abgesehen vom Kawasaki-Syndrom und der Henoch-Schönlein-Purpura – sehr selten. Bei den zuletzt genannten Vaskulitiden wird die Diagnose auf- grund des klinischen Bildes gestellt.
Beim Kawasaki-Syndrom können An- tikörper gegen neutrophile Granulo- zyten (ANCA) auftreten. Diese An- tikörper zeigen in den Immunofluo- reszenzen drei verschiedene Muster:
perinukleäre (p-ANCA), zytoplasma- tische (c-ANCA) oder „Schneegestö- ber“ (x-ANCA).
Diese unterschiedlichen Muster können bei der Differenzierung von Wegenerscher Granulomatose (cAN- CA-positiv), Polyarteriitis nodosa (p- ANCA-, c-ANCA-positiv) und mi- kroskopischer Polyarteriitis nodosa (p-ANCA) helfen. Diese Antikörper haben eine unterschiedlich hohe Sen- sitivität und Spezifizität für die einzel- nen Krankheitsbilder.
Bei den Vaskulitiden kann mei- stens die endgültige Diagnose nur auf Grund des histologischen Befun- des und/oder eindeutigen angiogra- phischen Befundes getroffen werden.
Die Antikörperdiagnostik kann nur helfen, einen diagnostischen Verdacht zu erhärten.
ANA-Positivität ohne Erkran- kungszeichen: Niedrigtitrige ANA- Positivität (< 1 : 320) kann in bis zu fünf Prozent in der gesunden Nor- malpopulation auftreten – zum Bei- spiel im Rahmen von Infektionen. Ist ein Kind ANA-positiv, das wegen muskuloskeletaler Beschwerden in die Spezialsprechstunde kommt, dort aber kein Hinweis auf eine kinder- rheumatologische Erkrankung gefun- den wird, dann muß die ANA-Be- stimmung nicht wiederholt werden.
Zu diesem Ergebnis gelangen zwei Follow-up-Studien (3, 4).
Bestimmung von anti-dsDNS:
Anti-dsDNS kann mit verschiedenen Methoden bestimmt werden. Bei der Methode nach Farr (Radioimmunas- say; es wird radioaktiv markierte
DNS durch das Vorhandensein von Antikörpern gefällt, dann die Ra- dioaktivität des Präzipitats gemes- sen) wird spezifisch anti-dsDNS mit hoher Affinität gemessen. Diese Methode gibt die Menge der Anti- körper in IU/ml an, wobei meistens ein Wert > 10 IU/ml als positiv gilt.
Die Farr-Methode ist am spezifisch- sten für anti-dsDNS, aber sie er- kennt Antikörper mit niedriger Affi- nität nicht.
Häufig falsch-positives Ergebnis
Mit dem ELISA kann man anti- dsDNS ebenfalls bestimmen. Diese Methode ist am sensitivsten, weil sie auch Antiköper mit niedriger Affi- nität erkennt, aber sie zeigt häufig ein falsch-positives Ergebnis. Den ELISA kann man am besten zu Verlaufskontrollen bei einem schon diagnostizierten SLE-Patienten be- nutzen, wenn schon bekannt ist, daß anti-dsDNS vorliegt.
In einigen Fällen tritt – bedingt durch das Vorhandensein von single strand DNA im Meßsystem – eine Be- sonderheit auf: Immunofluoreszenz für ANA ist negativ, und trotzdem wird eine Positivität für anti-dsDNS gefunden. In diesen Fällen hilft die Bestimmung mittels der Immunofluo- reszenz von Critihidia luciliae. Diese apathogenen Hämoflagellaten enthal- ten zirkuläre Doppelstrang-DNS und zeigen nur anti-dsDNS an, während Antikörper, die mit Einzelstrang-DNS reagieren, keine Immunofluoreszenz zeigen.
Bestimmung von ENA: Die mei- sten ENA-positiven Seren ergeben ei- ne Positivität bei der ANA-Immuno- fluoreszenz mit Ausnahme von anti- SSA(-Ro)- und anti-Jo1-positiven Se- ren. ENA kann durch verschiedene Methoden bestimmt werden. Heutzu- tage stehen ELISA-Methoden zur Be- stimmung der einzelnen Antikörper zur Verfügung. Die ELISA-Methode ist am spezifischsten und sensitivsten, ist aber vom Vorhandensein von ge- reinigtem Antigen abhängig. Man kann diese Antikörper auch mit dem Western Blot bestimmen, der aller- dings nicht überall routinemäßig aus- geführt wird. Früher wurde Immundif-
fusion nach Ouchterlony oder die Ge- genstromelektrophorese benutzt. In beiden Methoden waren die Rohex- trakte schlecht standardisiert und die Methoden weniger empfindlich als der ELISA, wobei die Gegenstrom- elektrophorese sensitiver war.
Bestimmung von aCl: aCl wird mit ELISA-Kits bestimmt. Die neue- ren Kits sind standardisiert, so daß sie b2-Glykoprotein enthalten müssen.
In einigen Laboratorien wird nicht nur Cardiolipin auf der ELISA-Platte fixiert, sondern ein Gemisch von ne- gativ geladenen Phospholipiden. Bei diesen Tests ist ein größerer Anteil der Seren positiv. Bei Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom kann es durchaus hilfreich sein, den Antikör- pernachweis durch verschiedene An- sätze zu versuchen. Ein weiterer Schritt ist die Bestimmung des Lupus- Antikoagulans. Dieser wird im Rah- men einer Blutgerinnungsuntersu- chung (partielle Thromboplastinzeit, PTT) bestimmt, wobei ein spezifi- sches Substrat benutzt werden muß.
Beim Vorhandensein von Lupus-An- tikoagulans kann man die Verlänge- rung der partiellen Thromboplastin- zeit mit normalem Kontrollplasma nicht normalisieren.
Fluoreszenzmuster: Zur Bestim- mung von ANCA werden zwei Metho- den angewandt. Zum Screening eignet sich die Immunofluoreszenz an äthanol- fixierten frisch gewonnenen Blutleu- kozyten mit unterschiedlichen Fluores- zenzmustern: perinukleär (p-ANCA) und zytoplasmatisch (c-ANCA). Hoch- titrige ANA und auch anti-mitochon- driale Antikörper können diese Im- munfluoreszenz beeinflussen.
Im ELISA werden die affinitäts- gereinigten Proteine präsentiert, wes- wegen diese Methode spezifischer und sensitiver ist. Sie wird zunehmend häufiger benutzt, da sie auch eine Quantifizierung ermöglicht. Gegen- wärtig wird sie erst beim Vorliegen ei- nes positiven Immunofluoreszenzer- gebnisses angewandt.
Anschrift des Verfassers Dr. med. Ivan Foeldvari
Universitäts-Krankenhaus Eppendorf Kinderklinik, Kinderrheumatologische Sprechstunde
Martinistraße 52, 20246 Hamburg E-Mail: foeldvari@uke.uni-hamburg.de A-3290
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